المكونات النشطة: ريتوكسيماب
مركز مابثيرا 100 مجم لمحلول التسريب
تتوفر ملحقات عبوات Mabthera لأحجام العبوات:- مركز مابثيرا 100 مجم لمحلول التسريب
- مركز مابثيرا 500 مجم لمحلول التسريب
- محلول مابثيرا 1400 مجم للحقن تحت الجلد
دواعي الإستعمال لماذا تستخدم مابثيرا؟ لما هذا؟
ما هو مابثيرا
يحتوي مابثيرا على المادة الفعالة "ريتوكسيماب" ، وهو نوع من البروتين يسمى "الجسم المضاد أحادي النسيلة" الذي يرتبط بسطح خلايا الدم البيضاء المعينة ، والتي تسمى الخلايا الليمفاوية ب. وعندما يرتبط ريتوكسيماب بسطح هذه الخلايا ، فإنه يقتلها.
ما هو استخدام مابثيرا
يمكن استخدام مابثيرا لعلاج العديد من الحالات المختلفة عند البالغين. قد يصف طبيبك مابثيرا لعلاج:
أ) ليمفوما اللاهودجكين
سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين هو مرض يصيب الأنسجة اللمفاوية (جزء من جهاز المناعة) الذي يشمل الخلايا الليمفاوية البائية ، وهي نوع خاص من خلايا الدم البيضاء.
يمكن إعطاء MabThera كعلاج وحيد (بمفرده) أو مع أدوية أخرى تسمى مجتمعة "العلاج الكيميائي".
في المرضى الذين أثبت علاجهم فعاليته ، يمكن استخدام MabThera كعلاج صيانة لمدة عامين بعد الانتهاء من العلاج الأولي.
ب) ابيضاض الدم اللمفاوي المزمن
ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) هو الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان الدم لدى البالغين. يتضمن CLL خلية ليمفاوية معينة ، الخلية B ، التي تنشأ في نخاع العظام وتنضج في العقد الليمفاوية. المرضى الذين يعانون من CLL لديهم عدد كبير جدًا من الخلايا الليمفاوية غير الطبيعية ، والتي تصبح هم تتراكم بشكل رئيسي في نخاع العظام وفي الدم ، وتكاثر هذه الخلايا الليمفاوية B غير الطبيعية هو سبب الأعراض التي قد تظهر لديك ، حيث يعمل مابثيرا مع العلاج الكيميائي على تدمير هذه الخلايا التي يتم إزالتها تدريجياً من الجسم عن طريق العمليات البيولوجية.
ج) التهاب المفاصل الروماتويدي
يستخدم مابثيرا لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب المفاصل الروماتويدي هو مرض يصيب المفاصل. الخلايا الليمفاوية B هي المسؤولة عن بعض الأعراض التي لديك. يستخدم MabThera لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأشخاص الذين جربوا أدوية أخرى ولكنهم توقفوا عن العمل أو لم يعملوا بشكل جيد أو تسببوا في آثار جانبية. وعادة ما يتم تناول MabThera مع دواء آخر يسمى الميثوتريكسات. MabThera يبطئ تلف المفاصل الناجم عن التهاب المفاصل الروماتويدي ويزيد من القدرة على أداء الأنشطة اليومية العادية.
لوحظ أفضل رد على MabThera في أولئك الذين لديهم اختبار دم إيجابي لعامل الروماتويد (RF) و / أو الببتيد السيتروليني المضاد للدورة (مضاد لـ CCP). يكون كلا الاختبارين إيجابيين بشكل شائع في التهاب المفاصل الروماتويدي ويساعدان في تأكيد التشخيص.
د) الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري
يستخدم MabThera للحث على مغفرة الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية (المعروف رسميًا بمرض Wegener) أو التهاب الأوعية المجهري ، بالاشتراك مع الجلوكوكورتيكويد. يعتبر الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية الدموية والتهاب الأوعية المجهري شكلين من أشكال التهاب الأوعية الدموية التي تؤثر بشكل رئيسي على الرئة والكلى ، ولكن يمكن أن تؤثر على الأعضاء الأخرى أيضًا. وتشارك الخلايا الليمفاوية في سبب هذه الحالات.
موانع الاستعمال عند عدم استعمال مابثيرا
لا تتناول مابثيرا:
- إذا كنت تعاني من حساسية تجاه ريتوكسيماب أو بروتينات أخرى مشابهة لريتوكسيماب أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء (المدرجة في القسم 6) ؛
- إذا كنت تعاني حاليًا من "عدوى نشطة وخيمة ؛
- إذا كان نظام المناعة لديك ضعيفًا ؛
- إذا كنت تعاني من قصور حاد في القلب أو مرض قلبي شديد غير خاضع للسيطرة ولديك التهاب المفاصل الروماتويدي أو الورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية أو التهاب الأوعية المجهري.
لا تأخذ مابثيرا إذا كان أي مما سبق ينطبق عليك. إذا لم تكن متأكدًا ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل إعطائك مابثيرا.
احتياطات الاستخدام ما الذي يجب أن تعرفه قبل تناول مابثيرا
تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل أن تحصل على مابثيرا:
- إذا كنت قد أصبت بعدوى التهاب الكبد في الماضي أو قد تكون مصابًا بها الآن ، كما هو الحال في عدد قليل من الحالات ، يمكن أن يتسبب مابثيرا في إعادة تنشيط التهاب الكبد B ، والذي قد يكون قاتلاً في حالات نادرة جدًا. سيتم مراقبة المرضى الذين لديهم تاريخ من الإصابة بعدوى التهاب الكبد B عن كثب من قبل الطبيب بحثًا عن أي علامات لهذه العدوى ؛
- إذا عانيت في أي وقت مضى من مشاكل في القلب (مثل الذبحة الصدرية أو الخفقان أو قصور القلب) أو كنت تعاني من مشاكل في التنفس.
إذا كان أي مما سبق ينطبق عليك (أو إذا كنت غير متأكد) ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل أن تحصل على MabThera. قد يحتاج طبيبك إلى إيلاء اهتمام خاص لك أثناء تناول MabThera.
إذا كنت مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، أو الورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية أو التهاب الأوعية المجهري ، تحدث إلى طبيبك
- إذا كنت تعتقد أنك مصاب بعدوى ، حتى ولو كانت خفيفة مثل البرد ، فإن الخلايا المصابة بـ MabThera تستخدم لمكافحة الالتهابات ويجب عليك الانتظار حتى زوال العدوى قبل تناول MabThera. أخبر طبيبك أيضًا إذا كان لديك عدوى عديدة في الماضي أو إذا كنت تعاني من التهابات شديدة ؛
- إذا كنت تعتقد أنك بحاجة إلى أي تطعيمات في المستقبل القريب ، بما في ذلك التطعيمات اللازمة للسفر إلى بلدان أخرى.يجب عدم إعطاء بعض اللقاحات في نفس الوقت مع MabThera أو في الأشهر التي تلي تناول MabThera. سينظر طبيبك فيما إذا كان بإمكانك الحصول على أي لقاحات قبل تناول مابثيرا.
الأطفال والمراهقون
تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل إعطاء هذا الدواء إذا كنت أنت أو طفلك أقل من 18 عامًا ، حيث لا يتوفر الكثير من المعلومات حاليًا بشأن استخدام MabThera في الأطفال والمراهقين.
التفاعلات: ما هي الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير مابثيرا
أخبر طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى ، بما في ذلك الأدوية التي لا تستلزم وصفة طبية والأدوية العشبية ، حيث يمكن أن يؤثر مابثيرا على طريقة عمل بعض الأدوية والعكس صحيح.
على وجه الخصوص ، أخبر طبيبك:
- إذا كنت تتناول أدوية لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، فقد يُطلب منك التوقف عن تناول هذه الأدوية لمدة 12 ساعة قبل تناول مابثيرا ، حيث يعاني بعض الأشخاص من انخفاض في ضغط الدم أثناء تناول مابثيرا ؛
- إذا كنت قد تناولت في الماضي أدوية تؤثر على جهاز المناعة - مثل العلاج الكيميائي أو الأدوية المثبطة للمناعة.
إذا انطبق عليك أي مما سبق (أو إذا لم تكن متأكدًا) ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل إعطائك عقار مابثيرا.
تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:
الحمل والرضاعة والخصوبة
يجب عليك إخبار طبيبك أو ممرضتك إذا كنت حاملاً أو مشتبهًا أو تخططين للحمل ، حيث يمكن لـ MabThera عبور المشيمة والتأثير على الطفل.
إذا كان من المحتمل أن تصبحي حاملاً ، فستحتاجين أنت وشريكك إلى استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج بـ MabThera وخلال 12 شهرًا من تلقي آخر علاج لـ MabThera.
يمكن أن ينتقل مابثيرا إلى حليب الثدي ، لذلك يجب عدم الإرضاع من الثدي أثناء العلاج بهذا الدواء ، ولا لمدة 12 شهرًا بعد تلقي آخر علاج لك مع مابثيرا.
السياقة واستعمال الماكنات
من غير المعروف ما إذا كان MabThera يؤثر على القدرة على القيادة واستخدام الأدوات أو الآلات.
الجرعة وطريقة الاستعمال طريقة استعمال المابثيرا: الجرعة
الادارة
سيتم إعطاؤك مابثيرا من قبل طبيب أو ممرضة من ذوي الخبرة في استخدام هذا العلاج ، وسوف يراقبونك عن كثب أثناء تناول هذا الدواء لاكتشاف أي آثار جانبية.
سيتم إعطاء MabThera دائمًا على شكل تسريب في الوريد بالتنقيط في الوريد (التسريب في الوريد).
الأدوية التي تعطى قبل كل تسريب مابثيرا
سيتم إعطاؤك أدوية أخرى (تمهيدية) قبل تسريب مابثيرا لتجنب أو تقليل حدوث الآثار الجانبية المحتملة.
كم وكم مرة ستتلقى العلاج
أ) إذا كنت تعالج من ليمفوما اللاهودجكين
- إذا أعطيت MabThera فقط
سيتم إعطاء MabThera لك مرة واحدة في الأسبوع لمدة 4 أسابيع. الدورات المتكررة للعلاج مع مابثيرا ممكنة.
- إذا تم إعطاؤك مابثيرا مع العلاج الكيميائي
سوف تتلقى MabThera في نفس اليوم الذي تتلقى فيه العلاج الكيميائي ؛ تتم إدارتهم بشكل عام كل 3 أسابيع لمدة أقصاها 8 مرات
- إذا كنت تستجيب جيدًا للعلاج ، فقد يتم إعطاؤك مابثيرا كعلاج وقائي كل شهرين إلى ثلاثة أشهر لمدة عامين. بناءً على استجابتك للدواء ، قد يغير طبيبك نظام الإدارة هذا.
ب) إذا كنت تعالج من ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن
إذا كنت تعالج بـ MabThera مع العلاج الكيميائي ، فستتلقى دفعات MabThera في اليوم 0 من الدورة الأولى ، ثم في اليوم الأول من كل دورة لما مجموعه 6 دورات. تستمر كل دورة لمدة 28 يومًا. يجب إعطاء العلاج الكيميائي بعد تسريب مابثيرا ، سيقرر طبيبك ما إذا كان يجب أن تتلقى علاجًا داعمًا مصاحبًا.
ج) إذا كنت تعالج من التهاب المفاصل الروماتويدي
تتكون كل دورة علاج من دفعتين منفصلتين ، يتم تناولهما بفاصل أسبوعين بين بعضهما البعض. الدورات المتكررة للعلاج مع مابثيرا ممكنة. بناءً على علامات المرض وأعراضه ، سيقرر طبيبك متى يعطيك المزيد من الدورات التدريبية. يمكن أن يحدث هذا في عدة أشهر.
د) إذا كنت تعالج من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية أو التهاب الأوعية المجهري
يتضمن العلاج بـ MabThera أربع دفعات منفصلة تعطى على فترات أسبوعية. سيتم إعطاء الكورتيكوستيرويدات عن طريق الحقن قبل بدء العلاج بـ MabThera ، ويمكن أن يبدأ طبيبك في تناول الكورتيكوستيرويد عن طريق الفم في أي وقت لعلاج حالتك.
إذا كانت لديك أسئلة أخرى بخصوص استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة.
الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لمبثيرا
مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.
معظم الآثار الجانبية خفيفة أو معتدلة ، ولكن في بعض الحالات يمكن أن تكون شديدة وتتطلب علاجًا. نادرًا ما تكون بعض ردود الفعل هذه قاتلة.
تفاعلات التسريب
خلال أو خلال أول ساعتين بعد التسريب الأول ، قد تصاب بالحمى والقشعريرة والرعشة.في كثير من الأحيان ، قد يعاني بعض المرضى من ألم في موقع الحقن ، أو ظهور تقرحات ، أو حكة في الجلد ، أو توعك ، أو تعب ، أو صداع ، أو صعوبة في التنفس ، أو تورم اللسان أو الحلق ، أو تهيج أو سيلان الأنف ، أو قيء ، أو الشعور بالدفء أو الدفء. عدد الصفائح الدموية. إذا كنت تعاني من أمراض القلب أو الذبحة الصدرية ، فقد تسوء هذه التفاعلات. إذا واجهت أيًا من هذه الأعراض ، فأخبر الشخص الذي يعطيك التسريب على الفور ، حيث قد يلزم إبطاء معدل التسريب أو إيقافه. قد تكون هناك حاجة إلى علاج إضافي ، على سبيل المثال بمضادات الهيستامين أو الباراسيتامول. عندما تكون هذه الأعراض إذا تم حلها أو تحسينها ، يمكن استئناف التسريب. من غير المرجح أن تحدث هذه التفاعلات بعد التسريب الثاني. قد يقرر طبيبك إيقاف العلاج بـ MabThera إذا كانت ردود الفعل هذه شديدة.
الالتهابات
أخبر طبيبك على الفور إذا كان لديك أي علامات للعدوى ، بما في ذلك:
- الحمى والسعال والتهاب الحلق والحرقان عند التبول والشعور بالضعف أو التوعك بشكل عام ؛
- فقدان الذاكرة ، التفكير المضطرب ، صعوبة المشي أو فقدان البصر - قد يكون ذلك بسبب "عدوى خطيرة" نادرة جداً تكون قاتلة (اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي أو PML) ، قد تصاب بالعدوى بسهولة أكبر أثناء العلاج.
- غالبًا ما تكون نزلات البرد ، ولكن كانت هناك حالات من الالتهاب الرئوي أو التهابات المسالك البولية. يتم سرد هذه الشروط في "القائمة تحت" تأثيرات غير مرغوب فيها أخرى "أدناه.
إذا كنت تعالج من التهاب المفاصل الروماتويدي ، فستجد هذه المعلومات أيضًا في بطاقة تنبيه المريض التي سيقدمها لك طبيبك. من المهم أن تحمل بطاقة التنبيه هذه معك وتعرضها على أحد أفراد أسرتك أو أي شخص آخر وإلا اعتني بها.
تفاعلات الجلد
في حالات نادرة جدًا ، يمكن أن تحدث تفاعلات جلدية شديدة مع ظهور تقرحات ، والتي يمكن أن تكون مهددة للحياة. قد يظهر الاحمرار ، المرتبط غالبًا بالبثور ، على الجلد أو الأغشية المخاطية ، مثل داخل الفم أو الأعضاء التناسلية أو الجفون ، وقد تظهر الحمى. أخبر طبيبك على الفور إذا ظهرت عليك أي من هذه الأعراض.
أعراض جانبية أخرى
أ) إذا كنت تعالج من ليمفوما اللاهودجكين أو سرطان الدم الليمفاوي المزمن
أعراض جانبية شائعة جدًا (قد تظهر لدى أكثر من 1 من كل 10 أشخاص):
- الالتهابات البكتيرية أو الفيروسية والتهاب الشعب الهوائية
- انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، مع الحمى أو بدونها ، أو الصفائح الدموية (خلايا الدم).
- غثيان
- مناطق الصلع على فروة الرأس ، قشعريرة ، صداع
- انخفاض في جهاز المناعة - بسبب انخفاض كمية بعض الأجسام المضادة المسماة "الغلوبولين المناعي" (IgG) في الدم والتي تساعد الجسم على حماية نفسه من العدوى.
أعراض جانبية شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص):
- التهابات الدم (تعفن الدم) ، الالتهاب الرئوي ، القوباء المنطقية ، نزلات البرد ، عدوى الشعب الهوائية ، الالتهابات الفطرية ، التهابات مجهولة المصدر ، التهاب الجيوب الأنفية ، التهاب الكبد B
- انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء (فقر الدم) ، انخفاض عدد خلايا الدم
- ردود الفعل التحسسية (فرط الحساسية).
- ارتفاع نسبة السكر في الدم ، فقدان الوزن ، تورم الوجه والجسم ، ارتفاع مستويات "إنزيم" LDH في الدم ، انخفاض مستويات الكالسيوم في الدم.
- أحاسيس غير طبيعية في الجلد - مثل التنميل ، والوخز ، والوخز ، والحرقان ، والشعور بتمدد الجلد ، وانخفاض حاسة اللمس
- الشعور بالتململ وصعوبة النوم
- احمرار ملحوظ في الوجه ومناطق الجلد الأخرى نتيجة لتمدد الأوعية الدموية
- الدوخة أو القلق
- زيادة التمزق ، مشاكل القناة الدمعية ، التهاب العين (التهاب الملتحمة).
- رنين مستمر في الأذنين ، ألم في الأذن
- مشاكل في القلب - مثل النوبة القلبية أو عدم انتظام ضربات القلب أو تسارعها
- ارتفاع أو انخفاض ضغط الدم (انخفاض ضغط الدم خاصة عند الوقوف)
- تقلص عضلات المجاري التنفسية مما يسبب أزيز (تشنج قصبي) والتهاب وتهيج في الرئتين والحلق والجيوب الأنفية وضيق في التنفس وسيلان الأنف.
- قيء ، إسهال ، آلام في المعدة ، تهيج أو تقرح في الحلق والفم ، مشاكل في البلع ، إمساك ، عسر هضم.
- اضطرابات الأكل: عدم كفاية تناول الطعام مما يؤدي إلى فقدان الوزن
- خلايا ، تعرق متزايد ، تعرق ليلي
- مشاكل العضلات - مثل تصلب العضلات ، آلام المفاصل أو العضلات ، آلام الظهر والرقبة
- الشعور بالضيق العام ، الأرق أو التعب ، الهزات ، علامات الانفلونزا
- فشل متعدد الأعضاء.
أعراض جانبية غير شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 100 شخص):
- مشاكل النزيف ، وانخفاض إنتاج خلايا الدم الحمراء وزيادة تدمير خلايا الدم الحمراء (فقر الدم الانحلالي وعدم التنسج) ، وتورم أو تضخم الغدد الليمفاوية
- تدني الحالة المزاجية وفقدان الاهتمام أو المتعة في القيام بالأنشطة والعصبية
- مشاكل متعلقة بالذوق - مثل التغيرات في حاسة التذوق
- مشاكل في القلب - مثل بطء معدل ضربات القلب أو ألم في الصدر (الذبحة الصدرية).
- الربو ، وصول كمية غير كافية من الأكسجين إلى أعضاء الجسم
- انتفاخ المعدة.
أعراض جانبية نادرة جدًا (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 10000 شخص):
- زيادة قصيرة الأمد في كمية أنواع معينة من الأجسام المضادة (الغلوبولين المناعي - IgM) في الدم ، تغير كيميائي في الدم بسبب انهيار الخلايا السرطانية المحتضرة
- تضرر أعصاب الذراعين والساقين وشلل الوجه
- سكتة قلبية
- التهاب الأوعية الدموية ، بما في ذلك تلك التي تسبب أعراضًا جلدية
- توقف التنفس
- تلف في جدار الأمعاء (انثقاب).
- مشاكل جلدية شديدة مع ظهور تقرحات ، قد تكون قاتلة. قد يظهر الاحمرار ، المرتبط غالبًا بالبثور ، على الجلد أو الأغشية المخاطية ، مثل داخل الفم أو الأعضاء التناسلية أو الجفون ، وقد تظهر الحمى.
- فشل كلوي
- فقدان شديد في الرؤية.
غير معروف (معدل حدوث هذه الآثار الجانبية غير معروف):
- التخفيض غير الفوري لخلايا الدم البيضاء
- انخفاض عدد الصفائح الدموية بعد فترة وجيزة من التسريب - حالة قابلة للعكس ، ولكن في حالات نادرة قد تكون قاتلة
- فقدان السمع وفقدان الحواس الأخرى.
ب) إذا كنت تعالج من التهاب المفاصل الروماتويدي
أعراض جانبية شائعة جدًا (قد تظهر لدى أكثر من 1 من كل 10 أشخاص):
- الالتهابات مثل الالتهاب الرئوي (جرثومي)
- ألم عند التبول (التهاب المسالك البولية).
- ردود الفعل التحسسية التي من المحتمل أن تحدث أثناء التسريب ولكن يمكن أن تحدث حتى 24 ساعة بعد التسريب
- تغيرات في ضغط الدم والغثيان والطفح الجلدي والحمى والشعور بالحكة وسيلان أو انسداد الأنف والعطس والرعشة وسرعة ضربات القلب والتعب
- صداع الراس
- التغييرات في الفحوصات المخبرية التي يطلبها الطبيب. وتشمل هذه انخفاض كمية بعض البروتينات المعينة في الدم (الغلوبولين المناعي) التي تساعد في الحماية من العدوى.
أعراض جانبية شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص):
- الالتهابات مثل التهاب الشعب الهوائية (التهاب الشعب الهوائية).
- الشعور بالألم والامتلاء خلف الأنف والخدين والعينين (التهاب الجيوب الأنفية) ، ألم في البطن ، قيء وإسهال ، صعوبة في التنفس.
- عدوى فطرية في القدم (قدم الرياضي)
- ارتفاع مستويات الكوليسترول في الدم
- أحاسيس غير طبيعية على الجلد ، مثل التنميل ، والوخز ، والوخز أو الحرقان ، وعرق النسا ، والصداع النصفي ، والدوخة
- تساقط شعر
- القلق والاكتئاب
- عسر الهضم ، الإسهال ، ارتداد الحمض ، تهيج و / أو تقرح الحلق والفم
- ألم في البطن والظهر والعضلات و / أو المفاصل.
أعراض جانبية غير شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 100 شخص):
- احتباس السوائل الزائدة في الوجه والجسم
- التهاب وتهيج و / أو توتر في الرئتين والحلق والسعال
- ردود فعل الجلد ، بما في ذلك خلايا النحل والحكة والطفح الجلدي
- ردود فعل تحسسية بما في ذلك أزيز أو ضيق في التنفس ، انتفاخ في الوجه واللسان ، انهيار.
أعراض جانبية نادرة جدًا (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 10000 شخص):
- مجموعة من الأعراض التي تحدث في غضون أسابيع قليلة من تسريب مابثيرا بما في ذلك ردود الفعل التحسسية مثل الطفح الجلدي والحكة وألم المفاصل وتضخم الغدد الليمفاوية والحمى
- تفاعلات جلدية شديدة مع ظهور تقرحات يمكن أن تكون مهددة للحياة. قد يظهر الاحمرار ، المرتبط غالبًا بالبثور ، على الجلد أو الأغشية المخاطية ، مثل داخل الفم أو الأعضاء التناسلية أو الجفون ، وقد تظهر الحمى.
نادرا ما يتم الإبلاغ عن الآثار الجانبية الأخرى من العلاج بـ MabThera تشمل انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء (العدلات) التي تستخدم لمكافحة العدوى. يمكن أن تكون بعض أنواع العدوى خطيرة (يرجى الاطلاع على معلومات العدوى في هذا القسم).
ج) إذا كنت تعالج من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية أو التهاب الأوعية المجهري
أعراض جانبية شائعة جدًا (قد تظهر لدى أكثر من 1 من كل 10 أشخاص):
- الالتهابات ، مثل التهابات الرئة والتهابات المسالك البولية (التبول المؤلم) ونزلات البرد والتهابات الهربس
- ردود الفعل التحسسية التي من المحتمل أن تحدث أثناء التسريب ولكن يمكن أن تحدث حتى 24 ساعة بعد التسريب
- إسهال
- سعال أو ضيق في التنفس
- نزيف الأنف
- زيادة ضغط الدم
- ألم في المفاصل أو الظهر
- ارتعاش العضلات أو اهتزازها
- الشعور بالدوار
- رعاش (رعاش ، غالبًا في اليدين)
- اضطرابات النوم (الأرق).
- انتفاخ اليدين والكاحلين.
أعراض جانبية شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص):
- عسر الهضم
- إمساك
- الطفح الجلدي ، بما في ذلك حب الشباب والعيوب
- احمرار أو احمرار الجلد
- انسداد الأنف
- تصلب العضلات أو آلام العضلات
- ألم في العضلات أو اليدين أو القدمين
- انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء (فقر الدم).
- انخفاض عدد الصفائح الدموية في الدم ، زيادة كمية البوتاسيوم في الدم
- التغيرات في ضربات القلب أو معدل ضربات القلب أسرع من المعتاد.
أعراض جانبية نادرة جدًا (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 10000 شخص):
- تفاعلات جلدية شديدة مع ظهور تقرحات يمكن أن تكون مهددة للحياة. قد يظهر الاحمرار ، المرتبط غالبًا بالبثور ، على الجلد أو الأغشية المخاطية ، مثل داخل الفم أو الأعضاء التناسلية أو الجفون ، وقد تظهر الحمى.
- تكرار الإصابة السابقة بالتهاب الكبد B.
يمكن أن يسبب MabThera أيضًا تغييرات في الاختبارات المعملية التي يطلبها طبيبك.
إذا كنت تتناول مابثيرا مع أدوية أخرى ، فقد تكون بعض الآثار الجانبية التي تعاني منها ناجمة عن الأدوية الأخرى.
التبليغ عن الأعراض الجانبية
إذا عانيت من أي آثار جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مدرجة في هذه النشرة.يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرة من خلال نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. الآثار الجانبية التي يمكنك مساعدتها تقديم مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.
انتهاء الصلاحية والاحتفاظ
احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.
لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على الكرتون بعد EXP يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من الشهر.
يحفظ في الثلاجة (2 درجة مئوية - 8 درجة مئوية). احتفظ بالعبوة في العبوة الخارجية لحمايتها من الضوء.
لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.
ماذا يحتوي مابثيرا
- المادة الفعالة في MabThera هي ريتوكسيماب. تحتوي القارورة على 100 ملغ من ريتوكسيماب (10 ملغ / مل).
- المكونات الأخرى هي سترات الصوديوم ، بولي سوربات 80 ، كلوريد الصوديوم ، هيدروكسيد الصوديوم ، حمض الهيدروكلوريك والماء للحقن.
كيف يبدو مابثيرا وما هي محتويات العبوة
مابثيرا هو محلول شفاف وعديم اللون يتم توفيره كمركز لمحلول التسريب. القوارير سعة 10 مل متوفرة في عبوات مكونة من قنينتين.
نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.
01.0 اسم المنتج الطبي
مركز مابثيرا 100 ملغ لعلاج التسريب
02.0 التركيب النوعي والكمي
يحتوي كل مل على 10 ملغ ريتوكسيماب.
تحتوي كل قنينة على ١٠٠ ملغ ريتوكسيماب.
ريتوكسيماب عبارة عن جسم مضاد وراثي للماوس الخيمري / جسم مضاد بشري وحيد النسيلة يتكون من غلوبولين مناعي غليكوزيلاتي مع مناطق IgG1 بشرية ثابتة ومتواليات منطقة متغيرة من سلسلة ضوء الفئران.
يتم إنتاج الجسم المضاد باستخدام مزرعة تعليق خلية الثدييات (مبيض الهامستر الصيني) وتنقيته بواسطة كروماتوجرافيا أفيني والتبادل الأيوني ، بما في ذلك إجراءات التعطيل الفيروسي وإزالته.
للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.
03.0 الشكل الصيدلاني
التركيز لمحلول التسريب.
سائل واضح وعديم اللون.
04.0 المعلومات السريرية
04.1 المؤشرات العلاجية
يوصف مابثيرا عند البالغين للإشارات التالية:
ليمفوما اللاهودجكين (NHL)
يستخدم مابثيرا لعلاج المرضى الذين لم يعالجوا من قبل والذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي من المرحلة الثالثة إلى الرابعة بالاشتراك مع العلاج الكيميائي.
يشار إلى علاج صيانة مابثيرا لعلاج مرضى سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي الذين يستجيبون للعلاج التعريفي.
يشار إلى MabThera monotherapy لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي من المرحلة الثالثة إلى الرابعة والذين يعانون من مقاومة كيميائية أو في حالة انتكاسة ثانية أو لاحقة بعد العلاج الكيميائي.
يستعمل مابثيرا لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة الإيجابية CD20 بالاشتراك مع العلاج الكيميائي CHOP (سيكلوفوسفاميد ، دوكسوروبيسين ، فينكريستين ، بريدنيزولون).
ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL)
يوصف مابثيرا بالاشتراك مع العلاج الكيميائي لعلاج المرضى الذين يعانون من ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن غير المعالج والمنتكس / المقاوم للحرارة. تتوفر فقط بيانات محدودة حول الفعالية والأمان للمرضى الذين عولجوا سابقًا بأجسام مضادة وحيدة النسيلة ، بما في ذلك MabThera ، أو للمرضى الذين يعانون من الحرمان من العلاج السابق باستخدام MabThera بالإضافة إلى العلاج الكيميائي.
انظر القسم 5.1 لمزيد من المعلومات.
التهاب المفصل الروماتويدي
يوصف مابثيرا بالاشتراك مع الميثوتريكسات لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي النشط الشديد في المرضى البالغين الذين أظهروا "استجابة غير كافية أو" عدم تحمل للأدوية الأخرى المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض (DMARDs) ، بما في ذلك مثبط واحد أو أكثر لعامل نخر الورم (تنف).
ثبت أن MabThera يقلل من معدل تقدم تلف المفاصل كما تم تقييمه بواسطة الأشعة السينية ويحسن الوظيفة البدنية عند تناوله مع الميثوتريكسات.
الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري
يشار إلى MabThera بالاشتراك مع الجلوكوكورتيكويدات لتحريض مغفرة في المرضى البالغين المصابين بالورم الحبيبي (Wegener's) التهاب الأوعية (GPA) والتهاب الأوعية المجهري الشديد (MPA).
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة
يجب أن تدار MabThera تحت إشراف دقيق من أخصائي رعاية صحية متمرس وفي بيئة مع توافر فوري لأجهزة الإنعاش (انظر القسم 4.4).
يجب دائمًا تناول الدواء التحضيري باستخدام عقار خافض للحرارة ومضاد للهستامين ، على سبيل المثال الباراسيتامول والديفينهيدرامين ، قبل كل إدارة لـ MabThera.
في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ، يجب أخذ المعالجة المسبقة للجلوكوكورتيكويد في الاعتبار إذا لم يتم إعطاء MabThera مع العلاج الكيميائي المحتوي على الجلوكوكورتيكويد.
في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، يجب إكمال المعالجة المسبقة باستخدام ميثيل بريدنيزولون في الوريد قبل 30 دقيقة من تسريب مابثيرا لتقليل حدوث وشدة التفاعلات المرتبطة بالتسريب (IRRs).
في المرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية (Wegener's) أو التهاب الأوعية المجهري ، يوصى باستخدام methylprednisolone الوريدي بجرعة 1000 مجم / يوم لمدة 1 إلى 3 أيام قبل التسريب الأول لـ MabThera (يمكن إعطاء آخر جرعة من methylprednisolone في نفس اليوم. التسريب الأول لـ MabThera) يجب أن يتبع ذلك بريدنيزون عن طريق الفم بجرعة 1 مجم / كجم / يوم (يجب عدم تجاوز 80 مجم / يوم ويجب إجراء التناقص التدريجي بأسرع ما يمكن حسب الحالة السريرية) أثناء و بعد العلاج بـ MabThera.
الجرعة
& EGRAVE. من المهم التحقق من ملصق الدواء للتأكد من إعطاء المستحضر المناسب (عن طريق الوريد أو تحت الجلد) للمريض على النحو الموصوف.
غير هودجكن ليمفوما ل
اللمفومة الجريبية اللاهودجكينية
العلاج النقابي
الجرعة الموصى بها من MabThera بالاشتراك مع العلاج الكيميائي للعلاج التعريفي للمرضى الذين لم يتم علاجهم سابقًا أو الانتكاس / الحراريات المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم لكل دورة ، لمدة تصل إلى 8 دورات.
يجب أن تدار مابثيرا في اليوم الأول من كل دورة علاج كيميائي ، بعد الحقن الوريدي. المكون الجلوكوكورتيكويد من العلاج الكيميائي ، إن أمكن.
جلسة صيانة
• ورم الغدد الليمفاوية الجريبي غير المعالج سابقًا
الجرعة الموصى بها من MabThera المستخدمة كعلاج صيانة لمرضى سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي الذين لم يتم علاجهم سابقًا والذين استجابوا للعلاج التعريفي هي: 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم مرة كل شهرين (تبدأ بعد شهرين من آخر جرعة من العلاج). الحث) حتى المرض التقدم أو لمدة أقصاها سنتين.
• ورم الغدد الليمفاوية الجرابي المنتكس / المقاوم للعلاج
الجرعة الموصى بها من MabThera المستخدمة كعلاج صيانة للمرضى الذين يعانون من ورم الغدد اللمفاوية الجريبي المقاوم / الانتكاس والذين استجابوا للعلاج التحريضي هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم مرة كل 3 أشهر (تبدأ بعد 3 أشهر من آخر جرعة من العلاج). تطور المرض أو لمدة أقصاها سنتان.
وحيد
• ورم الغدد الليمفاوية الجرابي المنتكس / المقاوم للعلاج
الجرعة الموصى بها من العلاج الأحادي MabThera المستخدمة كعلاج تحريضي للمرضى البالغين الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي من المرحلة الثالثة إلى الرابعة والمقاومون للمواد الكيميائية أو الذين يعانون من الانتكاس الثاني أو اللاحق بعد العلاج الكيميائي هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم ، يتم إعطاؤها على شكل تسريب وريدي. مرة واحدة في الأسبوع لمدة أربعة أسابيع.
لإعادة العلاج باستخدام MabThera الأحادي للمرضى الذين استجابوا للعلاج السابق باستخدام MabThera monotherapy من أجل ورم الغدد اللمفاوية الجريبي المنكسرة / المقاومة للحرارة ، فإن الجرعة الموصى بها هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم ، تُعطى على شكل تسريب في الوريد مرة واحدة أسبوعياً لمدة أربعة أسابيع. (انظر القسم 5.1 ).
انتشر ليمفوما اللاهودجكين الكبيرة من الخلايا البائية
يجب استخدام MabThera مع العلاج الكيميائي CHOP. الجرعة الموصى بها هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم ، وتعطى في اليوم الأول من كل دورة علاج كيميائي لمدة 8 دورات بعد التسريب الوريدي لمكون الجلوكوكورتيكويد من CHOP. لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية مابثيرا بالاشتراك مع العلاجات الكيميائية الأخرى في ليمفوما اللاهودجكين ذات الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة.
تعديلات الجرعة أثناء العلاج
لا ينصح بتخفيض جرعة مابثيرا. عندما يتم إعطاء MabThera مع العلاج الكيميائي ، يجب تطبيق تخفيضات قياسية للجرعة للمنتجات الطبية للعلاج الكيميائي.
سرطان الدم الليمفاوي المزمن
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من CLL ، يوصى بالوقاية مع الترطيب الكافي وإعطاء uricostats ابتداءً من 48 ساعة قبل بدء العلاج لتقليل خطر متلازمة تحلل الورم. بريدنيزون / بريدنيزولون 100 مجم في الوريد مباشرة قبل تسريب مابثيرا لتقليل معدل وشدة تفاعلات التسريب الحادة و / أو متلازمة إطلاق السيتوكين.
الجرعة الموصى بها من MabThera بالاشتراك مع العلاج الكيميائي في المرضى الذين لم يتم علاجهم سابقًا والمنتكسين / المقاومين للعلاج هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم المعطاة في اليوم 0 من دورة العلاج الأولى تليها 500 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم المعطاة في اليوم الأول من كل فترة لاحقة. دورة لمدة 6 دورات إجمالية. يجب إعطاء العلاج الكيميائي بعد تسريب مابثيرا.
التهاب المفصل الروماتويدي
يجب إعطاء المرضى الذين يتلقون MabThera بطاقة تنبيه المريض مع كل حقنة.
تتكون دورة MabThera من حقنتين في الوريد من 1000 مجم لكل منهما. الجرعة الموصى بها من MabThera هي 1000 مجم عن طريق التسريب في الوريد ، تليها جرعة ثانية 1000 مجم في الوريد بعد أسبوعين.
يجب تقييم الحاجة إلى مزيد من العلاج بعد 24 أسبوعًا من الدورة السابقة. يجب أن تتم إعادة المعالجة في ذلك الوقت إذا بقي نشاط المرض المتبقي ، وإلا يجب تأجيل إعادة المعالجة حتى يظهر نشاط المرض المتبقي مرة أخرى.
تشير البيانات المتاحة إلى أن الاستجابة السريرية تتحقق عادة في غضون 16 إلى 24 أسبوعًا من دورة العلاج الأولية. في المرضى الذين لا يرون فائدة علاجية خلال هذه الفترة الزمنية ، ينبغي النظر بعناية فيما إذا كان ينبغي مواصلة العلاج.
الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري
يجب إعطاء المرضى الذين عولجوا بـ MabThera بطاقة تنبيه المريض مع كل حقنة.
الجرعة الموصى بها من MabThera للعلاج التعريفي لمغفرة الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري هي 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم ، يتم إعطاؤها عن طريق التسريب الوريدي مرة واحدة أسبوعياً لمدة 4 أسابيع (4 تسريبات كاملة).
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري ، أثناء وبعد العلاج بـ MabThera ، يوصى بالوقاية من الالتهاب الرئوي. المتكيسة الرئوية جيروفيتشي، (PCP) ، حسب الاقتضاء.
مجموعات خاصة
سكان الأطفال
لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية عقار مابثيرا لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ، ولا توجد بيانات متاحة.
المرضى المسنين
لا يلزم تعديل الجرعة عند المرضى المسنين (الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا).
طريقة الإعطاء
يجب إعطاء محلول مابثيرا المحضر عن طريق التسريب في الوريد من خلال خط مخصص. لا ينبغي أن تدار على شكل دفعة في الوريد أو بلعة. يجب مراقبة المرضى بعناية من أجل ظهور متلازمة إطلاق السيتوكين (انظر القسم 4.4) ، المرضى الذين تظهر عليهم ردود فعل شديدة ، خاصة ضيق التنفس الشديد ، تشنج قصبي أو نقص الأكسجة ، يجب إيقاف التسريب على الفور. يجب بعد ذلك تقييم المرضى الذين يعانون من ليمفوما اللاهودجكين لوجود متلازمة تحلل الورم عن طريق إجراء الفحوصات المخبرية المناسبة ووجود ارتشاح رئوي عن طريق أشعة الصدر السينية. أعراض وتطبيع القيم المختبرية وأشعة الصدر. عندها فقط يمكن استئناف التسريب بمعدل مبدئي ينخفض بمقدار النصف عن المعدل المستخدم سابقًا.في حالة حدوث نفس التفاعلات العكسية الخطيرة مرة أخرى ، يجب النظر بعناية في قرار وقف العلاج على أساس كل حالة على حدة.
تستجيب التفاعلات المتعلقة بالتسريب الخفيف أو المعتدل (انظر القسم 4.8) بشكل عام لانخفاض معدل التسريب ، ومع تحسن الأعراض ، يمكن زيادة معدل التسريب.
التسريب الأول
معدل التسريب الأولي الموصى به هو 50 مجم / ساعة ؛ بعد أول 30 دقيقة ، يمكن زيادته بزيادات قدرها 50 مجم / ساعة كل 30 دقيقة ، بحد أقصى 400 مجم / ساعة.
الحقن اللاحقة
لجميع المؤشرات
يمكن إعطاء الجرعات اللاحقة من MabThera بمعدل ضخ أولي يبلغ 100 مجم / ساعة وزيادة 100 مجم / ساعة على فترات 30 دقيقة ، بحد أقصى 400 مجم / ساعة.
لالتهاب المفاصل الروماتويدي فقط
مخطط بديل لإدارة أسرع للحقن اللاحقة
إذا تم إعطاء الحقن الأول أو اللاحق بجرعة 1000 مجم من MabThera وفقًا لجدول التسريب القياسي ، لم يختبر المرضى تفاعلًا شديدًا مرتبطًا بالتسريب ، يمكن إعطاء الحقن الثاني واللاحق بمعدل أسرع ، وبنفس المعدل تركيز التسريب السابق (4 ملغ / مل لحجم 250 مل).
ابدأ بالتسريب بمعدل 250 مجم / ساعة لأول 30 دقيقة ثم 600 مجم / ساعة لمدة 90 دقيقة التالية. إذا كان التسريب الأسرع مقبولًا جيدًا ، يمكن استخدام نفس جدول التسريب لإعطاء الحقن اللاحقة .
لا ينبغي إعطاء التسريب الأسرع للمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية المهمة سريريًا ، بما في ذلك عدم انتظام ضربات القلب ، أو الذين عانوا من ردود فعل شديدة على حقن ريتوكسيماب أو أي علاج بيولوجي سابق في الماضي.
04.3 موانع الاستعمال
موانع الاستعمال في ليمفوما اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن
فرط الحساسية للمادة الفعالة ، لبروتينات الفئران أو لأي من السواغات الأخرى المدرجة في القسم 6.1.
الالتهابات الشديدة النشطة (انظر القسم 4.4).
المرضى في حالة نقص المناعة الشديد.
موانع الاستعمال في التهاب المفاصل الروماتويدي ، في الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري
فرط الحساسية للمادة الفعالة ، لبروتينات الفئران أو لأي من السواغات الأخرى المدرجة في القسم 6.1.
الالتهابات الشديدة النشطة (انظر القسم 4.4).
المرضى في حالة نقص المناعة الشديد.
قصور القلب الحاد (الفئة الرابعة لجمعية القلب في نيويورك) أو مرض القلب الشديد غير المنضبط (انظر القسم 4.4 للتعرف على اضطرابات القلب الأخرى).
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام
لتحسين إمكانية تتبع المنتجات الطبية البيولوجية ، يجب تسجيل اسم المنتج MabThera بوضوح في سجل المريض.
اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي
يجب إعطاء جميع المرضى الذين عولجوا بـ MabThera لالتهاب المفاصل الروماتويدي والورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري بطاقة تنبيه المريض مع كل حقنة.تحتوي بطاقة التنبيه على معلومات أمان مهمة للمرضى فيما يتعلق بالعدوى الرئيسية المحتملة ، بما في ذلك اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي (PML).
تم الإبلاغ عن حالات مميتة نادرة جدًا من اعتلال PML بعد استخدام MabThera. يجب مراقبة المرضى على فترات منتظمة بحثًا عن أي أعراض عصبية جديدة أو متفاقمة أو علامات توحي بـ PML. في حالة الاشتباه في اعتلال PML ، يجب إجراء المزيد من الإدارات. يجب تعليقها حتى تم استبعاد تشخيص اعتلال PML ، ويجب على الطبيب تقييم حالة المريض لتحديد ما إذا كانت الأعراض تدل على وجود خلل وظيفي عصبي ، وإذا كان الأمر كذلك ، ما إذا كانت هذه الأعراض تشير إلى اعتلال PML.
إذا كنت في شك ، ينبغي النظر في مزيد من التقييم ، بما في ذلك اختبارات مثل التصوير بالرنين المغناطيسي ويفضل مع التباين ، واختبار السائل النخاعي (CSF) لتقييم الحمض النووي لفيروس JC ، والتقييمات العصبية المتكررة.
يجب أن يكون الأطباء متيقظين بشكل خاص للأعراض التي توحي بـ PML التي قد لا يلاحظها المريض (على سبيل المثال ، الأعراض المعرفية أو العصبية أو النفسية). يجب أيضًا نصح المريض بإبلاغ شريكه أو مقدم الرعاية عن العلاج ، حيث قد يلاحظ الأعراض التي لا يعرفها المريض.
إذا أصيب المريض بـ PML ، فيجب إيقاف إعطاء MabThera بشكل دائم.
بعد إعادة بناء الجهاز المناعي في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة مع اعتلال PML ، لوحظ الاستقرار أو التحسن. من غير المعروف ما إذا كان الكشف المبكر عن PML والتوقف عن علاج MabThera سيؤدي إلى استقرار أو تحسن مماثل.
ليمفوما اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن
ردود الفعل المتعلقة بالتسريب
يرتبط MabThera بالتفاعلات المتعلقة بالتسريب ، والتي من المحتمل أن ترتبط بإطلاق السيتوكينات و / أو الوسطاء الكيميائيين الآخرين.قد لا يمكن تمييز متلازمة إطلاق السيتوكين سريريًا عن تفاعلات فرط الحساسية الحادة.
هذه المجموعة من التفاعلات ، والتي تشمل متلازمة إطلاق السيتوكين ، متلازمة تحلل الورم ، تفاعلات الحساسية وفرط الحساسية ، موصوفة أدناه. لا ترتبط ردود الفعل هذه على وجه التحديد بمسار إعطاء مابثيرا ويمكن ملاحظتها مع كلا الصيغتين.
تم الإبلاغ عن تفاعلات خطيرة ومميتة مرتبطة بالتسريب أثناء الاستخدام بعد التسويق لتركيبة الوريد MabThera ، مع ظهورها في غضون 30 دقيقة إلى ساعتين بعد بدء التسريب الوريدي الأول من MabThera. تميزت هذه التفاعلات بأحداث رئوية وفي بعض الحالات تضمنت الحالات تحلل الورم السريع وأعراض متلازمة تحلل الورم وكذلك الحمى والقشعريرة والرعشة وانخفاض ضغط الدم والأرتكاريا والوذمة الوعائية وأعراض أخرى (انظر القسم 4.8).
تتميز متلازمة إطلاق السيتوكين الشديدة بضيق التنفس الشديد ، وغالبًا ما يصاحبها تشنج قصبي ونقص الأكسجة ، بالإضافة إلى الحمى والقشعريرة والرعشة والشرى والوذمة الوعائية. قد تترافق هذه المتلازمة مع بعض سمات متلازمة تحلل الورم مثل فرط حمض اليوريك في الدم ، فرط بوتاسيوم الدم ، نقص كلس الدم ، فرط فوسفات الدم ، الفشل الكلوي الحاد ، ارتفاع تركيز اللاكتات ديهيدروجينيز (LDH) وقد تترافق مع فشل الجهاز التنفسي الحاد والموت. قد يكون الفشل التنفسي الحاد مصحوبًا بأحداث مثل الارتشاح الخلالي الرئوي أو الوذمة الرئوية التي تظهر في صورة الصدر بالأشعة السينية ، وغالبًا ما تحدث المتلازمة في غضون ساعة إلى ساعتين من بدء التسريب الأول. المرضى الذين لديهم تاريخ من القصور الرئوي أو تسلل ورم في الرئة قد يكونون أكثر عرضة لخطر النتائج السيئة ويجب معالجتهم بحذر أكبر. المرضى الذين يصابون بمتلازمة إطلاق السيتوكين الشديدة يجب إيقاف التسريب على الفور (انظر القسم 4.2) ويجب إعطاؤهم علاجًا قويًا للأعراض. نظرًا لأن التحسن الأولي في الأعراض السريرية قد يتبعه تفاقم ، يجب مراقبة هؤلاء المرضى بعناية حتى ظهور متلازمة تحلل الورم و يتم حل أو استبعاد التسلل الرئوي.
نادراً ما أدى العلاج الإضافي للمرضى بعد الحل الكامل للأعراض والعلامات إلى تكرار متلازمة إطلاق السيتوكين الشديدة.
يجب معالجة المرضى الذين يعانون من عبء ورم مرتفع أو بأعداد كبيرة (25 × 109 / لتر) من الخلايا الورمية المنتشرة مثل مرضى CLL ، والذين قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بمتلازمة إطلاق السيتوكين الشديدة بشكل خاص ، بحذر شديد. يجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب طوال فترة التسريب الأول. يجب مراعاة استخدام معدل ضخ منخفض للتسريب الأول في مثل هؤلاء المرضى أو جرعة مقسمة على مدى يومين خلال الدورة الأولى وكل دورة لاحقة إذا كان عدد الخلايا الليمفاوية لا يزال> 25 × .109 / لتر.
لوحظت التفاعلات العكسية المتعلقة بالتسريب بجميع أنواعها (بما في ذلك متلازمة إطلاق السيتوكين المصحوبة بانخفاض ضغط الدم والتشنج القصبي في 10٪ من المرضى) في 77٪ من المرضى الذين عولجوا بـ MabThera (انظر القسم 4.8) وهذه الأعراض يمكن عكسها بشكل عام. من تسريب مابثيرا وإعطاء الأدوية الخافضة للحرارة ومضادات الهيستامين وأحيانًا الأكسجين والأدوية الملحية الوريدية أو الموسعات القصبية ، والقشرانيات السكرية إذا لزم الأمر.
تم الإبلاغ عن تفاعلات تأقية وغيرها من تفاعلات فرط الحساسية في المرضى بعد إعطاء البروتينات في الوريد. على عكس متلازمة إطلاق السيتوكين ، تحدث تفاعلات فرط الحساسية عادةً في غضون دقائق من بدء التسريب. في حالة حدوث رد فعل تحسسي أثناء إدارة مابثيرا ، المنتجات الطبية لعلاج تفاعلات فرط الحساسية ، على سبيل المثال. يجب أن تكون الأدوية المضادة للهيستامين والقشرانيات السكرية متاحة للاستخدام الفوري ، وقد تظهر الأعراض السريرية للتأق مشابهة للمظاهر السريرية لمتلازمة إطلاق السيتوكين (الموصوفة أعلاه). تم الإبلاغ عن ردود الفعل المنسوبة إلى فرط الحساسية بشكل أقل تكرارًا من تلك المنسوبة إلى إطلاق السيتوكين.
كانت ردود الفعل الإضافية التي تم الإبلاغ عنها في بعض الحالات هي احتشاء عضلة القلب والرجفان الأذيني والوذمة الرئوية ونقص الصفيحات الحاد القابل للانعكاس.قد يحدث انخفاض ضغط الدم أثناء إعطاء MabThera ، لذلك ينبغي النظر في التوقف عن المنتجات الطبية الخافضة للضغط قبل 12 ساعة من تسريب MabThera.
اضطرابات القلب
حدثت حالات الذبحة الصدرية ، عدم انتظام ضربات القلب ، مثل الرفرفة الأذينية والرجفان ، قصور القلب و / أو احتشاء عضلة القلب في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera. لذلك يجب مراقبة المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب و / أو العلاج الكيميائي السام للقلب بعناية.
سمية دموية
على الرغم من أن MabThera ليس مثبطًا للنخاع من تلقاء نفسه ، إلا أنه يجب توخي الحذر بشكل خاص عند التفكير في علاج المرضى الذين يعانون من عدلات الصفائح الدموية في نخاع العظم ومجموعات الخطر الأخرى التي يُفترض أنها تعاني من ضعف في وظيفة نخاع العظم دون التسبب في التسمم النخاعي.
يجب إجراء تعداد الدم الكامل ، بما في ذلك تعداد العدلات والصفائح الدموية ، بانتظام أثناء العلاج بـ MabThera.
الالتهابات
يمكن أن تحدث العدوى الخطيرة ، بما في ذلك الوفيات ، أثناء العلاج بـ MabThera (انظر القسم 4.8).
يجب عدم استخدام مابثيرا في المرضى الذين يعانون من عدوى نشطة وخيمة (مثل السل والإنتان والالتهابات الانتهازية ، انظر القسم 4.3).
يجب على الأطباء توخي الحذر عند التفكير في استخدام MabThera في المرضى الذين لديهم تاريخ من العدوى المتكررة أو المزمنة أو الذين يعانون من حالات كامنة قد تزيد من استعداد المرضى للإصابة بعدوى خطيرة (انظر القسم 4.8).
تم الإبلاغ عن حالات إعادة تنشيط التهاب الكبد B في الأشخاص الذين يتلقون MabThera بما في ذلك تقارير التهاب الكبد الخاطف مع نتائج مميتة. كما تلقى معظم هؤلاء الأشخاص العلاج الكيميائي السام للخلايا. تشير المعلومات المحدودة من دراسة أجريت على المرضى الذين يعانون من CLL الانتكاس / المقاوم للحرارة إلى أن العلاج بـ MabThera قد يؤدي أيضًا إلى تفاقم نتائج عدوى التهاب الكبد B. يجب إجراء فحص فيروس التهاب الكبد B (HBV) في جميع المرضى. أقلها تشمل جرعات HBsAg و HBcAb. يمكن بعد ذلك استكمال هذه الاختبارات بعلامات أخرى مناسبة وفقًا للإرشادات المحلية. يجب عدم معالجة المرضى المصابين بعدوى التهاب الكبد B النشط بـ MabThera. يجب تقييم المرضى الذين يعانون من أمصال التهاب الكبد B الإيجابي (كل من HBsAg و HBcAb) من قبل طبيب كبد قبل بدء العلاج ويجب مراقبته ومتابعته وفقًا للمعايير السريرية المحلية لمنع إعادة تنشيط التهاب الكبد B.
تم الإبلاغ عن حالات نادرة جدًا من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التدريجي (PML) أثناء استخدام ما بعد التسويق لـ MabThera في NHL و CLL (انظر القسم 4.8) ، وقد تلقى معظم المرضى مابثيرا مع العلاج الكيميائي أو كجزء من برنامج زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.
تحصين
لم يتم دراسة سلامة التحصين باللقاحات الفيروسية الحية بعد علاج MabThera لمرضى NHL و CLL ولا ينصح بالتطعيم بلقاحات الفيروس الحي. قد يتلقى المرضى الذين عولجوا بـ MabThera لقاحات غير فيروسية. ومع ذلك ، معدلات الاستجابة للفيروس غير الحي قد يتم تقليل اللقاحات.في دراسة غير عشوائية ، كان المرضى الذين يعانون من NHL منخفض الدرجة الانتكاس والذين تلقوا علاج MabThera الأحادي عند مقارنتهم بالضوابط المتطوعين الأصحاء غير المعالجين لديهم معدل استجابة أقل للتلقيح بمضادات التيتانوس المعززة (16٪ مقابل 81٪) و المستضدات المستحدثة لـ Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4٪ مقابل 76٪ عند تقييمها لزيادة عيار الأجسام المضادة أكثر من ضعفين). من المتوقع أن يكون لـ CLL نتائج مماثلة بالنظر إلى أوجه التشابه بين المرضين ، ومع ذلك لم يتم تقييم هذا من خلال الدراسات السريرية . الأجسام المضادة قبل العلاج ضد لوحة مستضد (العقدية الرئوية، الأنفلونزا أ ، النكاف ، الحصبة الألمانية ، الجدري المائي) لمدة 6 أشهر على الأقل بعد العلاج بـ MabThera.
تفاعلات الجلد
تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية خطيرة مثل انحلال البشرة النخري السمي (متلازمة ليل) ومتلازمة ستيفنز جونسون ، بعضها له نتائج قاتلة (انظر القسم 4.8). في حالة حدوث مثل هذه الأحداث ، في حالة الاشتباه في وجود علاقة بـ MabThera ، يجب إيقاف العلاج بشكل دائم. التهاب المفاصل الروماتويدي ، الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري.
السكان المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي ساذجة للميثوتريكسات (MTX)
لا ينصح باستخدام MabThera في مرضى MTX الساذجين حيث لم يتم تحديد نسبة فائدة - مخاطر مواتية.
ردود الفعل المتعلقة بالتسريب
يرتبط MabThera بالتفاعلات المتعلقة بالتسريب (IRRs) ، والتي قد تترافق مع إطلاق السيتوكينات و / أو الوسطاء الكيميائيين الآخرين.يجب دائمًا إعطاء تخدير بالأدوية المسكنة / خافضة للحرارة ومضادات الهيستامين قبل كل تسريب من MabThera في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، يجب دائمًا إعطاء المعالجة المسبقة للجلوكوكورتيكويد قبل كل تسريب من MabThera من أجل تقليل تواتر وشدة IRR (انظر القسمين 4.2 و 4.8).
تم الإبلاغ عن حالات خطيرة من IRR مع نتائج مميتة في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي في بيئة ما بعد التسويق.
في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، كانت معظم التفاعلات المتعلقة بالتسريب في التجارب السريرية خفيفة إلى معتدلة الشدة. كانت الأعراض الأكثر شيوعًا هي الحساسية مثل الصداع والحكة وتهيج الحلق والاحمرار والطفح الجلدي والشرى وارتفاع ضغط الدم والحمى. بشكل عام ، كانت نسبة المرضى الذين عانوا من بعض تفاعل التسريب أعلى بعد التسريب الأول مقارنة بالثانية في أي دورة علاجية ، وانخفض معدل حدوث IRR في الدورات اللاحقة (انظر القسم 4.8). كانت التفاعلات التي تم الإبلاغ عنها قابلة للعكس بشكل عام مع تقليل معدل التسريب أو إيقاف إعطاء MabThera وتناول خافضات الحرارة ومضادات الهيستامين وأحيانًا الأكسجين أو المحلول الملحي الوريدي أو موسعات الشعب الهوائية ، والقشرانيات السكرية ، إذا لزم الأمر. راقب المرضى عن كثب. الحالات وأولئك الذين عانوا من ردود فعل سلبية قلبية رئوية. اعتمادًا على شدة IRR والتدخل المطلوب ، توقف مؤقتًا أو دائمًا عن إعطاء MabThera. في معظم الحالات ، يمكن استئناف التسريب عن طريق تقليل المعدل إلى 50٪ (على سبيل المثال من 100 مجم / ساعة إلى 50 مجم / ساعة) عندما يتم حل الأعراض تمامًا.
أدوية لعلاج تفاعلات فرط الحساسية ، على سبيل المثال. يجب أن تكون الإيبينيفرين (الأدرينالين) ومضادات الهيستامين والقشرانيات السكرية متاحة للاستخدام الفوري في حالة حدوث تفاعلات تحسسية أثناء إعطاء مابثيرا.
لا توجد بيانات حول سلامة MabThera في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المعتدل (NYHA class III) أو أمراض القلب الشديدة غير المنضبط. في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera ، لوحظ أن حالات نقص تروية القلب الموجودة مسبقًا ، مثل الذبحة الصدرية ، قد أصبحت أعراضًا ، وكذلك الرجفان الأذيني والرفرفة. لذلك ، في المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب ، وأولئك الذين عانوا ردود الفعل السابقة ، والأحداث الضائرة القلبية الرئوية ، يجب مراعاة خطر حدوث مضاعفات القلب والأوعية الدموية الناتجة عن تفاعلات التسريب قبل العلاج بـ MabThera ويجب مراقبة المرضى عن كثب أثناء الإعطاء. تسريب مابثيرا.
كانت IRRs للمرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية الدموية المجهري مماثلة لتلك التي لوحظت في الدراسات السريرية التي أجريت على مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (انظر القسم 4.8).
اضطرابات القلب
حدثت حالات الذبحة الصدرية ، عدم انتظام ضربات القلب ، مثل الرفرفة الأذينية والرجفان ، قصور القلب و / أو احتشاء عضلة القلب في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera. لذلك ، يجب مراقبة المرضى الذين لديهم تاريخ مرضي من أمراض القلب عن كثب (انظر "ردود الفعل المتعلقة بالتسريب" أعلاه).
الالتهابات
استنادًا إلى آلية عمل مابثيرا ومعرفة أن الخلايا البائية تلعب دورًا مهمًا في الحفاظ على الاستجابات المناعية الطبيعية ، يكون لدى المرضى مخاطر متزايدة للإصابة بالعدوى بعد علاج مابثيرا (انظر القسم 5.1). العلاج بـ MabThera (انظر القسم 4.8) يجب عدم إعطاء MabThera للمرضى الذين يعانون من عدوى نشطة وخيمة (مثل السل والإنتان والعدوى الانتهازية ، انظر القسم 4.3) أو للمرضى الذين يعانون من نقص المناعة الشديد.
(على سبيل المثال ، حيث تكون قيم CD4 أو CD8 منخفضة جدًا). يجب على الأطباء توخي الحذر عند التفكير في استخدام MabThera في المرضى الذين لديهم تاريخ من العدوى المتكررة أو المزمنة أو الذين يعانون من حالات كامنة قد تزيد من تأهب المرضى للعدوى الخطيرة مثل نقص غاماغلوبولين الدم (انظر القسم 4.8). يتم تحديد الغلوبولين المناعي قبل بدء العلاج بـ MabThera.
يجب تقييم المرضى الذين يعانون من علامات وأعراض العدوى بعد العلاج بـ MabThera وعلاجهم بشكل مناسب. قبل البدء في دورة علاجية لاحقة مع MabThera ، يجب إعادة تقييم المرضى لأي خطر محتمل للإصابة بالعدوى.
تم الإبلاغ عن حالات نادرة جدًا من اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر المترقي المميت (PML) بعد استخدام MabThera لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي وأمراض المناعة الذاتية بما في ذلك الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) والتهاب الأوعية الدموية.
عدوى التهاب الكبد الوبائي ب
تم الإبلاغ عن حالات إعادة تنشيط التهاب الكبد B ، بما في ذلك الحالات المميتة ، في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، والورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري الذين تلقوا مابثيرا.
يجب إجراء الكشف عن فيروس التهاب الكبد B (HBV) لجميع المرضى قبل بدء العلاج مع MabThera ويجب أن يشمل على الأقل اختبار HBsAg و HBcAb. ويمكن بعد ذلك استكمال هذه الاختبارات بعلامات أخرى مناسبة. وفقًا للإرشادات المحلية. المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد النشط لا ينبغي معالجة عدوى B بـ MabThera. يجب تقييم المرضى الذين يعانون من مصل التهاب الكبد B الإيجابي (كل من HBsAg و HBcAb) من قبل طبيب كبد ويجب مراقبته ومتابعته وفقًا للمعايير السريرية المحلية لمنع إعادة تنشيط التهاب الكبد B.
قلة العدلات في وقت متأخر
قس العدلات قبل كل دورة من مابثيرا وعلى فترات منتظمة حتى 6 أشهر بعد التوقف عن العلاج وفي حالة ظهور علامات أو أعراض العدوى (انظر القسم 4.8).
تفاعلات الجلد
تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية خطيرة مثل انحلال البشرة النخري السمي (متلازمة ليل) ومتلازمة ستيفنز جونسون ، بعضها له نتائج قاتلة (انظر القسم 4.8). في حالة حدوث مثل هذه الأحداث ، في حالة الاشتباه في وجود علاقة بـ MabThera ، يجب إيقاف العلاج بشكل دائم.
تحصين
يجب على الأطباء مراجعة حالة تطعيم المريض واتباع إرشادات التحصين الحالية قبل العلاج بـ MabThera. يجب إكمال التطعيم قبل 4 أسابيع على الأقل من إعطاء MabThera الأول.
لم يتم دراسة سلامة التحصين باللقاحات الفيروسية الحية بعد علاج مابثيرا ، لذلك لا ينصح بالتطعيم بلقاحات الفيروس الحي أثناء العلاج بـ مابثيرا أو خلال فترة نضوب الخلايا البائية المحيطية.
يمكن للمرضى الذين عولجوا بـ MabThera أن يتلقوا التطعيمات ضد الفيروسات غير الحية. ومع ذلك ، يمكن تقليل معدلات الاستجابة للقاحات الفيروس غير الحية. في دراسة عشوائية ، كان لدى المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الذين عولجوا بـ MabThera و methotrexate معدلات استجابة مماثلة لتلك الخاصة بالمرضى الذين تلقوا الميثوتريكسات فقط لمستضدات الكزاز المعززة (39 ٪ مقابل 42 ٪) ، وانخفاض معدلات لقاح عديد السكاريد. 82٪ إلى 2 أنماط مصلية من الأجسام المضادة للمكورات الرئوية على الأقل) ومستضدات KLH الجديدة (47٪ مقابل 93٪) ، عند إعطائها بعد 6 أشهر من مابثيرا. إذا كانت اللقاحات غير الحية للفيروسات مطلوبة أثناء العلاج بـ MabThera ، فيجب إكمالها قبل 4 أسابيع على الأقل من بدء دورة MabThera التالية.
في "التجربة العالمية للعلاجات المتكررة لـ MabThera في عام واحد في" وضع التهاب المفاصل الروماتويدي ، فإن النسب المئوية للمرضى الذين يعانون من الأجسام المضادة الإيجابية ضد الرئوية الرئويةوالأنفلونزا والنكاف والحصبة الألمانية وجدري الماء وتوكسين الكزاز كانت مشابهة بشكل عام لمعدلات خط الأساس.
الاستخدام المتزامن / المتتابع للأدوية المعدلة للروماتيزم المحورة للروماتيزم الأخرى في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي
لا يوصى بالاستخدام المتزامن لـ MabThera والعلاجات المضادة للروماتيزم بخلاف تلك المحددة في الاستطباب ووقائع التهاب المفاصل الروماتويدي.
توجد بيانات محدودة من التجارب السريرية للتقييم الكامل لسلامة الاستخدام المتسلسل بعد MabThera من DMARDs الأخرى (بما في ذلك مثبطات TNF والمستحضرات البيولوجية الأخرى) (انظر القسم 4.5). تشير البيانات المتاحة إلى أن معدل العدوى ذات الصلة سريريًا لم يتغير عندما تكون هذه العلاجات تستخدم في المرضى الذين عولجوا سابقًا بـ MabThera ؛ ومع ذلك ، يجب مراقبة المرضى عن كثب بحثًا عن علامات العدوى إذا تم استخدام عوامل بيولوجية و / أو DMARDs بعد علاج MabThera.
الأورام
يمكن أن تزيد الأدوية المعدلة للمناعة من خطر الإصابة بالسرطان. استنادًا إلى الخبرة المحدودة مع MabThera في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي (انظر القسم 4.8) ، لا يبدو أن البيانات الحالية تشير إلى زيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة.
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى
توجد حاليًا بيانات محدودة حول التفاعلات الدوائية المحتملة مع مابثيرا.
في مرضى CLL ، لا يبدو أن الإدارة المشتركة مع MabThera لها تأثير على الحرائك الدوائية للفلودارابين أو سيكلوفوسفاميد. بالإضافة إلى ذلك ، لا يوجد تأثير واضح للفلودارابين والسيكلوفوسفاميد على الحرائك الدوائية لـ MabThera.
لم يكن للإعطاء المشترك مع الميثوتريكسات أي تأثير على الحرائك الدوائية لـ MabThera في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.
قد يعاني المرضى الذين طوروا أجسامًا مضادة للفأر أو مضادات الكيميرية (HAMA / HACA) تفاعلات حساسية أو فرط حساسية عند علاجهم بأجسام مضادة تشخيصية أو علاجية أخرى.
في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، تلقى 283 مريضًا في وقت لاحق العلاج البيولوجي DMARD بعد MabThera. في هؤلاء المرضى ، كان معدل العدوى ذات الصلة سريريًا خلال علاج مابثيرا 6.01 لكل 100 مريض - سنة مقارنة بـ 4.97 لكل 100 مريض - سنة بعد العلاج البيولوجي DMARD.
04.6 الحمل والرضاعة
منع الحمل عند الرجال والنساء
نظرًا لأن ريتوكسيماب يتمتع بفترة استبقاء طويلة في المرضى الذين يعانون من استنفاذ الخلايا البائية ، يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج ولمدة تصل إلى 12 شهرًا بعد الانتهاء من علاج مابثيرا.
حمل
من المعروف أن الغلوبولين المناعي IgG يعبر حاجز المشيمة.
لم يتم تقييم مستويات الخلايا البائية عند الرضع البشريين بعد تعرض الأم لمابثيرا في التجارب السريرية. لا توجد بيانات كافية ومضبوطة جيدًا من الدراسات التي أجريت على النساء الحوامل ، ولكن تم الإبلاغ عن استنفاد عابر للخلايا البائية ونقص اللمفاويات عند الرضع المولودين لأمهات تعرضن لمابثيرا أثناء الحمل. لوحظت آثار مماثلة في الدراسات على الحيوانات (انظر القسم 5.3). لهذا السبب ، لا ينبغي إعطاء مابثيرا للنساء الحوامل إلا إذا كانت الفائدة المحتملة تفوق المخاطر المحتملة.
الرضاعة الطبيعية
من غير المعروف ما إذا كان ريتوكسيماب يُفرز في حليب الأم. ومع ذلك ، نظرًا لإفراز IgG للأم في حليب الأم واكتشاف ريتوكسيماب في حليب القرود المرضعة ، يجب على النساء عدم إرضاع الثدي أثناء العلاج بـ MabThera ولمدة 12 شهرًا بعد العلاج بـ MabThera.
خصوبة
كشفت الدراسات التي أجريت على الحيوانات عن عدم وجود آثار ضارة لريتوكسيماب على الأعضاء التناسلية.
04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات
لم يتم إجراء أي دراسات حول تأثيرات MabThera على القدرة على القيادة واستخدام الآلات ، على الرغم من أن النشاط الدوائي والتفاعلات السلبية التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن تشير إلى أن MabThera ليس له تأثير أو تأثير ضئيل على القدرة على القيادة أو قيادة المركبات.لاستخدام الآلات.
04.8 الآثار غير المرغوب فيها
خبرة في علاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن
ملخص ملف تعريف السلامة
يعتمد ملف السلامة العام لـ MabThera في ليمفوما اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن على بيانات من المرضى في التجارب السريرية ومراقبة ما بعد التسويق. تم علاج هؤلاء المرضى بـ MabThera كعلاج وحيد (كعلاج تحريضي أو كعلاج صيانة بعد الحث) أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي.
كانت التفاعلات الدوائية الضائرة الأكثر شيوعًا (ADRs) في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera هي IRRs التي حدثت في غالبية المرضى أثناء التسريب الأول. ينخفض معدل حدوث الأعراض المرتبطة بالتسريب بشكل ملحوظ مع الحقن اللاحقة ويقل عن 1 ٪ بعد ثماني جرعات من MabThera.
حدثت الأحداث المعدية (الجرثومية والفيروسية بشكل رئيسي) في ما يقرب من 30-55 ٪ من مرضى NHL الذين عولجوا في التجارب السريرية وحوالي 30-50 ٪ من مرضى CLL الذين عولجوا في التجارب السريرية. كانت التفاعلات الدوائية الضارة الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها أو ملاحظتها هي:
• IRR (بما في ذلك متلازمة إطلاق السيتوكين ومتلازمة تحلل الورم) ، انظر القسم 4.4.
• حالات العدوى ، انظر القسم 4.4.
• أحداث القلب والأوعية الدموية ، انظر القسم 4.4.
تشمل التفاعلات الدوائية الضارة الأخرى التي تم الإبلاغ عنها إعادة تنشيط التهاب الكبد B و PML (انظر القسم 4.4).
قائمة ردود الفعل السلبية في شكل جدول
تم تلخيص تكرارات التفاعلات الدوائية الضائرة التي تم الإبلاغ عنها مع MabThera بمفردها أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي في الجدول 1. وفي كل فئة تردد ، يتم سرد التأثيرات غير المرغوب فيها بترتيب تناقص الشدة. يُعرَّف التكرار بأنه شائع جدًا (1/10) ، شائع ( ≥ 1/100 إلى
تم تحديد التفاعلات الدوائية الضائرة فقط أثناء مراقبة ما بعد التسويق والتي لا يمكن تقدير تواترها تحت عنوان "غير معروف".
تم الإبلاغ عن التفاعلات الدوائية الضائرة في الجدول 1 في التجارب السريرية أو أثناء مراقبة ما بعد التسويق في مرضى NHL و CLL الذين عولجوا بـ MabThera كعلاج وحيد / صيانة أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي
تم الإبلاغ عن المصطلحات التالية على أنها أحداث سلبية أثناء التجارب السريرية ؛ ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن سمية دموية ، عدوى قلة العدلات ، عدوى في المسالك البولية ، اضطراب حسي ، حمى مع حدوث مماثل أو أقل في أذرع مابثيرا مقارنة بأذرع التحكم.
تم الإبلاغ عن العلامات والأعراض المميزة للتفاعل المرتبط بالتسريب في أكثر من 50٪ من المرضى في الدراسات السريرية ولوحظت بشكل رئيسي أثناء التسريب الأول ، عادة في أول ساعتين ، وتشمل هذه الأعراض بشكل رئيسي الحمى والقشعريرة والتصلب. تشمل الأعراض الأخرى الاحمرار ، الوذمة الوعائية ، تشنج قصبي ، قيء ، غثيان ، شرى / طفح جلدي ، إرهاق ، صداع ، تهيج الحلق ، التهاب الأنف ، حكة ، ألم ، عدم انتظام دقات القلب ، ارتفاع ضغط الدم ، انخفاض ضغط الدم ، ضيق التنفس ، عسر الهضم ، الوهن وأعراض متلازمة تحلل الورم. - حدثت تفاعلات ذات صلة (مثل تشنج قصبي ، انخفاض ضغط الدم) في ما يصل إلى 12٪ من الحالات. كانت ردود الفعل الإضافية التي تم الإبلاغ عنها في بعض الحالات هي احتشاء عضلة القلب والرجفان الأذيني والوذمة الرئوية ونقص الصفيحات الحاد القابل للانعكاس. تفاقم أمراض القلب الموجودة مسبقًا مثل الذبحة الصدرية أو قصور القلب الاحتقاني أو أمراض القلب الشديدة (قصور القلب واحتشاء عضلة القلب والرجفان الأذيني) والوذمة الرئوية والفشل متعدد الأعضاء ومتلازمة تحلل الورم ومتلازمة إطلاق السيتوكين والفشل الكلوي والجهاز التنفسي تم الإبلاغ عن فشل بتردد أقل أو غير معروف. انخفض معدل حدوث الأعراض المرتبطة بالتسريب بشكل كبير مع الحقن اللاحقة وهو كذلك
وصف لمجموعة مختارة من ردود الفعل السلبية
الالتهابات
يتسبب مابثيرا في استنفاد الخلايا البائية في حوالي 70-80٪ من المرضى ، ولكن هذا الحدث مرتبط بانخفاض في الغلوبولين المناعي في الدم لدى أقلية فقط من المرضى.
تم الإبلاغ عن عدوى المبيضات الموضعية مثل الهربس النطاقي في حدوث أعلى في ذراع مابثيرا في تجارب عشوائية. تم الإبلاغ عن إصابات خطيرة في حوالي 4 ٪ من المرضى الذين عولجوا باستخدام MabThera monotherapy. لوحظت معدلات أعلى من جميع الإصابات بما في ذلك إصابات الصف 3 أو 4 خلال فترة العلاج الوقائي لمدة عامين مع MabThera مقارنة بالملاحظة.لم تكن هناك سمية تراكمية من حيث العدوى المبلغ عنها في فترة العلاج لمدة عامين. بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن حالات عدوى فيروسية خطيرة أخرى ، سواء كانت جديدة أو أعيد تنشيطها أو تفاقمت ، أثناء العلاج بـ MabThera ، بعضها كان قاتلاً. تلقى معظم المرضى مابثيرا مع العلاج الكيميائي أو كجزء من زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. أمثلة على هذه العدوى الفيروسية الخطيرة هي الالتهابات التي تسببها فيروسات الهربس (الفيروس المضخم للخلايا وفيروس الحماق النطاقي والهربس البسيط) وفيروس JC (اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML)) والتهاب الكبد الفيروسي C. كما تم الإبلاغ عن حالات من PML المميتة أثناء التجارب السريرية وحدثت ti بعد تطور المرض وإعادة العلاج. تم الإبلاغ عن حالات إعادة تنشيط التهاب الكبد B ، حدث معظمها في المرضى الذين عولجوا مع MabThera مع العلاج الكيميائي السام للخلايا. في المرضى الذين يعانون من CLL الانتكاس / المقاوم للحرارة ، كان معدل حدوث عدوى التهاب الكبد B من الدرجة 3/4 (إعادة التنشيط والعدوى الأولية) 2٪ في R-FC مقابل 0٪ في FC. لوحظ تطور ساركوما كابوزي في المرضى المعرضين لـ MabThera مع ساركوما كابوزي الموجودة مسبقًا حدثت هذه الحالات في مؤشرات غير معتمدة وكان غالبية المرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.
ردود الفعل السلبية الدموية
في التجارب السريرية باستخدام MabThera كعلاج أحادي تم إعطاؤه لمدة 4 أسابيع ، حدثت تشوهات في الدم في أقلية من المرضى وكانت بشكل عام خفيفة ويمكن عكسها. تم الإبلاغ عن قلة العدلات الشديدة (الدرجة 3/4) في 4.2 ٪ من المرضى ، وفقر الدم في 1.1 ٪ ونقص الصفيحات في 1.7 ٪ من المرضى. خلال فترة العلاج المداومة لمدة عامين باستخدام مابثيرا ، نقص الكريات البيض (5٪) ضد 2٪ ، درجة 3/4) وقلة العدلات (10٪) ضد تم الإبلاغ عن 4 ٪ ، الصف 3/4) مع حدوث أعلى مقارنة بالملاحظة. كان معدل الإصابة بنقص الصفيحات منخفضًا (مقابل CHOP 79٪ ، R-FC 23٪ ضدمعدل ضربات القلب 12٪) ، قلة العدلات (R-CVP 24٪ ضد CVP 14٪ ؛ R-CHOP 97٪ ضد CHOP 88٪ ، R-FC 30٪ ضد معدل ضربات القلب 19٪ في CLL غير المعالج سابقًا) ، قلة الكريات الشاملة (R-FC 3٪ ضد تم الإبلاغ عن CF 1 ٪ في CLL غير المعالج سابقًا بترددات أعلى مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده. ومع ذلك ، فإن ارتفاع معدل قلة العدلات في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera والعلاج الكيميائي لم يترافق مع ارتفاع معدل الإصابة بالعدوى والإصابة عند مقارنتها بالمرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده. مع R-FC ، تم إطالة قلة العدلات (تُعرّف على أنها عدد الخلايا المحببة العدلات أقل من 1x109 / لتر بين اليوم 24 واليوم 42 بعد آخر جرعة) أو حدثت مع بداية متأخرة (تُعرَّف على أنها العدلات المحببة العدلات أقل من 1x109 / لتر بعد اليوم 42 بعد الجرعة الأخيرة في المرضى الذين لم يعانوا من قلة العدلات لفترات طويلة أو الذين تعافوا قبل اليوم 42) بعد العلاج بـ MabThera و CF.
لم يتم الإبلاغ عن أي فروق في حدوث فقر الدم ، فقد تم الإبلاغ عن حالات قليلة من قلة العدلات المتأخرة التي حدثت بعد أكثر من أربعة أسابيع من آخر تسريب لـ MabThera. في دراسة الخط الأول من CLL ، عانى مرضى Binet من المرحلة C من الأحداث الضائرة في ذراع R-FC أكثر من ذراع FC (R-FC 83٪ ضد الموارد البشرية 71٪). في دراسة CLL المنكسرة / المقاومة للحرارة ، تم الإبلاغ عن نقص الصفيحات من الدرجة 3/4 في 11٪ من المرضى في مجموعة RFC مقابل 9٪ من المرضى في مجموعة التليف الكيسي.
في الدراسات التي أجريت على MabThera في المرضى الذين يعانون من غلوبولين الدم الضخم في Waldestrom ، لوحظت زيادات عابرة في مستويات IgM في الدم بعد بدء العلاج ، والتي قد تترافق مع فرط اللزوجة والأعراض ذات الصلة. تعود الزيادة العابرة في IgM عمومًا إلى المستوى على الأقل. خط الأساس في غضون 4 الشهور.
ردود الفعل السلبية القلبية الوعائية
في التجارب السريرية مع MabThera وحده ، تم الإبلاغ عن تفاعلات القلب والأوعية الدموية في 18.8 ٪ من المرضى الذين يعانون من انخفاض ضغط الدم وارتفاع ضغط الدم باعتبارها الأحداث الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها. تم الإبلاغ عن حالات عدم انتظام ضربات القلب من الدرجة 3 أو 4 (بما في ذلك عدم انتظام دقات القلب البطيني وفوق البطيني) والذبحة الصدرية أثناء التسريب.أثناء علاج الصيانة ، كانت حالات الإصابة باضطرابات القلب من الدرجة 3/4 قابلة للمقارنة بين المرضى المعالجين. تم الإبلاغ عنها على أنها أحداث سلبية خطيرة (بما في ذلك الرجفان الأذيني واحتشاء عضلة القلب وفشل البطين الأيسر ونقص تروية عضلة القلب) في 3 ٪ من المرضى الذين عولجوا بـ MabThera مقارنة باضطراب نظم القلب من الدرجة 3 و 4 ، وخاصة عدم انتظام ضربات القلب فوق البطيني مثل عدم انتظام دقات القلب والرفرفة الأذينية / الرجفان. أعلى في مجموعة RCHOP (14 مريضًا ، 6.9٪) مقارنة بمجموعة CHOP (3 مرضى ، 1.5٪). حدثت جميع حالات عدم انتظام ضربات القلب هذه في سياق تسريب مابثيرا أو ارتبطت بظروف مهيئة مثل الحمى أو العدوى أو احتشاء عضلة القلب الحاد أو أمراض الجهاز التنفسي والقلب والأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. لم يلاحظ أي فرق بين مجموعة R-CHOP ومجموعة CHOP من حيث من حدوث أحداث قلبية أخرى من الدرجة 3 و 4 ، بما في ذلك قصور القلب وأمراض عضلة القلب ومظاهر مرض الشريان التاجي. في CLL ، كان معدل الإصابة باضطرابات القلب من الدرجة 3 أو 4 منخفضًا في كل من دراسة الخط الأول (4٪ R-FC ، 3٪ FC) ودراسة الانتكاس / الحراريات (4٪ R-FC ، 4٪ FC) .
الجهاز التنفسي
تم الإبلاغ عن حالات مرض الرئة الخلالي ، بعضها مع نتائج مميتة.
الأمراض العصبية
خلال فترة العلاج (مرحلة العلاج التعريفي تتكون من R-CHOP لمدة تصل إلى ثماني دورات) ، تم علاج أربعة مرضى (2٪) باستخدام R-CHOP ، وجميعهم يعانون من عوامل الخطر القلبية الوعائية ، وحوادث الانصمام الخثاري الدماغية الوعائية خلال الدورة الأولى من العلاج. لم يكن هناك فرق بين مجموعات العلاج من حيث وقوع أحداث الانصمام الخثاري الأخرى ، في المقابل ، ثلاثة مرضى (1.5٪) لديهم أحداث وعائية دماغية في مجموعة CHOP ، وكلها حدثت خلال فترة المتابعة. CLL ، كان معدل الإصابة باضطرابات الجهاز العصبي من الدرجة 3 أو 4 منخفضًا في كل من دراسة الخط الأول (4٪ R-FC ، 4٪ FC) ودراسة الانتكاس / الحراريات (3٪ R-FC ، 3٪ FC) .
تم الإبلاغ عن حالات متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي العكسي (PRES) / متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ العكسي الخلفي (RPLS). تضمنت العلامات والأعراض اضطرابات بصرية وصداع ونوبات وتغيرات في الحالة العقلية مع ارتفاع ضغط الدم المصاحب أو بدونه. يتطلب تشخيص PRES / RPLS تأكيدًا باستخدام التصوير دماغي. لقد أدركت الحالات المبلغ عنها عوامل الخطر لـ PRES / RPLS ، بما في ذلك حالة المرض المصاحبة للمريض ، وارتفاع ضغط الدم ، والعلاج المثبط للمناعة ، و / أو العلاج الكيميائي.
اضطرابات الجهاز الهضمي
لوحظ انثقاب معدي معوي ، يؤدي في بعض الحالات إلى الوفاة لدى المرضى الذين يتلقون مابثيرا لعلاج ليمفوما اللاهودجكين. في معظم هذه الحالات ، تم إعطاء مابثيرا بالعلاج الكيميائي.
مستويات مفتش
في الدراسة السريرية لتقييم MabThera في علاج الصيانة في ورم الغدد الليمفاوية الجريبي الانتكاس / الحراري ، كانت مستويات IgG المتوسطة أقل من الحد الأدنى الطبيعي (LLN) (
لوحظ عدد قليل من الحالات العفوية والأدبية المتعلقة بنقص غاماغلوبولين الدم ، في بعض الحالات الشديدة والتي تتطلب علاجًا طويل الأمد ببدائل الغلوبولين المناعي ، في مرضى الأطفال الذين عولجوا بـ MabThera. عواقب استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل في مرضى الأطفال غير معروفة.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
تم الإبلاغ نادرًا جدًا عن حالات انحلال البشرة النخري السمي (متلازمة ليل) ومتلازمة ستيفنز جونسون ، بعضها مع نتائج مميتة.
المجموعات السكانية الفرعية للمرضى - علاج مابثيرا الأحادي
المرضى المسنون (65 سنة):
كان معدل حدوث كل الصفوف والصف 3/4 ADRs متشابهًا في المرضى المسنين مقابل المرضى الأصغر سنًا (
مرض ضخم
كانت هناك "نسبة أعلى من الدرجة 3/4 من التفاعلات الدوائية الضائرة في المرضى الذين يعانون من مرض ضخم مقارنة بالمرضى غير المصابين بمرض ضخم (25.6٪) ضد 15.4٪). كان معدل حدوث جميع التفاعلات الدوائية الضائرة في الصف متشابهة في هاتين المجموعتين.
إعادة المعالجة
كانت نسبة المرضى الذين أبلغوا عن التفاعلات الدوائية الضائرة أثناء إعادة المعالجة مع دورات أخرى من مابثيرا مماثلة لنسبة المرضى الذين أبلغوا عن التفاعلات الدوائية الضائرة أثناء التعرض الأولي (كل الصفوف والصف 3/4 من التفاعلات الدوائية الضائرة).
المجموعات السكانية للمرضى - العلاج المشترك مع مابثيرا
المرضى المسنون (65 سنة)
كان معدل حدوث الأحداث الضائرة من الدرجة 3/4 في الدم والجهاز الليمفاوي أعلى في المرضى المسنين مقارنة بالمرضى الأصغر سنًا (
خبرة في التهاب المفاصل الروماتويدي
ملخص ملف تعريف السلامة
يعتمد ملف السلامة العام لـ MabThera في التهاب المفاصل الروماتويدي على بيانات من المرضى الذين عولجوا في التجارب السريرية ومن مراقبة ما بعد التسويق.
يتم تلخيص ملف الأمان الخاص بـ MabThera في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي المعتدل إلى الشديد في الأقسام أدناه. في الدراسات السريرية ، تلقى أكثر من 3100 مريض دورة علاج واحدة على الأقل وتمت متابعتهم لفترة تتراوح من 6 أشهر إلى أكثر من 5 سنوات ؛ تلقى ما يقرب من 2400 مريض دورتين أو أكثر من العلاج مع أكثر من 1000 مريض يخضعون لخمس دورات أو أكثر. تعكس معلومات السلامة التي تم جمعها من تجربة ما بعد التسويق ملف التفاعل الضار المتوقع الذي لوحظ بالفعل في الدراسات السريرية لـ MabThera (انظر القسم 4.4).
تلقى المرضى 2 جرعة 1000 مجم من MabThera مفصولة بفاصل أسبوعين ، بالاشتراك مع الميثوتريكسات (10-25 مجم / أسبوع). تم حقن MabThera بعد تسريب في الوريد 100 ملغ من ميثيل بريدنيزولون. كما تلقى المرضى علاج بريدنيزون عن طريق الفم لمدة 15 يومًا.
قائمة ردود الفعل السلبية في شكل جدول
يتم سرد التفاعلات العكسية في الجدول 2. يتم تعريف التردد على أنه شائع جدًا (1/10) ، شائع (≥1 / 100 إلى
كانت التفاعلات العكسية الأكثر شيوعًا التي يُعتقد أنها ناجمة عن تناول مابثيرا هي نسبة معدل العائد الداخلي ، حيث بلغ إجمالي معدل حدوث IRR في التجارب السريرية 23٪ مع التسريب الأول وانخفض مع التسريبات اللاحقة. كانت معدلات IRR الخطيرة غير شائعة (0.5٪ من المرضى) وحدثت في الغالب خلال الدورة الأولية. بالإضافة إلى التفاعلات الضائرة التي لوحظت في الدراسات السريرية لالتهاب المفاصل الروماتويدي التي أجريت مع MabThera ، تم الإبلاغ عن اعتلال بيضاء الدماغ متعدد البؤر التقدمي (PML) ورد فعل شبيه بمرض المصل أثناء تجربة ما بعد التسويق.
الجدول 2 ملخص للتفاعلات الدوائية الضائرة التي تم الإبلاغ عنها في التجارب السريرية أو أثناء مراقبة ما بعد التسويق التي حدثت في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين تلقوا مابثيرا.
دورات متكررة
ترتبط الدورات العلاجية المتكررة بملف تعريف رد فعل سلبي مشابه لتلك التي لوحظت بعد التعرض الأول. كان معدل جميع التفاعلات الضائرة بعد التعرض الأول لمابثيرا أعلى خلال الأشهر الستة الأولى وانخفض بعد ذلك. كان هذا هو الحال بشكل أساسي بالنسبة لـ IRR (في أغلب الأحيان أثناء العلاج الأول) ، وتفاقم التهاب المفاصل الروماتويدي والالتهابات ؛ كل هذه كانت أكثر تكرارا في الأشهر الستة الأولى من العلاج.
ردود الفعل المتعلقة بالتسريب
في التجارب السريرية ، كانت التفاعلات الدوائية الضائرة الأكثر شيوعًا (ADRs) بعد العلاج بـ MabThera هي IRRs (انظر الجدول 2). من بين 3189 مريضًا عولجوا بـ MabThera ، كان لدى 1135 (36٪) معدل عائد داخلي واحد على الأقل مع 733/3189 (23٪) من المرضى الذين عانوا من معدل عائد داخلي مرتفع بعد التسريب الأول لأول علاج مابثيرا. ينخفض معدل حدوث IRR مع الحقن اللاحقة ، وفي التجارب السريرية عانى أقل من 1٪ (17/3189) من المرضى من معدل عائد داخلي حاد. لم تكن هناك معايير السمية المشتركة (CTC) من الدرجة 4 IRR ولا توجد وفيات بسبب IRR في التجارب السريرية. انخفضت نسبة أحداث CTC من الدرجة 3 و IRR المؤدية إلى وقف العلاج على مدار العلاج وكانت نادرة من الدورة 3 فصاعدًا. قلل تخدير الجلوكوكورتيكويد الوريدي بشكل كبير من حدوث وشدة معدل العائد الداخلي (IRR) (انظر القسمين 4.2 و 4.4) تم الإبلاغ عن حالات شديدة من معدل العائد الداخلي القشري مع نتائج مميتة في بيئة ما بعد التسويق.
في دراسة تهدف إلى تقييم سلامة "التسريب الأسرع لـ MabThera في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، تم السماح للمرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي النشط المعتدل إلى الشديد والذين لم يتعرضوا لـ IRR شديد خلال أو في غضون 24 ساعة بعد إجراء التسريب الأول الذي تمت دراسته ، الخضوع للتسريب الوريدي لـ MabThera لمدة ساعتين. لم يتم قبول المرضى الذين لديهم تاريخ من رد فعل التسريب الحاد للعلاج البيولوجي لالتهاب المفاصل الروماتويدي في الدراسة. كان معدل حدوث وأنواع وشدة معدل العائد الداخلي متسقًا مع البيانات التاريخية.
وصف لمجموعة مختارة من ردود الفعل السلبية
الالتهابات
كان معدل الإصابة الإجمالي بالعدوى حوالي 94 لكل 100 مريض - سنة في مجموعة مابثيرا. كانت العدوى في الغالب خفيفة إلى معتدلة وتشمل بشكل أساسي التهابات الجهاز التنفسي العلوي والمسالك البولية ، وتطلبت المضادات الحيوية الوريدية كان حوالي 4 سنوات من كل 100 مريض. لم تظهر حالات العدوى الخطيرة أي زيادة معنوية بعد الدورات المتكررة مع MabThera. تم الإبلاغ عن التهابات الجهاز التنفسي السفلي (بما في ذلك الالتهاب الرئوي) في التجارب السريرية ، مع حدوث مماثل في مجموعات MabThera مقارنة بمجموعات MabThera. تم الإبلاغ عن النتائج بعد استخدام مابثيرا لعلاج أمراض المناعة الذاتية. وتشمل هذه التهاب المفاصل الروماتويدي وحالات المناعة الذاتية غير الدلائل مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) والتهاب الأوعية الدموية. تم الإبلاغ عن إعادة تنشيط التهاب الكبد B في المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين الذين تلقوا مابثيرا مع العلاج الكيميائي السام للخلايا. .) تم الإبلاغ أيضًا عن حالات نادرة جدًا من حالات إعادة تنشيط عدوى التهاب الكبد B في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي الذين عولجوا بـ MabThera (انظر القسم 4.4).
ردود الفعل السلبية القلبية الوعائية
لوحظت تفاعلات قلبية خطيرة عند "حدوث 1.3 لكل 100 مريض - سنة بين أولئك الذين عولجوا بـ MabThera و 1.3 لكل 100 مريض - سنة في المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي. لم تزد نسبة المرضى الذين يعانون من ردود فعل قلبية (كلها أو شديدة) في الدورات المختلفة.
الأحداث العصبية
تم الإبلاغ عن حالات متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي العكسي (PRES) / متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ العكسي الخلفي (RPLS). تضمنت العلامات والأعراض الاضطرابات البصرية ، والصداع ، والنوبات ، وتغير الحالة العقلية ، مع ارتفاع ضغط الدم المصاحب أو بدونه. يتطلب تشخيص PRES / RPLS تأكيدًا من خلال تصوير الدماغ. كانت الحالات الموصوفة معروفة بعوامل الخطر لـ PRES / RPLS ، بما في ذلك المرض الأساسي للمرضى ، وارتفاع ضغط الدم ، والعلاج المثبط للمناعة ، و / أو العلاج الكيميائي.
العدلات
لوحظت حالات قلة العدلات بعد العلاج بـ MabThera ، معظمها كانت عابرة وخفيفة أو معتدلة الشدة. يمكن أن تحدث قلة العدلات بعد عدة أشهر من إعطاء مابثيرا (انظر القسم 4.4).
في التجارب السريرية الخاضعة للتحكم الوهمي ، طور 0.94٪ (13/382) من المرضى الذين عولجوا بـ MabThera و 0.27٪ (2/731) من المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي قلة العدلات الشديدة.
تم الإبلاغ عن أحداث قلة العدلات ، بما في ذلك قلة العدلات المتأخرة الحادة والمستمرة ، والتي ارتبط بعضها بالعدوى القاتلة ، نادرًا في تجربة ما بعد التسويق.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
تم الإبلاغ نادرًا جدًا عن حالات انحلال البشرة النخري السمي (متلازمة ليل) ومتلازمة ستيفنز جونسون ، بعضها مع نتائج مميتة.
تشوهات المختبر
لوحظ نقص السكر في الدم (IgG أو IgM أقل من الحد الأدنى الطبيعي) في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الذين عولجوا بـ MabThera. لم تكن هناك زيادة في معدل العدوى العامة أو الشديدة بعد انخفاض مستويات IgG أو IgM (انظر القسم 4.4).
لوحظ عدد قليل من الحالات العفوية والأدبية المتعلقة بنقص غاماغلوبولين الدم ، في بعض الحالات الشديدة والتي تتطلب علاجًا طويل الأمد ببدائل الغلوبولين المناعي ، في مرضى الأطفال الذين عولجوا بـ MabThera. عواقب استنفاد الخلايا البائية على المدى الطويل في مرضى الأطفال غير معروفة.
خبرة في الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري
في دراسة سريرية للورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري ، تم علاج 99 مريضًا بـ MabThera (375 مجم / م 2 ، مرة واحدة أسبوعياً لمدة 4 أسابيع) والقشرانيات السكرية (انظر القسم 5.1).
قائمة ردود الفعل السلبية في شكل جدول
تمثل التفاعلات الدوائية الضائرة المدرجة في الجدول 3 جميع الأحداث الضائرة التي حدثت مع حدوث ≥ 5٪ في مجموعة مابثيرا.
الجدول 3. تحدث التفاعلات الدوائية الضارة في ≥ 5٪ من المرضى الذين عولجوا بـ MabThera وبوتيرة أعلى من المجموعة المقارنة في الدراسة السريرية المحورية لمدة 6 أشهر.
اختيار التفاعلات الدوائية الضارة
ردود الفعل المتعلقة بالتسريب
تم تعريف IRRs في الدراسات السريرية التي تشير إلى الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري على أنها أي حدث ضار يحدث في غضون 24 ساعة من التسريب واعتبر التسريب مرتبطًا بالباحث في مجتمع الأمان. تم علاج 99 مريضًا باستخدام MabThera و 12 ٪ عانوا من معدل عائد داخلي واحد على الأقل. كانت جميع IRR من الدرجة 1 أو 2 وفقًا لـ CTC. اشتملت نسبة IRR الأكثر شيوعًا على متلازمة إطلاق السيتوكين ، والهبات الساخنة ، وتهيج الحلق والرعشة.تم إعطاء MabThera مع الجلوكورتيكويدات الوريدية التي قد تقلل من حدوث وشدة هذه الأحداث.
الالتهابات
في 99 مريضًا عولجوا بـ MabThera ، كان المعدل الإجمالي للعدوى حوالي 237 لكل 100 مريض - سنة (95٪ CI 197-285) عند نقطة النهاية الأولية لمدة 6 أشهر.كانت العدوى في الغالب خفيفة إلى معتدلة وتتكون بشكل أساسي من التهابات الجهاز التنفسي. عدوى المسالك البولية والهربس النطاقي والتهابات المسالك البولية ، كان معدل الإصابات الخطيرة حوالي 25 لكل 100 مريض - سنة ، أكثر أنواع العدوى الخطيرة التي تم الإبلاغ عنها في مجموعة مابثيرا كانت ذات الرئة بمعدل 4٪.
الأورام
كانت نسبة حدوث الأورام الخبيثة في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera في الدراسات السريرية التي تشير إلى الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري 2.00 لكل 100 مريض - سنة في تاريخ انتهاء الدراسة المشتركة (عندما أكمل آخر مريض فترة المتابعة). بناءً على نسبة الإصابة المعيارية ، يبدو أن حدوث الأورام الخبيثة يشبه ما تم الإبلاغ عنه سابقًا في المرضى الذين يعانون من التهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA.
ردود الفعل السلبية القلبية الوعائية
حدثت الأحداث القلبية بمعدل حوالي 273 لكل 100 مريض - سنة (95٪ CI 149-470) عند نقطة النهاية الأولية لمدة 6 أشهر. كان معدل الأحداث القلبية الخطيرة 2.2 لكل 100 مريض - سنة (95٪ CI 3-15) كان الحدث الضار الأكثر شيوعًا هو تسرع القلب (4٪) والرجفان الأذيني (3٪) (انظر القسم 4.4).
الأحداث العصبية
تم الإبلاغ عن حالات متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي العكسي (PRES) / متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ العكسي الخلفي (RPLS). تضمنت العلامات والأعراض الاضطرابات البصرية ، والصداع ، والنوبات ، وتغير الحالة العقلية ، مع ارتفاع ضغط الدم المصاحب أو بدونه. يتطلب تشخيص PRES / RPLS تأكيدًا من خلال تصوير الدماغ. كانت الحالات الموصوفة معروفة بعوامل الخطر لـ PRES / RPLS ، بما في ذلك المرض الأساسي للمرضى ، وارتفاع ضغط الدم ، والعلاج المثبط للمناعة ، و / أو العلاج الكيميائي.
تنشيط التهاب الكبد ب
تم الإبلاغ عن عدد قليل من حالات إعادة تنشيط التهاب الكبد B ، بعضها مع نتائج قاتلة ، في المرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري الذين عولجوا بـ MabThera في بيئة ما بعد التسويق.
نقص السكر في الدم
لوحظ نقص السكر في الدم (IgA أو IgG أو IgM أقل من الحد الأدنى الطبيعي) في المرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري المعالج بـ MabThera. في دراسة لستة أشهر ، متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للرقابة النشطة غير النقص في مجموعة مابثيرا ، كان 27٪ ، 58٪ ، و 51٪ من المرضى الذين لديهم مستويات طبيعية من الغلوبولين المناعي الأساسي لديهم مستويات منخفضة من IgA ، IgG و IgM ، على التوالي ، مقارنة بـ 25٪ و 50٪ و 46٪ من مجموعة السيكلوفوسفاميد. لم يلاحظ ارتفاع معدل العدوى الكلية أو العدوى الخطيرة في المرضى الذين يعانون من انخفاض مستويات IgA أو IgG أو IgM.
العدلات
في دراسة متعددة المراكز وعشوائية ومزدوجة التعمية وخاضعة للتحكم النشط للدونية لمابثيرا للورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري ، 24٪ من المرضى في مجموعة مابثيرا (دورة واحدة) و 23٪ من المرضى في مجموعة سيكلوفوسفاميد طوروا درجة CTC 3 أو أعلى من قلة العدلات. لم تترافق قلة العدلات مع زيادة ملحوظة في العدوى الخطيرة في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera. لم يتم دراسة تأثير دورات متعددة من MabThera في تطوير قلة العدلات في المرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري في الدراسات السريرية.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد:
تم الإبلاغ عن نوبات من انحلال البشرة النخري السمي (متلازمة ليل) ومتلازمة ستيفنز جونسون ، بعضها مع نتائج مميتة ، نادرًا جدًا.
الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها
يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني.
04.9 جرعة زائدة
هناك خبرة محدودة من التجارب السريرية البشرية بجرعات أعلى من تلك المعتمدة للتركيبة الوريدية لـ MabThera. أعلى جرعة في الوريد من MabThera تم اختبارها على البشر حتى الآن هي 5000 مجم (2250 مجم / م 2) ، تم اختبارها في دراسة تصعيد الجرعة في مرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن. لم يتم تحديد المزيد من علامات السلامة.
يجب على المرضى الذين يعانون من جرعة زائدة أن يتوقفوا على الفور عن التسريب وأن تتم مراقبتهم عن كثب.
تم الإبلاغ عن خمس حالات من جرعة زائدة من MabThera بعد التسويق. ذكرت ثلاث من هذه الحالات أي أحداث سلبية. الحدثان الضاران اللذان تم الإبلاغ عنهما هما أعراض شبيهة بالإنفلونزا مع جرعة 1.8 جرام من ريتوكسيماب وفشل تنفسي قاتل بجرعة 2 جرام من ريتوكسيماب.
05.0 الخصائص الصيدلانية
05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية
مجموعة العلاج الدوائي: مضادات الأورام ، الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، كود ATC: L01X C02.
يرتبط ريتوكسيماب على وجه التحديد بمستضد الغشاء CD20 ، وهو بروتين فسفوري غير غليكوزيلاتي ، موجود في الخلايا الليمفاوية السابقة B والخلايا الليمفاوية B الناضجة ، ويتم التعبير عن المستضد في أكثر من 95٪ من جميع الأورام اللمفاوية للخلايا اللاهودجكينية (NHLs).
تم العثور على CD20 في الخلايا B الطبيعية والأورام ، ولكن ليس في الخلايا الجذعية المكونة للدم أو الخلايا المؤيدة لـ B أو خلايا البلازما الطبيعية أو الأنسجة الطبيعية الأخرى. لا يتم استيعاب المستضد بعد ارتباط الجسم المضاد ولا ينتشر من سطح الخلية.لا ينتشر CD20 في الدم كمستضد حر ، وبالتالي لا يتنافس مع ارتباط الجسم المضاد. يرتبط مجال Fab الخاص بـ rituximab بمستضد CD20 على الخلايا الليمفاوية B ويمكن لمجال Fc تنشيط وظائف المستجيب للجهاز المناعي بهدف التسبب في تحلل الخلايا البائية.تتضمن الآليات المحتملة لتحلل الخلايا بوساطة المستجيب السمية الخلوية المعتمدة على المكمل (CDC) من خلال ارتباط C1q والسمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد (ADCC) بوساطة واحد أو أكثر من مستقبلات Fcγ على سطح الخلايا المحببة والضامة والخلايا القاتلة الطبيعية. كما تبين أن مستضد CD20 الموجود على الخلايا الليمفاوية B يحفز موت الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج.
انخفض عدد الخلايا البائية المحيطية عن المعدل الطبيعي بعد إعطاء الجرعة الأولى من مابثيرا. في المرضى الذين عولجوا من سرطانات الدم ، تبدأ استعادة الخلايا البائية في غضون 6 أشهر من العلاج وتعود عمومًا إلى المستويات الطبيعية في غضون 12 شهرًا بعد الانتهاء من العلاج ، على الرغم من أن الشفاء قد يستغرق وقتًا أطول في بعض المرضى (بمتوسط شفاء لمدة 23 شهرًا بعد التحريض علاج نفسي). في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي ، لوحظ استنفاد فوري لخلايا الدم المحيطية B بعد حقنتين من 1000 مجم لكل من MabThera ، مفصولة بفاصل 14 يومًا. يبدأ عدد الخلايا البائية الطرفية في الزيادة من الأسبوع 24 وتظهر علامات الشفاء في معظم المرضى بدءًا من الأسبوع 40 ، سواء عند إعطاء مابثيرا كعلاج وحيد أو عند تناوله مع الميثوتريكسات. عانى عدد قليل من المرضى من نضوب الخلايا البائية المحيطية لفترات طويلة لمدة عامين أو أكثر بعد آخر جرعة من مابثيرا. في المرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية أو التهاب الأوعية المجهري ، انخفض عدد خلايا الدم المحيطي B إلى 2 ، وظل عند هذا المستوى في معظم المرضى حتى نقطة زمنية 6 اشهر. أظهر معظم المرضى (81٪) علامات إعادة تكوين الخلايا البائية بأعداد أكبر من 10 خلايا / ميكرولتر في غضون 12 شهرًا ، ووصلت إلى 87٪ من المرضى بحلول الشهر 18.
خبرة إكلينيكية في علاج سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين وسرطان الدم الليمفاوي المزمن
سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي
وحيد
العلاج الأولي ، أسبوعيا لمدة 4 جرعات
في الدراسة المحورية ، تلقى 166 مريضًا يعانون من NHL للخلايا B منخفضة الدرجة أو الجريبية من الدرجة المنخفضة أو المقاومة الكيماوية 375 مجم / م 2 من MabThera كتسريب في الوريد مرة واحدة أسبوعياً لمدة أربعة أسابيع. النسبة المئوية للإجابات الإجمالية (ORR) في السكان التي تم تقييمها وفقًا لـ "نية لعلاج التحليل (ITT) كان 48٪ (95٪ CI 41٪ - 56٪) مع 6٪ ردود كاملة (CR) و 42٪ ردود جزئية (PR). كان متوسط الوقت اللازم لإسقاط التقدم (TTP) للمرضى المستجيبين 13.0 شهرًا. في تحليل مجموعة فرعية ، كان ORR أعلى في المرضى الذين يعانون من الأنواع الفرعية النسيجية IWF B و C و D مقارنة مع أولئك الذين يعانون من النوع الفرعي النسيجي IWF (58 ٪ مقابل 12 ٪) ، في المرضى الذين يعانون من قطر آفة أكبر 7 سم (53 ٪ مقابل 38 ٪) ) وفي المرضى الذين يعانون من الانتكاس الحساس كيميائيًا مقابل أولئك الذين يعانون من الانتكاس المقاوم للكيماويات (يُعرف بأنه مدة الاستجابة
كان معدل ORR في المرضى الذين عولجوا سابقًا بزرع نخاع عظم ذاتي (ABMT) 78٪ مقابل 43٪ في المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا بـ ABMT. العمر ، الجنس ، درجة سرطان الغدد الليمفاوية ، التشخيص الأولي ، وجود أو عدم وجود مرض ضخم ، طبيعي أو مرتفع LDH ، لم يكن لوجود مرض خارج الجسم تأثير معتد به إحصائيًا (اختبار فيشر الدقيق) على الاستجابة لماثيرا. تم تحديد علاقة ذات دلالة إحصائية بين معدل الاستجابة ومشاركة نخاع العظم.استجاب 40 ٪ من المرضى الذين يعانون من تورط النخاع العظمي مقابل 59 ٪ من المرضى بدون مشاركة نخاع العظم (p = 0.0186). لم يتم دعم هذه النتيجة من خلال ما يسمى بتحليل "الانحدار اللوجستي التدريجي" حيث تم تحديد العوامل التالية كعوامل تنبؤية: النوع النسيجي ، وإيجابية خط الأساس bcl-2 ، ومقاومة العلاج الكيميائي الأخير ومرض ضخم.
العلاج الأولي ، أسبوعيا بـ 8 جرعات
في دراسة متعددة المراكز ، بذراع واحدة ، تلقى 37 مريضًا يعانون من انتكاس أو مقاومة كيميائية ، أو منخفضة الدرجة أو مسامية من خلايا B NHL ، MabThera 375 مجم / م 2 كتسريب أسبوعي في الوريد لثماني جرعات. كان ORR 57٪ (95٪ فاصل الثقة (CI): 41٪ - 73٪ ؛ CR 14٪ ، PR 43٪) بمتوسط إسقاط TTP للمستجيبين 19.4 شهرًا (المدى 5.3 إلى 38.9 شهرًا).
العلاج الأولي ، مرض ضخم ، أسبوعيا بأربع جرعات
في مجموعة بيانات مكونة من 3 دراسات ، تلقى 39 مريضًا يعانون من NHL منتكس أو مقاوم كيميائيًا ، ومرضًا ضخمًا (آفة مفردة 10 سم في القطر) ، ودرجة منخفضة أو مرض الخلايا B الجرابية ، تلقوا MabThera 375 مجم / م 2 كتسريب أسبوعي في الوريد لمدة أربعة جرعات. كان معدل ORR 36٪ (95٪ CI 21٪ - 51٪؛ CR 3٪، PR 33٪) بمتوسط TTP للمرضى المستجيبين 9.6 شهرًا (المدى 4.5 - 26.8 شهرًا).
إعادة المعالجة ، أسبوعيا ل 4 جرعات
في دراسة متعددة المراكز وذراع واحد ، تم إعادة معالجة 58 مريضًا يعانون من NHL للخلايا B ذات الدرجة المنخفضة أو الجريبية من الدرجة المنخفضة أو المقاومة الكيميائية ، والذين حققوا استجابة إكلينيكية موضوعية لدورة سابقة من العلاج باستخدام MabThera مع 375 مجم / م 2 من MabThera التسريب الوريدي الأسبوعي لأربع جرعات. تلقى ثلاثة من هؤلاء المرضى دورتين من MabThera قبل التسجيل وبالتالي حصلوا على دورة ثالثة في الدراسة. تم علاج اثنين من المرضى مرتين في الدراسة. بالنسبة لعمليات إعادة المعالجة الستين في الدراسة ، كان معدل ORR 38٪ (95٪ CI 26٪ - 51٪ ؛ 10٪ CR ، 28٪ PR) مع متوسط إسقاط TTP للمرضى المستجيبين 17.8 شهرًا (النطاق 5 ، 4-26.6) . هذه البيانات أفضل من TTP التي تم الحصول عليها بعد الدورة الأولى من MabThera (12.4 شهرًا).
العلاج الأولي مع العلاج الكيميائي
في دراسة سريرية عشوائية مفتوحة التسمية ، تم اختيار ما مجموعه 322 مريضًا غير معالجين سابقًا مصابين بسرطان الغدد الليمفاوية بشكل عشوائي إما للعلاج الكيميائي CVP (سيكلوفوسفاميد 750 مجم / م 2 ، فينكريستين 1.4 مجم / م 2 بحد أقصى 2 مجم في اليوم الأول ، وبريدنيزولون 40 مجم / م 2 / يوم في الأيام 1-5) كل 3 أسابيع لمدة 8 دورات أو MabThera 375 مجم / م 2 بالاشتراك مع CVP (R-CVP). تم إعطاء مابثيرا في اليوم الأول من كل دورة علاج. تلقى إجمالي 321 مريضًا (162 R-CVP ، 159 CVP) العلاج وتم تحليلهم من أجل الفعالية. بلغ متوسط متابعة المرضى 53 شهرًا. نتج عن R-CVP فائدة كبيرة على CVP لنقطة النهاية الأولية ، أي وقت فشل العلاج (27 شهرًا مقابل 6.6 شهرًا ، p.
أظهر الاختلاف بين مجموعات العلاج في البقاء على قيد الحياة بشكل عام فرقًا سريريًا مهمًا (P = 0.029 ، اختبار لوغاريتم رتبة مقسم حسب المركز): كان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 53 شهرًا 80.9٪ للمرضى في المجموعة R. المرضى في مجموعة CVP.
أظهرت النتائج من ثلاث تجارب عشوائية أخرى باستخدام MabThera بالاشتراك مع أنظمة العلاج الكيميائي غير CVP (CHOP ، MCP ، CHVP / Interferon-α) أيضًا تحسينات كبيرة في معدلات الاستجابة ، المعلمات المعتمدة على الوقت والبقاء الكلي. تم تلخيص أهم النتائج من جميع الدراسات الأربع في الجدول 4.
الجدول 4 ملخص للنتائج الرئيسية من تجارب المرحلة الثالثة العشوائية الأربع التي تقيم فائدة مابثيرا مع أنظمة العلاج الكيميائي المختلفة في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي.
EFS - حدث مجاني للبقاء على قيد الحياة
TTP - وقت التقدم أو الموت
PFS - بقاء خالٍ من التقدم
TTF - وقت فشل العلاج
النسب المئوية لنظام التشغيل - معدلات البقاء على قيد الحياة وقت التحليل
جلسة صيانة
سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي غير المعالج سابقًا
في دراسة مستقبلية ، مفتوحة التسمية ، دولية ، متعددة المراكز ، المرحلة الثالثة ، تلقى 1193 مريضًا يعانون من ورم الغدد اللمفاوية الجرابية المتقدمة غير المعالجة سابقًا العلاج التعريفي باستخدام R-CHOP (ن = 881) ، R-CVP (ن = 268) أو R- FCM (ن) = 44) ، بناءً على اختيار المحقق. استجاب ما مجموعه 1078 مريضًا للعلاج التعريفي ، تم اختيار 1018 منهم بشكل عشوائي لصيانة مابثيرا (ن = 505) أو الملاحظة (ن = 513). كانت مجموعتي العلاج متوازنة بشكل جيد فيما يتعلق بخصائص خط الأساس وحالة المرض. يتكون علاج الصيانة باستخدام MabThera من حقنة واحدة من MabThera تُعطى بجرعة 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم كل شهرين حتى تطور المرض أو لمدة تصل إلى عامين.
بعد فترة مراقبة متوسطة قدرها 25 شهرًا من التوزيع العشوائي ، أنتج علاج الصيانة مع MabThera تحسنًا ذا صلة سريريًا وذو دلالة إحصائية في نقطة النهاية الأولية للبقاء على قيد الحياة الخالية من التقدم (PFS) التي تم تقييمها بواسطة المحقق مقارنةً بالملاحظة في المرضى. (الجدول 5).
كما لوحظت فائدة كبيرة من علاج صيانة MabThera للنقاط النهائية الثانوية للبقاء الخالي من الأحداث (EFS) ، ووقت العلاج التالي المضاد للورم الليمفاوي (TNLT) ، والوقت إلى العلاج الكيميائي التالي (TNCT) ومعدل الاستجابة الكلي (ORR) (الجدول 5) . تم تأكيد نتائج التحليل الأولي بمتابعة أطول (متوسط وقت الملاحظة: 48 شهرًا و 73 شهرًا) وأضيفت النتائج المحدثة إلى الجدول 5 لتوضيح المقارنة بين فترة المتابعة 25 و 48 و 73 الشهور.
الجدول 5 مرحلة الصيانة: ملخص لنتائج فعالية MabThera مقابل MabThera. المراقبة بعد 73 شهرًا من متوسط وقت المراقبة (مقارنة بنتائج التحليل الأولي بناءً على متوسط وقت المراقبة البالغ 25 شهرًا والتحليل المحدث بناءً على متوسط وقت المراقبة البالغ 48 شهرًا)
* في نهاية الصيانة / المراقبة ؛ # قيم p من اختبار chi-square.
تتوافق القيم الرئيسية مع متوسط وقت المراقبة البالغ 73 شهرًا ، والقيم المكتوبة بخط مائل بين قوسين تتوافق مع 48 شهرًا من متوسط وقت المراقبة ، وتتوافق القيم الموجودة بين قوسين مع متوسط وقت المراقبة البالغ 25 شهرًا (أساسي التحليلات).
PFS: بقاء خالٍ من التقدم ؛ EFS: بقاء خالي من الأحداث ؛ نظام التشغيل: البقاء العام ؛ TNLT: حان الوقت للعلاج التالي المضاد للورم الليمفاوي ؛ TNCT: وقت العلاج الكيميائي التالي ؛ ORR: معدل الاستجابة الإجمالي: NR: لا يمكن الوصول إليه في وقت قطع مرضي؛ أو: نسبة الأرجحية.
قدم علاج الصيانة باستخدام MabThera فائدة ثابتة في جميع المجموعات الفرعية التي تم اختبارها: الجنس (ذكر ، أنثى) ، العمر (= 60 عامًا) ، درجة FLIPI (= 3) ، العلاج التعريفي (R-CHOP ، R-CVP أو R-FCM) وبغض النظر جودة الاستجابة للعلاج التعريفي (CR أو CRu أو PR). أظهرت التحليلات الاستكشافية لفائدة العلاج الوقائي تأثيرًا أقل وضوحًا في المرضى المسنين (أكبر من 70 عامًا من العمر) ، ومع ذلك كان حجم العينة صغيرًا.
سرطان الغدد الليمفاوية الجرابي الانتكاس / الحراري
في دراسة مستقبلية ، مفتوحة التسمية ، دولية ، متعددة المراكز ، المرحلة الثالثة ، تم اختيار 465 مريضًا يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي الانتكاس / المقاوم في المرحلة الأولى للعلاج التعريفي باستخدام CHOP (سيكلوفوسفاميد ، دوكسوروبيسين ، فينكريستين وبريدنيزولون ؛ ن = 231) س مابثيرا بالإضافة إلى CHOP (R-CHOP ، ن = 234). كانت مجموعتي العلاج متوازنة بشكل جيد فيما يتعلق بخصائص خط الأساس وحالة المرض. تم اختيار ما مجموعه 334 مريضًا حصلوا على مغفرة كاملة أو جزئية بعد العلاج التعريفي بشكل عشوائي إلى المرحلة الثانية من علاج صيانة MabThera (ن = 167) أو الملاحظة (ن = 167). يتكون علاج الصيانة باستخدام MabThera من حقنة واحدة من MabThera عند 375 مجم / م 2 من مساحة سطح الجسم تدار كل 3 أشهر حتى تطور المرض أو لمدة تصل إلى عامين.
شمل تحليل الفعالية النهائي جميع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً في كلا الجزأين من الدراسة. بعد فترة مراقبة متوسطة قدرها 31 شهرًا للمرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً في مرحلة الاستقراء ، قام R-CHOP بتحسين تشخيص المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية. CHOP (انظر الجدول 6).
الجدول 6 مرحلة الاستقراء: قائمة نتائج فعالية CHOP مقارنة بـ R-CHOP (متوسط وقت الملاحظة 31 شهرًا).
1) تم حساب التقدير بالمخاطر النسبية.
2) أحدث استجابة للورم حسب تقييم المحقق. كان الاختبار الإحصائي "الأولي" لـ "الاستجابة" هو اختبار اتجاه الاستجابة السريعة مقابل العلاقات العامة مقابل عدم الاستجابة (ص
الاختصارات: NA، not available؛ ORR: النسبة المئوية للاستجابات العالمية ؛ CR: إجابة كاملة ؛ PR: استجابة جزئية.
بالنسبة للمرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً لمرحلة الصيانة في الدراسة ، كان متوسط وقت الملاحظة 28 شهرًا من التوزيع العشوائي إلى الصيانة. أدى علاج الصيانة باستخدام MabThera إلى تحسن ذي صلة سريريًا وذات دلالة إحصائية في نقطة النهاية الأولية ، PFS (الوقت من التوزيع العشوائي للصيانة إلى الانتكاس أو تطور المرض أو الوفاة) ، عند مقارنته بالمراقبة وحدها (p.
الجدول 7 مرحلة الصيانة: قائمة نتائج فعالية MabThera فيما يتعلق بالمراقبة (28 شهرًا من متوسط وقت المراقبة).
NR: لم يتم الوصول إليه ؛ أ: ينطبق فقط على المرضى الذين يحققون CR.
تم تأكيد فائدة علاج صيانة MabThera في جميع المجموعات الفرعية التي تم تحليلها بغض النظر عن نظام الحث (CHOP أو R-CHOP) أو جودة الاستجابة للعلاج التعريفي (CR أو PR) (الجدول 7). أدى علاج الصيانة باستخدام MabThera إلى إطالة متوسط PFS بشكل كبير في المرضى الذين استجابوا للعلاج التعريفي باستخدام CHOP (متوسط PFS 37.5 شهرًا مقابل 11.6 شهرًا ، ص
انتشر ليمفوما اللاهودجكين الكبيرة من الخلايا البائية
في دراسة عشوائية مفتوحة التسمية ، تلقى ما مجموعه 399 من المرضى المسنين غير المعالجين سابقًا (الذين تتراوح أعمارهم بين 60 إلى 80 عامًا) المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا B المنتشرة دورات قياسية من العلاج الكيميائي CHOP (سيكلوفوسفاميد 750 مجم / م 2 ، دوكسوروبيسين 50 مجم / م 2 ، فينكريستين 1.4 مجم / م 2 بحد أقصى 2 مجم في اليوم الأول ، وبريدنيزولون 40 مجم / م 2 / يوم يعطى في الأيام 1-5) كل 3 أسابيع لمدة ثماني دورات ، أو MabThera 375 مجم / م 2 بالاشتراك مع CHOP (R -يقطع).
تم إعطاء مابثيرا في اليوم الأول من دورة العلاج.
شمل التحليل النهائي لبيانات الفعالية جميع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً (197 CHOP ، 202 R-CHOP) وقدم متوسط مدة متابعة تقارب 31 شهرًا ، وكانت مجموعتي العلاج متوازنتين جيدًا فيما يتعلق بخصائص المرض وحالته عند خط الأساس. أكد التحليل النهائي أن علاج R-CHOP كان مرتبطًا بتحسن ذي صلة سريريًا وذو دلالة إحصائية في مدة البقاء على قيد الحياة الخالية من الأحداث (معلمة الفعالية الأساسية ؛ كانت الأحداث هي الموت أو الانتكاس أو تطور سرطان الغدد الليمفاوية أو التحول إلى مضاد جديد علاج سرطان الغدد الليمفاوية) (ع = 0.0001). كان تقدير Kaplan-Meier لمتوسط مدة البقاء على قيد الحياة بدون أحداث 35 شهرًا في ذراع R-CHOP مقابل 13 شهرًا في ذراع CHOP ، مما يمثل انخفاضًا في المخاطر بنسبة 41 ٪. في 24 شهرًا ، كان التقدير الإجمالي للبقاء على قيد الحياة 68.2٪ في ذراع R-CHOP مقابل 57.4٪ في ذراع CHOP. أكد تحليل لاحق لمدة البقاء الإجمالية ، الذي تم إجراؤه بمتوسط مدة متابعة 60 شهرًا ، فائدة علاج R-CHOP على CHOP (p = 0.0071) ، مما يمثل تقليلًا للمخاطر بنسبة 32 ٪.
تحقق تحليل جميع المعلمات الثانوية (معدل الاستجابة ، البقاء على قيد الحياة بدون تقدم ، البقاء على قيد الحياة بدون أمراض ، مدة الاستجابة) من فعالية علاج R-CHOP مقارنةً بـ CHOP. كان معدل الاستجابة الكاملة بعد 8 دورات 76.2٪ في مجموعة R-CHOP و 62.4٪ في مجموعة CHOP (ع = 0.0028). تم تقليل خطر تطور المرض بنسبة 46٪ وخطر الانتكاس بنسبة 51٪.
في جميع المجموعات الفرعية للمرضى (الجنس ، والعمر ، و IPI حسب العمر ، ومرحلة آن أربور ، و ECOG ، وبيتا 2-ميكروغلوبولين ، و LDH ، والألبومين ، وأعراض B ، والمرض الضخم ، والمواقع الخارجية ، ومشاركة نخاع العظام) ، ونسب الخطر البقاء على قيد الحياة بدون أحداث و كان معدل البقاء الكلي (RCHOP مقارنة بـ CHOP) أقل من 0.83 و 0.95 على التوالي. ارتبط R-CHOP بتحسين التشخيص في كل من المرضى ذوي المخاطر العالية والمنخفضة وفقًا لـ IPI المعدل حسب العمر.
بيانات المختبر السريري
لم يلاحظ أي استجابات من 67 مريضا خضعوا لاختبار الأجسام المضادة البشرية للفأر (HAMA). من بين 356 مريضا خضعوا لاختبار HACA ، كانت النتيجة إيجابية 1.1٪ (4 مرضى).
سرطان الدم الليمفاوي المزمن
في دراستين عشوائيتين مفتوحتين ، تم اختيار ما مجموعه 817 مريضًا يعانون من CLL غير المعالج سابقًا و 552 مريضًا مصابين بـ CLL الانتكاس / المقاوم للعلاج عشوائياً لتلقي العلاج الكيميائي CF (فلودارابين 25 مجم / م 2 ، سيكلوفوسفاميد 250 مجم / م 2 ، الأيام 1-3) كل 4 أسابيع لمدة 6 دورات أو MabThera بالاشتراك مع FC (R-FC). تم إعطاء MabThera بجرعة 375 مجم / م 2 خلال الدورة الأولى ، قبل يوم واحد من العلاج الكيميائي ، وبجرعة 500 مجم / م 2 في اليوم الأول من كل دورة علاج لاحقة. تم استبعاد المرضى من دراسة CLL الانتكاسية / المقاومة للحرارة إذا كانوا قد عولجوا سابقًا بأجسام مضادة وحيدة النسيلة أو كانوا حراريين (يُعرفون بالفشل في تحقيق مغفرة جزئية لمدة 6 أشهر على الأقل) لفلودارابين أو أي نظير نيوكليوزيد. ما مجموعه 810 مرضى (403 R-FC ، 407 FC) لدراسة الخط الأول (الجدول 8 أ والجدول 8 ب) و 552 مريضًا (276 R-FC ، 276 FC) للدراسة الانتكاسية / المقاومة للحرارة (الجدول 9) ، تم تحليلها من أجل الفعالية.
في دراسة الخط الأول ، بعد فترة مراقبة متوسطة قدرها 48.1 شهرًا ، كان متوسط PFS 55 شهرًا في مجموعة R-FC و 33 شهرًا في مجموعة FC (p
أظهر التحليل الشامل للبقاء فائدة كبيرة من علاج RFC مقارنةً بالعلاج الكيميائي CF وحده (P = 0.0319 ، اختبار تسجيل الترتيب) (الجدول 8 أ). لوحظت فائدة PFS باستمرار في معظم المجموعات الفرعية للمرضى التي تم تحليلها وفقًا لمخاطر المرض الأساسية (على وجه التحديد مراحل Binet AC ) (الجدول 8 ب).
الجدول 8 أ علاج الخط الأول لسرطان الدم الليمفاوي المزمن وصف نتائج فعالية MabThera plus CF مقابل. الموارد البشرية وحدها - 48.1 شهرًا متوسط وقت المراقبة.
النسبة المئوية للاستجابات ونسبة الاستجابة السريعة التي تم تحليلها وفقًا لاختبار خي مربع. NR: لم يتم الوصول إليه ؛ غ م: لا
المعمول بها.
*: ينطبق فقط على المرضى الذين حصلوا على CR ، nPR ، PR.
**: ينطبق فقط على المرضى الذين يصلون إلى CR.
الجدول 8 ب علاج الخط الأول لسرطان الدم الليمفاوي المزمن نسبة الخطر للبقاء الخالي من التقدم وفقًا لمرحلة Binet (ITT) - 48.1 شهرًا متوسط وقت المراقبة
CI: فترة الثقة.
في دراسة الانتكاس / الحراريات ، كان متوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم (نقطة النهاية الأولية) 30.6 شهرًا في مجموعة R-FC و 20.6 شهرًا في مجموعة FC (p = 0.0002 ، اختبار رتبة السجل).
لوحظت فائدة PFS في جميع المجموعات الفرعية للمرضى تقريبًا التي تم تحليلها من خلال مخاطر المرض الأساسية. تم الإبلاغ عن تحسن طفيف ولكن ليس ملحوظًا في البقاء على قيد الحياة بشكل عام في ذراع R-FC مقارنة بذراع FC.
الجدول 9 علاج ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن / الانتكاس - وصف نتائج فعالية مابثيرا بالإضافة إلى الموارد البشرية مقابل الموارد البشرية وحدها (متوسط 25.3 شهرًا من وقت المراقبة).
النسبة المئوية للاستجابات ونسبة الاستجابة السريعة التي تم تحليلها وفقًا لاختبار خي مربع.
*: ينطبق فقط على المرضى الحاصلين على سجل تجاري ، nPR ، علاقات عامة ؛ NR = لم يتم الوصول إليه ؛ غير متوفر = لا ينطبق.
**: ينطبق فقط على المرضى الذين يصلون إلى CR.
أظهرت أيضًا نتائج الدراسات الداعمة الأخرى باستخدام MabThera بالاشتراك مع أنظمة العلاج الكيميائي الأخرى (بما في ذلك CHOP و FCM و PC و PCM و bendamustine و cladribine) لعلاج المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا و / أو الانتكاس مع CLL / المقاومة للحرارة ، وأظهرت "نسبة عالية من الاستجابات العالمية مع الفوائد من حيث النسبة المئوية لـ PFS ، على الرغم من سمية أعلى قليلاً (خاصة السمية النخاعية). تدعم هذه الدراسات استخدام مابثيرا مع أي علاج كيميائي.
أظهرت البيانات المأخوذة من حوالي 180 مريضًا تم علاجهم مسبقًا بـ MabThera فائدة سريرية (بما في ذلك CR) وتدعم إعادة العلاج باستخدام MabThera.
سكان الأطفال
تنازلت وكالة الأدوية الأوروبية عن التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع MabThera في جميع المجموعات الفرعية من الأطفال المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال.
الخبرة السريرية في التهاب المفاصل الروماتويدي
تم إثبات فعالية وسلامة مابثيرا في تخفيف أعراض وعلامات التهاب المفاصل الروماتويدي في المرضى الذين يعانون من عدم كفاية الاستجابة لمثبطات عامل نخر الورم في دراسة محورية وعشوائية ومضبوطة ومزدوجة التعمية ومتعددة المراكز (الدراسة 1).
قيمت الدراسة 1 517 مريضًا يعانون من استجابة غير كافية أو عدم تحمل لعقار أو أكثر من مثبطات عامل نخر الورم. كان المرضى المؤهلون يعانون من "التهاب المفاصل الروماتويدي النشط ، ويتم تشخيصهم وفقًا لمعايير الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم (ACR)". تم إعطاء MabThera على شكل دفعتين وريديتين. مفصولة بفاصل 15 يومًا. تلقى المرضى 2 × 1000 مجم من الحقن الوريدي من مابثيرا أو الدواء الوهمي بالاشتراك مع MTX. تلقى جميع المرضى بالتزامن 60 ملغ من بريدنيزولون شفويا في الأيام 2-7 و 30 ملغ في الأيام 8 إلى 14 بعد التسريب الأول. كانت نقطة النهاية الأولية هي نسبة المرضى الذين حصلوا على استجابة ACR20 في الأسبوع 24. تمت متابعة المرضى بعد 24 أسبوعًا لتحقيق أهداف طويلة المدى ، والتي تضمنت تقييمًا بالأشعة في 56 أسبوعًا و 104 أسبوعًا. وخلال هذه الفترة ، تمت متابعة "81٪ من المرضى" من مجموعة الدواء الوهمي الأصلية ، تلقى MabThera بين الأسبوعين 24 و 56 ، كجزء من دراسة تمديد بروتوكول "مفتوحة التسمية".
دراسات مع مابثيرا في المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل المرحلي مبكرا (المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا بالميثوتريكسات والمرضى الذين يعانون من استجابة غير كافية للميثوتريكسات ولكن لم يعالجوا بعد بمثبطات TNF-alpha) التقوا بنقاط النهاية الأولية لديهم. لم يتم الإشارة إلى MabThera لهؤلاء المرضى لأن بيانات السلامة على العلاج طويل الأمد مع MabThera غير كافية ، لا سيما فيما يتعلق بخطر الإصابة بالسرطان أو PML.
نتائج نشاط المرض
أدى استخدام MabThera مع الميثوتريكسات إلى زيادة كبيرة في نسبة المرضى الذين حققوا تحسنًا بنسبة 20٪ على الأقل في استجابة ACR مقارنةً بالمرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات وحده (الجدول 10). في جميع الدراسات المحورية ، كانت فائدة العلاج متشابهة في المرضى بغض النظر عن العمر أو الجنس أو مساحة سطح الجسم أو العرق أو عدد العلاجات السابقة أو حالة المرض.
كما لوحظت تحسينات مهمة سريريًا وإحصائيًا في جميع المكونات الفردية لاستجابة ACR (عدد المفاصل المؤلم والمتورم ، التقييم العالمي للمريض والطبيب ، مؤشر الإعاقة (HAQ) ، الألم والبروتين التفاعلي C (mg / dl)).
الجدول 10 نتائج الاستجابة السريرية في نقطة النهاية الأولية للدراسة 1 (سكان ITT).
† النتيجة في الأسبوع 24.
اختلاف كبير عن الدواء الوهمي + MTX al نقطة زمنية أساسي: *** p ≤ 0.0001.
كان لدى المرضى الذين عولجوا بـ MabThera بالاشتراك مع الميثوتريكسات انخفاض أكبر بكثير في DAS28 (نتيجة نشاط المرض) مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات وحده (الجدول 9). وبالمثل ، في جميع الدراسات ، كانت استجابة EULAR (الرابطة الأوروبية ضد الروماتيزم) تم تحقيق) جيد إلى معتدل من خلال عدد أكبر بكثير من المرضى الذين عولجوا بـ MabThera و methotrexate من المرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات وحده (الجدول 10).
الاستجابة الإشعاعية
تم التحقق من تلف المفصل الهيكلي إشعاعيًا والتعبير عنه كتغيير في الدرجة الكلية الحادة المعدلة (mTSS) ومكوناته ، ودرجة التآكل ودرجة تضييق فجوة المفصل.
في الدراسة 1 ، التي أجريت على الأشخاص الذين يعانون من استجابة غير كافية أو عدم تحمل العلاجات مع واحد أو أكثر من مضادات TNF الذين تلقوا MabThera مع الميثوتريكسات ، كان لدى المرضى تقدم شعاعي أقل بشكل ملحوظ في الأسبوع 56 من أولئك الذين تلقوا الميثوتريكسات في الأصل وحده. من بين المرضى الذين عولجوا في الأصل بالميثوتريكسات وحده ، تلقى 81٪ مابثيرا كعلاج إنقاذ بين الأسبوعين 16 و 24 ، أو كامتداد للدراسة ، قبل الأسبوع 56. بالإضافة إلى ذلك ، فإن نسبة أعلى من المرضى الذين تلقوا "العلاج الأصلي مع مابثيرا" / لم يظهر MTX أي تقدم في الآفات التآكلي على مدى 56 أسبوعًا (الجدول 11).
الجدول 11 النتائج الإشعاعية بعد عام واحد (مجتمع MITT)
تلقى 150 مريضًا عشوائيًا في الدراسة 1 للعلاج الوهمي + MTX دورة واحدة على الأقل من RTX + MTX
في سنة.
* ص
كما لوحظ تثبيط معدل تطور تلف المفصل على المدى الطويل.أظهر التحليل الشعاعي لمدة عامين في الدراسة 1 انخفاضًا كبيرًا في تطور تلف المفاصل البنيوي في المرضى الذين عولجوا مع مابثيرا مع الميثوتريكسات مقارنةً بالميثوتريكسات. وحده ونسبة مئوية أعلى بكثير من المرضى الذين لم يتطور لديهم تلف المفاصل بعد سنتين.
نتائج الوظيفة الجسدية ونوعية الحياة
لوحظ انخفاض كبير في مؤشر الإعاقة (HAQ-DI) والوهن (FACIT-Fatigue) في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالميثوتريكسات وحده. كانت نسبة المرضى الذين عولجوا بـ MabThera الذين أظهروا فرقًا بسيطًا مهمًا سريريًا (MCID) في HAQ-DI (تم تعريفه على أنه انخفاض في مجموع النقاط الفردية> 0.22) أكبر أيضًا من تلك التي لوحظت في المرضى الذين تلقوا الميثوتريكسات وحده. (الجدول 12) .
تم إثبات تحسن كبير في الصحة من حيث جودة الحياة مع تحسن كبير في كل من درجة الصحة البدنية (PHS) ودرجة الصحة العقلية (MHS) في SF-36. بالإضافة إلى ذلك ، هناك نسبة مئوية أعلى بكثير من المرضى حقق MCID لهذه الدرجات (الجدول 12).
الجدول 12 الوظيفة البدنية ونتائج جودة الحياة في الأسبوع 24 في الدراسة 1.
† النتائج في الأسبوع 24.
اختلاف كبير من الدواء الوهمي إلى نقطة زمنية أساسي: * ص
MCID HAQ-DI ≥0.22 ، MCID SF-36 PHS> 5.42 ، MCID SF-36 MHS> 6.33.
الفعالية في المرضى المصابين بالمصل الذين يعانون من الأجسام المضادة الذاتية (RF و أو مضادات CCP)
العامل الروماتويدي (RF) و / أو الببتيد الدوري Citrullinate (مضاد لـ CCP) أظهر المرضى الذين عولجوا بـ MabThera بالاشتراك مع الميثوتريكسات استجابة أفضل من المرضى السلبيين لكليهما.
تم تحليل نتائج الفعالية في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera بناءً على حالة الجسم المضاد الذاتي قبل بدء العلاج. في الأسبوع 24 ، كان لدى المرضى الذين كانوا إيجابيين مصلًا لـ RF و / أو مضادات CCP في الأساس أكبر بشكل ملحوظ لتحقيق ACR20 و 50 استجابة مقارنة بالسالب المصلي المرضى (ع = 0.0312 و ع = 0.0096) (الجدول 13). تم تكرار هذه النتائج في الأسبوع 48 ، حيث زادت الإيجابية المصلية للأجسام المضادة بشكل ملحوظ من احتمالية تحقيق ACR70. في الأسبوع 48 ، يكون المرضى المصابون بالمصل أكثر عرضة بمقدار 2-3 مرات لتحقيق استجابة ACR من المرضى السلبيين. - ESR من المرضى المصليين.
الجدول 13 ملخص الفعالية على أساس حالة الجسم المضاد في الأساس.
تم تعريف المستويات الهامة على أنها * ص
فعالية طويلة الأمد مع دورات العلاج المتكررة
أدى العلاج باستخدام مابثيرا مع الميثوتريكسات لدورات متعددة إلى تحسن كبير في العلامات والأعراض السريرية لالتهاب المفاصل الروماتويدي ، كما يتضح من استجابات ACR و DAS28-VES و EULAR التي كانت واضحة في جميع المجموعات السكانية التي تمت دراستها. الوظيفة الجسدية كما هو مبين في درجة HAQ-DI والنسبة المئوية للمرضى الذين حصلوا على MCID لـ HAQ-DI.
نتائج المختبر السريري
في الدراسات السريرية ، أثبت ما مجموعه 392 من 3095 (12.7٪) مريضًا مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي نتائج إيجابية لـ HACA بعد العلاج بـ MabThera. في معظم المرضى ، لم يكن ظهور HACA مصحوبًا بتدهور سريري أو زيادة خطر حدوث تفاعلات مع الحقن اللاحقة.
سكان الأطفال
تنازلت وكالة الأدوية الأوروبية عن التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع MabThera في جميع المجموعات الفرعية للأطفال المصابين بالتهاب المفاصل المناعي الذاتي ، انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال.
الخبرة السريرية في الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية (Wegener's) والتهاب الأوعية المجهري تم تسجيل ما مجموعه 197 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 15 عامًا وأكثر مصابين بالتهاب الأوعية النشط والشديد مع التهاب الأوعية (75٪) والتهاب الأوعية المجهري (24٪) وتم علاجهم في المراكز المتعددة بشكل عشوائي ، مزدوجة التعمية ، دراسة مقارنة غير النقص النشطة.
تم اختيار المرضى بشكل عشوائي بنسبة 1: 1 لتلقي إما سيكلوفوسفاميد عن طريق الفم يوميًا (2 مجم / كجم / يوم) لمدة 3-6 أشهر أو MabThera (375 مجم / م 2) مرة واحدة أسبوعياً لمدة 4 أسابيع. تلقى جميع المرضى في ذراع سيكلوفوسفاميد علاج صيانة الآزوثيوبرين أثناء المتابعة. تلقى المرضى في كلا الذراعين 1000 مجم من ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد (أو جرعة أخرى مكافئة من الجلوكوكورتيكويد) يوميًا لمدة 1 إلى 3 أيام ، تليها جرعة بريدنيزون عن طريق الفم (1 مجم / كجم / يوم ، لا تتجاوز 80 مجم / يوم). تم الانتهاء من تقليل بريدنيزون في غضون 6 أشهر من بدء علاج الدراسة. وكان مقياس نقطة النهاية الأولية هو تحقيق مغفرة كاملة في 6 أشهر محددة على أنها نشاط التهاب الأوعية الدموية في برمنغهام لورم فيجنر الحبيبي (BVAS / WG) 0 ، وغياب العلاج بالجلوكوكورتيكويد. كان هامش عدم الدونية الافتراضي للفرق بين العلاجات 20٪. أظهرت الدراسة عدم وجود نقص في مابثيرا إلى سيكلوفوسفاميد من أجل مغفرة كاملة (CR) في 6 أشهر (الجدول 14). لوحظت الفعالية لكل من المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا والمرضى الذين يعانون من مرض الانتكاس (الجدول 15).
الجدول 14 النسبة المئوية للمرضى الذين حققوا مغفرة كاملة في 6 أشهر (مجموعة نية لعلاج *).
الجدول 15 مغفرة كاملة في 6 أشهر حسب حالة المرض.
يتم تطبيق إسناد الحالة الأسوأ على المرضى الذين لديهم بيانات مفقودة.
مغفرة كاملة في 12 و 18 شهرا
في مجموعة MabThera ، وصل 48٪ من المرضى إلى CR في 12 شهرًا ، وحصل 39٪ من المرضى على CR في 18 شهرًا. في المرضى الذين عولجوا بسيكلوفوسفاميد (يليه الآزوثيوبرين للحفاظ على الهدأة الكاملة) ، وصل 39٪ من المرضى إلى CR في 12 شهرًا و 33٪ من المرضى حصلوا على CR في 18 شهرًا. من الشهر 12 إلى الشهر 18 ، لوحظ 8 انتكاسات في مجموعة MabThera مقارنة بـ 4 في مجموعة السيكلوفوسفاميد.
علاج مابثيرا
بناءً على حكم المحقق ، تلقى 15 مريضًا دورة ثانية من علاج MabThera لعلاج انتكاس نشاط المرض الذي حدث بين 6 و 18 شهرًا بعد الدورة الأولى من MabThera. تمنع البيانات المحدودة من الدراسة الحالية أي استنتاجات بشأن فعالية الدورات اللاحقة لـ MabThera في المرضى الذين يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري.
قد يكون العلاج المستمر المثبط للمناعة مناسبًا بشكل خاص للمرضى المعرضين لخطر الانتكاس (على سبيل المثال مع تاريخ من الانتكاسات السابقة والورم الحبيبي مع التهاب الأوعية ، أو المرضى الذين يعانون من إعادة تكوين الخلايا البائية بالإضافة إلى PR3-ANCA أثناء المراقبة). عندما يتم تحقيق الهدأة مع MabThera ، يمكن اعتبار استمرار العلاج المثبط للمناعة لمنع الانتكاس. لم يتم إثبات فعالية وسلامة مابثيرا في علاج الصيانة.
اختبارات المعمل
أظهر ما مجموعه 23/99 (23٪) من المرضى الذين عولجوا بـ MabThera في الدراسة نتائج إيجابية لـ HACA في غضون 18 شهرًا. لم يكن أي من المرضى الـ 99 الذين عولجوا بـ MabThera إيجابيًا عند الفحص. الأهمية السريرية لتطور HACA في المرضى الذين عولجوا بـ MabThera غير واضحة.
05.2 "خصائص حركية الدواء
غير هودجكن ليمفوما ل
استنادًا إلى "تحليل الحرائك الدوائية للسكان لـ 298 مريضًا من NHL الذين تلقوا" دفعات مفردة أو متعددة من MabThera كعامل واحد أو بالاشتراك مع علاج CHOP (جرعات MabThera المستخدمة تتراوح من 100 إلى 500 مجم / م 2) ، تقديرات السكان النموذجية لـ كان التخليص غير المحدد (CL1) ، والتخليص النوعي (CL2) مع المساهمة المحتملة للخلايا B أو كتلة الورم ، وحجم التوزيع المركزي (V1) 0.14 لتر / يوم ، 0.59 لتر / يوم و 2.7 لتر ، على التوالي. كان متوسط العمر النصفي المقدر للإطراح النهائي لـ MabThera 22 يومًا (المدى: 6.1 - 52 يومًا). ساهم تعداد الخلايا الإيجابية لـ CD19 وقطر آفات الورم القابلة للقياس جزئيًا في التباين في CL2 لـ MabThera كما يتضح من البيانات من 161 المرضى الذين أخذوا 375 مجم / م 2 بالتسريب في الوريد لمدة 4 جرعات أسبوعية. المرضى الذين لديهم تعداد خلايا إيجابي CD19 أو آفات ورم أكبر كان لديهم CL2 أعلى. ومع ذلك ، بقي عنصر كبير من التباين بين الأفراد لـ CL2 بعد تصحيح CD19 - عدد الخلايا الإيجابية وقطر الآفة الورمية. V1 اختلفت حسب مساحة سطح الجسم (مساحة سطح الجسم، BSA) وعلاج CHOP. كان هذا التباين في V1 (27.1٪ و 19.0٪) المحدد بواسطة نطاق مساحة سطح الجسم (1.53 إلى 2.32 م 2) وعلاج CHOP المصاحب ، على التوالي ، صغيرًا نسبيًا. لم يكن لحالة منظمة الصحة العالمية أي تأثير على الحرائك الدوائية لماثيرا. يشير التحليل إلى أن تعديل جرعة مابثيرا مع أي من المتغيرات المشتركة التي تم تقييمها من غير المرجح أن يؤدي إلى انخفاض كبير في تباين الحرائك الدوائية.
MabThera ، الذي يتم إعطاؤه عن طريق الحقن الوريدي بجرعة 375 مجم / م 2 على فترات أسبوعية لمدة 4 جرعات إلى 203 من مرضى NHL ساذجين لـ MabThera ، نتج عنه متوسط Cmax بعد التسريب الرابع من 486 ميكروغرام / مل (النطاق: 77.5-996 ، 6 ميكروغرام / مل). كان ريتوكسيماب قابلاً للاكتشاف في مصل المريض بعد 3-6 أشهر من الانتهاء من العلاج الأخير.
بعد إعطاء MabThera بجرعة 375 مجم / م 2 على شكل IV. على فترات أسبوعية لمدة 8 جرعات إلى 37 مريضًا من NHL ، زاد متوسط C مع كل تسريب لاحق ، يتراوح من متوسط 243 ميكروغرام / مل (النطاق: 16-582 ميكروغرام / مل) بعد التسريب الأول إلى 550 ميكروغرام / مل (النطاق: 171-1177 ميكروجرام / مل) بعد التسريب الثامن.
كان المظهر الحركي الدوائي لـ MabThera عند إعطائه على شكل 6 دفعات من 375 مجم / م 2 مع 6 دورات من العلاج الكيميائي CHOP مشابهًا لما شوهد مع MabThera وحده.
سرطان الدم الليمفاوي المزمن
تم إعطاء MabThera عن طريق التسريب في الوريد مع زيادة جرعة الدورة الأولى من 375 مجم / م 2 إلى 500 مجم / م 2 لكل دورة لاحقة ، لمدة 5 جرعات ، بالاشتراك مع فلودارابين وسيكلوفوسفاميد في المرضى الذين يعانون من CLL. كان متوسط Cmax (N = 15) بعد التسريب الخامس بمقدار 500 مجم / م 2 408 ميكروغرام / مل (النطاق 97-764 ميكروغرام / مل) وكان متوسط عمر النصف النهائي 32 يومًا (المدى 14-62 يومًا).
التهاب المفصل الروماتويدي
بعد حقنتين في الوريد من MabThera بجرعة 1000 مجم ، بفاصل أسبوعين ، كان متوسط عمر النصف النهائي 20.8 يومًا (المدى 8.58 إلى 35.9 يومًا) ، كان متوسط التخليص الجهازي 0.23 لتر / يوم (المدى 0.091 إلى 0.67 لتر / يوم) وكان متوسط حجم الحالة المستقرة للتوزيع 4.6 لتر (النطاق 1.7 إلى 7.51 لتر). أعطى السكان من نفس البيانات قيمًا متشابهة للتخليص النظامي ونصف العمر ، 0.26 لتر / يوم و 20.4 يوم ، على التوالى. كشفت تحليلات الحرائك الدوائية للسكان أن مساحة سطح الجسم والجنس كانا المتغيرات المشتركة الأكثر أهمية لشرح التباين بين الأفراد في المعلمات الحركية الدوائية. بعد تعديل مساحة سطح الجسم ، كان للذكور حجم توزيع أكبر وإزالة أسرع من الإناث. لم يتم اعتبار الفروق الدوائية المرتبطة بالجنس ذات صلة سريريًا ولم يكن من الضروري تعديل الجرعة. لا توجد بيانات عن الحرائك الدوائية في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي أو كبدي.
تم تقييم الحرائك الدوائية لريتوكسيماب بعد جرعتين في الوريد (IV) من 500 مجم و 1000 مجم في اليومين 1 و 15 في أربع دراسات. في جميع هذه الدراسات ، كانت الحرائك الدوائية للريتوكسيماب تتناسب مع الجرعة مع نطاق الجرعات المحدود المدروس.متوسط مصل Cmax لريتوكسيماب بعد التسريب الأول يتراوح من 157 إلى 171 ميكروجرام / مل للجرعة 2 × 500 مجم وبين 298 و 298 و 341 ميكروغرام / مل لجرعة 2 × 1000 مجم. بعد التسريب الثاني ، كان متوسط قيمة Cmax بين 183 و 198 ميكروغرام / مل للجرعة 2 500 مجم وبين 355 و 404 ميكروغرام / مل للجرعة الثانية هي 1000 mg. كان متوسط عمر النصف النهائي للتخلص ما بين 15 و 16 يومًا للجرعة 2 x 500 mg وبين 17 و 21 يومًا للجرعة الثانية 1000 مجم. كان Cmax بين 16 و 19 ٪ ، أعلى بعد التسريب الثاني مقارنة إلى التسريب الأول لكلا الجرعتين.
تم تقييم الحرائك الدوائية لريتوكسيماب بعد اثنين من الوريد. 500 مجم و 1000 مجم بعد إعادة المعالجة في الدورة الثانية. تراوح متوسط Cmax في مصل ريتوكسيماب بعد التسريب الأول من 170 إلى 175 ميكروغرام / مل لجرعة 2 × 500 مجم وبين 317 إلى 370 ميكروجرام / مل لجرعة 2 × 1000 مجم. بعد التسريب الثاني ، كان متوسط قيمة Cmax هو 207 ميكروغرام / مل للجرعة 2 × 500 مجم وبين 377 و 386 ميكروغرام / مل لجرعة 2 × 1000 مجم. كان متوسط عمر النصف النهائي للتخلص بعد التسريب الثاني ، بعد الدورة الثانية ، 19 يومًا للجرعة 2 × 500 مجم وما بين 21 و 22 يومًا لجرعة 2 × 1000 مجم. كانت المعلمات الحركية الدوائية لريتوكسيماب قابلة للمقارنة خلال دورتين للعلاج.
كانت المعلمات الحركية الدوائية في مجتمع الأشخاص الذين يعانون من استجابة غير كافية للأجسام المضادة لعامل نخر الورم ، والذين يخضعون لنفس نظام الجرعات (2 × 1000 مجم في الوريد ، بفاصل أسبوعين) ، متشابهة مع متوسط تركيز مصل أقصى يبلغ 369 ميكروغرام / مل ونصف الحياة "بمتوسط 19.2 يومًا.
الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري استنادًا إلى تحليلات الحرائك الدوائية السكانية لبيانات من 97 مريضًا يعانون من الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية والتهاب الأوعية المجهري الذين تلقوا 375 مجم / م 2 من MabThera مرة واحدة أسبوعياً لمدة أربعة أسابيع ، كان متوسط عمر النصف النهائي للتخلص النهائي 23 يومًا (النطاق) من 9 إلى 49 يومًا). كان متوسط التصفية وحجم توزيع ريتوكسيماب 0.313 لتر / يوم (المدى 0.116 إلى 0.726 لتر / يوم) و 4.50 لتر (النطاق 2.25 إلى 7.39 لتر) ، على التوالي. تظهر المعلمات الحركية الدوائية للريتوكسيماب في هؤلاء المرضى مماثلة لتلك التي تظهر في مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية
أظهر ريتوكسيماب أنه عالي النوعية لمستضد CD20 على الخلايا B. دراسات سمية القرود سينومولجوس لم يكشفوا عن أي آثار بخلاف الاستنفاد الدوائي المتوقع للخلايا البائية في الدم المحيطي وأنسجة العقدة الليمفاوية.
أجريت دراسات السمية التطورية على القردة سينومولجوس بجرعات تصل إلى 100 مجم / كجم (العلاج في أيام الحمل 20-50) وأظهرت أنه لا يوجد دليل على تسمم الجنين بسبب ريتوكسيماب. ومع ذلك ، فقد لوحظ نضوب في الأعضاء اللمفاوية للخلية B للجنين التي تعتمد على الجرعة علم العقاقير ، الذي استمر حتى بعد الولادة وارتبط بانخفاض مستويات IgG في الحيوانات حديثي الولادة المصابة ، وعاد تعداد الخلايا البائية إلى طبيعته في هذه الحيوانات خلال 6 أشهر من الولادة ولم يضعف تفاعلات التحصين.
لم يتم إجراء اختبارات قياسية للتحقق من الطفرات الجينية ، لأن هذه الاختبارات ليست ذات صلة بهذا الجزيء. لم يتم إجراء دراسات على الحيوانات على المدى الطويل لتحديد إمكانية الإصابة بالسرطان من ريتوكسيماب.
لم يتم إجراء دراسات محددة لتحديد آثار ريتوكسيماب على الخصوبة. بشكل عام في دراسات سمية القرودسينومولجوس لم يلاحظ أي آثار ضارة على الأعضاء التناسلية للذكور أو الإناث.
06.0 المعلومات الصيدلانية
06.1 السواغات
سترات الصوديوم
بولي سوربات 80
كلوريد الصوديوم
هيدروكسيد الصوديوم
حامض الهيدروكلوريك
ماء للحقن
06.2 عدم التوافق
لم يلاحظ أي عدم توافق بين MabThera و polyvinyl chloride أو polyethylene ، أو معدات التسريب.
06.3 فترة الصلاحية
30 شهر
يكون محلول MabThera المحضر للتسريب مستقرًا ماديًا وكيميائيًا لمدة 24 ساعة عند درجة حرارة تتراوح بين 2 درجة مئوية و 8 درجات مئوية وبعد ذلك لمدة 12 ساعة في درجة حرارة الغرفة.
من وجهة نظر ميكروبيولوجية ، يجب استخدام محلول التسريب المحضر على الفور. إذا لم يتم استخدامه على الفور ، فإن أوقات التخزين أثناء الاستخدام وظروفه قبل الاستخدام هي مسؤولية المستخدم ولن يتم تجاوزها عادة. 24 ساعة عند درجة حرارة بين 2 درجة مئوية و 8 درجات مئوية ، ما لم يتم التخفيف في ظروف معقمة خاضعة للرقابة والتحقق من صحتها.
06.4 احتياطات خاصة للتخزين
يحفظ في الثلاجة (2 درجة مئوية - 8 درجة مئوية). احتفظ بالعبوة في العبوة الخارجية لحمايتها من الضوء.
لظروف التخزين بعد تخفيف المنتج الطبي ، انظر القسم 6.3.
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة
قوارير زجاجية شفافة من النوع الأول بسدادة مطاطية بوتيل تحتوي على 100 ملغ من ريتوكسيماب في 10 مل. عبوات 2 قوارير.
06.6 تعليمات الاستخدام والتداول
يتم توفير MabThera في قوارير معقمة وخالية من المواد الحافظة وغير مولدة للحمى وتستخدم مرة واحدة.
نضح ، تحت ظروف معقمة ، الكمية المطلوبة من MabThera ويخفف إلى تركيز محسوب من 1 إلى 4 مجم / مل من ريتوكسيماب في كيس ضخ يحتوي على محلول معقم ، كلوريد الصوديوم غير البيروجيني 9 مجم / مل (0.9٪) للحقن. ) ، أو 5٪ د-جلوكوز في الماء. لخلط المحلول ، اقلب الكيس ببطء لتجنب تكوين رغوة. يجب توخي الحذر لضمان عقم المحاليل المعدة. نظرًا لأن المنتج الطبي لا يحتوي على مواد حافظة مضادة للميكروبات أو عوامل جراثيم ، فيجب مراعاة تقنيات التعقيم. يجب فحص المنتجات الطبية بالحقن بصريًا بحثًا عن الجزيئات أو تغير اللون قبل إعطائها.
يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية.
07.0 حامل ترخيص التسويق
Roche Registration Limited
6 طريق فالكون
حديقة شاير
ويلوين جاردن سيتي
AL7 1TW
المملكة المتحدة
08.0 رقم ترخيص التسويق
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض
تاريخ الترخيص الأول: 2 حزيران / يونيو 1998
تاريخ آخر تجديد: 2 يونيو 2008
10.0 تاريخ مراجعة النص
11.0 بالنسبة للأدوية الراديوية ، بيانات كاملة عن قياس جرعة الإشعاع الداخلي
12.0 للأدوية المشعة ، تعليمات إضافية تفصيلية حول التحضير التثيلي وضبط الجودة
