Eviplera - نشرة الحزمة

دواعي الاستعمال موانع الاستعمال احتياطات الاستخدام التفاعلات التحذيرات الجرعة وطريقة الاستخدام الجرعة الزائدة الآثار غير المرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين معلومات أخرى

المكونات النشطة: إمتريسيتابين ، ريلبيفيرين ، تينوفوفير ديسوبروكسيل

إيفيبليرا 200 مجم / 25 مجم / 245 مجم أقراص مغلفة

لماذا يتم استخدام Eviplera؟ لما هذا؟

يحتوي Eviplera على ثلاثة مواد فعالة تستخدم لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV):

• إمتريسيتابين ، وهو مثبط للنيوكليوزيد العكسي (NRTI).
• rilpivirine ، مثبط النسخ العكسي غير النوكليوزيد (NNRTI).
• تينوفوفير ديسوبروكسيل ، مثبط للنيوكليوتيدات المنتسخة العكسية (NtRTI).

تعمل كل من هذه المواد الفعالة ، المعروفة أيضًا باسم الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية ، عن طريق التدخل في إنزيم (بروتين يسمى "النسخ العكسي") وهو ضروري لتكاثر الفيروس.

يقلل Eviplera من كمية فيروس نقص المناعة البشرية في الجسم ، وبهذه الطريقة يحسن جهاز المناعة ويقلل من خطر الإصابة بالأمراض المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية.

Eviplera هو علاج لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) لدى البالغين الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا وأكثر.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Eviplera

لا تأخذ Eviplera

• إذا كنت تعاني من حساسية تجاه إمتريسيتابين أو ريلبيفيرين أو تينوفوفير ديزوبروكسيل أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء (المدرجة في القسم 6).

إذا كان هذا ينطبق عليك ، أخبر طبيبك على الفور.

• إذا كنت تتناول حاليًا أيًا من هذه الأدوية:
  • كاربامازيبين ، أوكسكاربازيبين ، فينوباربيتال وفينيتوين (الأدوية المستخدمة لعلاج الصرع ومنع النوبات)
  • ريفامبين وريفابنتين (يستخدمان لعلاج بعض الالتهابات البكتيرية مثل السل).
  • أوميبرازول ولانسوبرازول ورابيبرازول وبانتوبرازول وإيزوميبرازول (مثبطات مضخة البروتون المستخدمة لمنع وعلاج قرحة المعدة وحموضة المعدة والارتجاع الحمضي)
  • ديكساميثازون (كورتيكوستيرويد يستخدم لعلاج الالتهاب وتثبيط جهاز المناعة) يؤخذ عن طريق الفم أو عن طريق الحقن (باستثناء جرعة واحدة من العلاج)
  • المنتجات التي تحتوي على نبتة سانت جون (Hypericum perforatum) (علاج عشبي يستخدم لعلاج الاكتئاب والقلق)

احتياطات للاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول Eviplera

يجب أن تستمر في متابعة طبيبك أثناء تناول Eviplera.

• لا يزال بإمكانك نقل فيروس نقص المناعة البشرية أثناء تناولك لهذا الدواء ، على الرغم من تقليل المخاطر من خلال تأثير العلاج المضاد للفيروسات القهقرية. ناقش مع طبيبك الاحتياطات اللازمة لتجنب انتقال العدوى لأشخاص آخرين.هذا الدواء ليس علاجًا لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية. لا يزال بإمكانك تطوير عدوى أو أمراض أخرى مرتبطة بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية أثناء تناول Eviplera.
• أخبر طبيبك إذا كنت تعاني من مرض في الكلى ، أو إذا أظهرت الاختبارات وجود مشاكل في الكلى. يمكن أن يؤثر Eviplera على الكلى. قبل بدء العلاج وأثناء العلاج ، قد يطلب طبيبك إجراء اختبارات الدم لقياس وظائف الكلى. لا ينصح باستخدام Eviplera إذا كان لديك مرض كلوي متوسط ​​إلى شديد.

لا ينبغي أن تؤخذ Eviplera مع الأدوية الأخرى التي يمكن أن تضر الكلى (انظر الأدوية الأخرى و Eviplera). إذا كان هذا أمرًا لا مفر منه ، فسيقوم طبيبك بمراقبة وظائف الكلى مرة واحدة في الأسبوع.

• أخبر طبيبك إذا كان لديك تاريخ من أمراض الكبد ، بما في ذلك التهاب الكبد.المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية والمصابون بأمراض الكبد (بما في ذلك التهاب الكبد المزمن B أو C) والذين يعالجون بمضادات الفيروسات القهقرية لديهم مخاطر أعلى من حدوث مضاعفات خطيرة وربما قاتلة للكبد. إذا كنت مصابًا بالتهاب الكبد B ، فسوف يفكر طبيبك بعناية في نظام العلاج الأفضل بالنسبة لك. يظهر اثنان من المواد الفعالة في Eviplera (tenofovir disoproxil و emtricitabine) بعض النشاط ضد فيروس التهاب الكبد B. قد يطلب الطبيب إجراء اختبارات الدم لمراقبة وظائف الكبد.

إذا كنت مصابًا بالتهاب الكبد B ، فقد تزداد مشكلات الكبد سوءًا بعد التوقف عن تناول Eviplera. من المهم عدم التوقف عن تناول Eviplera دون التحدث إلى طبيبك: انظر القسم 3 ، لا تتوقف عن تناول Eviplera.

• أخبر طبيبك على الفور وتوقف عن تناول Eviplera إذا أصبت بطفح جلدي مع الأعراض التالية: حمى ، بثور ، احمرار العينين وتورم في الوجه أو الفم أو الجسم. يمكن أن يصبح رد الفعل هذا خطيرًا أو من المحتمل أن يهدد الحياة. أخبر طبيبك إذا كنت فوق سن 65. لم يتم دراسة Eviplera على عدد كافٍ من المرضى فوق سن 65. إذا كان عمرك يزيد عن 65 عامًا وتم وصف Eviplera ، فسوف يراقبك طبيبك عن كثب.

أثناء تناول Eviplera

عندما تبدأ في أخذ Eviplera ، كن حذرًا من:

• أي علامات التهاب أو عدوى
• مشاكل العظام

إذا لاحظت أيًا من هذه الأعراض ، أخبر طبيبك على الفور.

الأطفال والمراهقون

لا يجوز إعطاء هذا الدواء للأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.

التفاعلات الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير Eviplera

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى ، بما في ذلك الأدوية والأدوية العشبية التي تم الحصول عليها بدون وصفة طبية.

أخبر طبيبك إذا كنت تتناول أي من الأدوية التالية:

• أي أدوية أخرى تحتوي على:
  • إمتريسيتابين
  • ريلبيفيرين
  • تينوفوفير ديسوبروكسيل
  • تينوفوفير الأفيناميدي
  • أي أدوية أخرى مضادة للفيروسات تحتوي على لاميفودين أو أديفوفير ديبيفوكسيل

يمكن أن يتفاعل Eviplera مع أدوية أخرى. وبالتالي ، قد تتغير كمية Eviplera أو الأدوية الأخرى في الدم. هذا يمكن أن يمنع الأدوية من العمل بشكل صحيح أو يمكن أن يجعل آثارها الجانبية أسوأ. في بعض الحالات ، قد يحتاج طبيبك إلى تعديل جرعتك أو فحص مستويات الدم لديك.

• الأدوية التي يمكن أن تلحق الضرر بالكلى ، مثل:
  • أمينوغليكوزيدات (مثل الستربتومايسين والنيومايسين والجنتاميسين) ، فانكومايسين (للالتهابات البكتيرية)
  • فوسكارنت ، جانسيكلوفير ، سيدوفوفير (للعدوى الفيروسية).
  • أمفوتريسين ب ، بنتاميدين (للالتهابات الفطرية).
  • إنترلوكين 2 ، ويسمى أيضًا ألدسلوكين (لعلاج السرطان)
  • العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، وتستخدم لتخفيف آلام العظام أو العضلات)
• الأدوية التي تحتوي على ديدانوزين (لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية): قد يؤدي تناول إيفيبليرا مع الأدوية المضادة للفيروسات الأخرى التي تحتوي على ديدانوزين إلى زيادة مستوى ديدانوزين في الدم وقد يقلل من تعداد خلايا CD4. عند تناول الأدوية التي تحتوي على تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات وديدانوزين معًا ، تقارير نادرة عن التهاب البنكرياس والحماض اللبني (حمض اللاكتيك الزائد في الدم) ، والذي أدى في بعض الأحيان إلى الوفاة.سيحتاج طبيبك إلى التفكير بحذر شديد فيما إذا كان سيعالجك بأدوية أخرى تستخدم لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (انظر أخرى الأدوية المستخدمة لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية).
• الأدوية الأخرى المستخدمة لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية: مثبطات النسخ العكسي غير النوكليوزيدية (NNRTIs). يحتوي Eviplera على NNRTI (rilpivirine) وبالتالي لا ينبغي دمجه مع أدوية أخرى من هذا النوع.سيقوم طبيبك بتقييم استخدام دواء مختلف. من الضروري.
• ريفابوتين ، دواء يستخدم لعلاج بعض الالتهابات البكتيرية. يمكن أن يقلل هذا الدواء من كمية rilpivirine (أحد مكونات Eviplera) في الدم. قد يحتاج طبيبك إلى إعطائك جرعة إضافية من ريلبيفيرين لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (انظر القسم 3 كيفية تناول إيفيبليرا)
• المضادات الحيوية المستخدمة لعلاج الالتهابات البكتيرية ، بما في ذلك السل ، وتحتوي على:
  • كلاريثروميسين
  • الاريثروميسين: يمكن لهذه الأدوية أن تزيد من كمية ريلبيفيرين (أحد مكونات إيفيبليرا) في الدم. قد يحتاج طبيبك إلى تغيير جرعة المضاد الحيوي أو إعطائك مضاد حيوي مختلف.
• أدوية لقرحة المعدة وحرقة المعدة أو ارتجاع المريء مثل:
  • مضادات الحموضة (هيدروكسيد الألومنيوم / المغنيسيوم أو كربونات الكالسيوم)
  • مضادات H2 (فاموتيدين ، سيميتيدين ، نيزاتيدين أو رانيتيدين) يمكن أن تقلل هذه الأدوية من كمية ريلبيفيرين (أحد مكونات إيفيبليرا) في الدم. إذا كنت تتناول أيًا من هذه الأدوية ، فسيعطيك طبيبك دواءً مختلفًا لقرحة المعدة أو حرقة المعدة أو ارتجاع الحمض ، أو ينصحك بكيفية ومتى تتناول هذا الدواء.
• إذا كنت تتناول مضادًا للحموضة (مثل الأدوية التي تحتوي على المغنيسيوم أو البوتاسيوم) ، فتناوله قبل ساعتين على الأقل أو بعد 4 ساعات على الأقل من Eviplera (انظر القسم 3 كيفية تناول Eviplera).
• إذا كنت تتناول مضادات H2 (تستخدم أيضًا لعلاج حمض المعدة أو مرض ارتجاع الحمض) ، فتناوله قبل 12 ساعة على الأقل أو بعد 4 ساعات على الأقل من Eviplera. لا يمكن تناول مضادات H2 إلا مرة واحدة يوميًا. جنبًا إلى جنب مع مضادات Eviplera H2 لا ينبغي أن تؤخذ مرتين في اليوم تحدث إلى طبيبك للحصول على نظام جرعات بديل (انظر القسم 3 كيف تأخذ Eviplera).
• الميثادون ، دواء يستخدم لعلاج إدمان المواد الأفيونية ، حيث قد يحتاج طبيبك إلى تغيير جرعة الميثادون.
• Dabigatran etexilate ، دواء يستخدم لعلاج مشاكل القلب ، حيث قد يحتاج طبيبك إلى مراقبة مستويات هذا الدواء في دمك.

أخبر طبيبك إذا كنت تتناول أيًا من هذه الأدوية. لا تتوقف عن العلاج دون الاتصال بطبيبك.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

الحمل والرضاعة

اسأل طبيبك أو الصيدلي للحصول على المشورة قبل تناول أي دواء.

• يجب ألا تكون المرأة حاملاً أثناء تناول Eviplera.
• استخدم وسائل منع الحمل الفعالة أثناء تناول Eviplera.
• أخبر طبيبك فوراً إذا كنت حاملاً. لا ينبغي للمرأة الحامل أن تأخذ Eviplera ، إلا إذا قرر الطبيب معها أنه ضروري للغاية. سيناقش طبيبك معك الفوائد والمخاطر المحتملة لك ولطفلك من تناول Eviplera.
• إذا كنت قد تناولت Eviplera بالفعل أثناء الحمل ، فقد يطلب طبيبك بانتظام اختبارات الدم واختبارات التشخيص الأخرى لمراقبة نمو الطفل. في الأطفال الذين تناولت أمهاتهم العلاج ببدائل النيكوتين أثناء الحمل ، فاقت فوائد الحماية من فيروس نقص المناعة البشرية مخاطر الآثار الجانبية.

لا ترضع أثناء تناول Eviplera:

• والسبب هو أن المادة الفعالة لهذا الدواء تفرز في حليب الثدي.
• إذا كنت امرأة مصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، فمن المستحسن عدم الرضاعة الطبيعية لتجنب انتقال فيروس نقص المناعة البشرية إلى الطفل عن طريق الحليب.

السياقة واستعمال الماكنات

لا تقود السيارة أو تشغل الآلات إذا شعرت بالتعب أو النعاس أو بالدوار بعد تناول الدواء. يحتوي Eviplera على اللاكتوز وبحيرة ألمنيوم برتقالية صفراء (E110)

• أخبر طبيبك إذا كان لديك "عدم تحمل اللاكتوز أو السكريات الأخرى. يحتوي Eviplera على اللاكتوز مونوهيدرات.إذا كنت تعاني من عدم تحمل اللاكتوز أو أخبر طبيبك أن لديك عدم تحمل للسكريات الأخرى ، فاتصل بطبيبك قبل تناول هذا الدواء.
• أخبر طبيبك إذا كان لديك "حساسية من بحيرة الألومنيوم الصفراء البرتقالية (E110). يحتوي Eviplera على بحيرة ألمنيوم برتقالية صفراء ، تسمى أيضًا" E110 "، والتي قد تسبب تفاعلات تحسسية.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Eviplera: Posology

احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

الجرعة المعتادة هي قرص واحد في اليوم يؤخذ عن طريق الفم. يجب تناول القرص مع الطعام. هذا مهم لتحقيق المستويات الصحيحة من العنصر النشط في الجسم.

الشراب الغذائي وحده لا يحل محل الطعام.

ابتلع القرص كاملاً مع القليل من الماء.

لا تمضغ أو تسحق أو تكسر القرص ، وإلا ستتأثر طريقة إطلاق الدواء في جسمك.

إذا قرر طبيبك إيقاف أحد مكونات Eviplera أو تغيير جرعة Eviplera ، فقد يتم إعطاؤك emtricitabine و rilpivirine و / أو tenofovir disoproxil بشكل منفصل أو مع أدوية أخرى لعلاج عدوى HIV.

إذا كنت تتناول أحد مضادات الحموضة مثل الأدوية التي تحتوي على المغنيسيوم أو البوتاسيوم. خذها على الأقل ساعتين قبل أو 4 ساعات على الأقل بعد Eviplera.

إذا كنت تتناول مضادات H2 مثل فاموتيدين ، سيميتيدين ، نيزاتيدين أو رانيتيدين. خذها على الأقل 12 ساعة قبل أو 4 ساعات على الأقل بعد Eviplera. لا يمكن تناول مضادات H2 إلا مرة واحدة يوميًا مع Eviplera. يجب عدم تناول مضادات H2 مرتين في اليوم. تحدث إلى طبيبك حول نظام الجرعات البديل.

إذا كنت تتناول ريفابوتين. قد يحتاج طبيبك إلى إعطائك جرعة إضافية من ريلبيفيرين. خذ قرص rilpivirine الخاص بك في نفس الوقت الذي تتناول فيه Eviplera. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

إذا نسيت أن تأخذ Eviplera

من المهم ألا تفوت جرعة من Eviplera.

إذا فاتتك جرعة:

• إذا لاحظت في غضون 12 ساعة من الوقت الذي عادة ما تتناول فيه Eviplera ، يجب أن تأخذ الجهاز اللوحي في أقرب وقت ممكن.تناول الجهاز اللوحي دائمًا مع الطعام ، ثم تناول الجرعة التالية كالمعتاد.
• إذا لاحظت بعد 12 ساعة أو أكثر من الوقت الذي عادة ما تتناول فيه Eviplera ، لا تأخذ الجرعة الفائتة ، انتظر وتناول الجرعة التالية مع الطعام في الوقت المعتاد.

إذا حدث القيء في غضون 4 ساعات من تناول Eviplera ، فتناول قرصًا آخر مع الطعام. إذا تقيأت أكثر من 4 ساعات بعد تناول Eviplera ، فلا يجب أن تأخذ قرصًا آخر حتى الجهاز اللوحي التالي المجدول بانتظام. لا تتوقف عن أخذ Eviplera.

لا تتوقف عن تناول Eviplera دون التحدث مع طبيبك.

يمكن أن يؤثر إيقاف علاج Eviplera بشكل خطير على استجابتك للعلاج اللاحق.إذا تم إيقاف علاج Eviplera الخاص بك لأي سبب ، تحدث إلى طبيبك قبل البدء في تناول أقراص Eviplera مرة أخرى. قد يعطيك طبيبك مكونات Eviplera. Eviplera بشكل منفصل ، إذا كان لديك مشاكل ، أو لتعديل الجرعة.

عندما تبدأ مخزونات Eviplera في النفاد ، احصل على المزيد من طبيبك أو الصيدلي. هذا مهم جدًا لأن كمية الفيروس يمكن أن تبدأ في الزيادة إذا توقف الدواء حتى لفترة قصيرة. يمكن أن يصبح علاج الفيروس أكثر صعوبة.

إذا كنت مصابًا بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد B ، فمن المهم بشكل خاص عدم التوقف عن علاج Eviplera دون الاتصال بطبيبك أولاً. عانى بعض المرضى من تفاقم التهاب الكبد ، كما تشير الأعراض أو اختبارات الدم بعد إيقاف إمتريسيتابين أو تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (اثنان من المواد الفعالة الثلاثة في إيفيبليرا). إذا تم إيقاف Eviplera ، فقد ينصحك طبيبك باستئناف علاج التهاب الكبد B. قد يلزم إجراء اختبارات الدم لمدة 4 أشهر بعد التوقف عن العلاج لفحص وظائف الكبد. في بعض المرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم أو تليف الكبد ، لا يوصى بوقف العلاج لأنه يمكن أن يؤدي إلى تفاقم التهاب الكبد ، والذي يمكن أن يهدد الحياة.

أبلغ طبيبك فورًا بأي أعراض جديدة أو غير عادية تُلاحظ بعد التوقف عن العلاج ، خاصة الأعراض التي ترتبط عادةً بعدوى التهاب الكبد B.

إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.

جرعة زائدة ماذا تفعل إذا كنت قد أخذت الكثير من Eviplera

إذا تناولت عن طريق الخطأ أكثر من الجرعة الموصى بها من Eviplera ، فقد يكون لديك خطر متزايد من التعرض للآثار الجانبية المحتملة لهذا الدواء (انظر القسم 4 ، الآثار الجانبية المحتملة).

اتصل بطبيبك أو أقرب مركز طوارئ على الفور. خذ زجاجة الأقراص معك حتى تتمكن من وصف ما تناولته بسهولة.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لـ Eviplera

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

الأعراض الجانبية المحتملة: أخبر طبيبك فوراً

• يعد الحماض اللبني (حمض اللاكتيك الزائد في الدم) من الآثار الجانبية النادرة التي قد تهدد الحياة لبعض أدوية فيروس نقص المناعة البشرية. يحدث الحماض اللبني في كثير من الأحيان عند النساء ، خاصة إذا كان وزنهن زائداً ، وفي الأشخاص المصابين بأمراض الكبد. وقد تكون العلامات التالية من علامات الحماض اللبني:
  • تنفس عميق وسريع
  • التعب أو النعاس
  • الغثيان والقيء
  • آلام في المعدة

إذا كنت تعتقد أنك قد تكون مصابًا بالحماض اللبني ، أخبر طبيبك على الفور.

علامات التهاب أو عدوى. في بعض المرضى المصابين بعدوى متقدمة بفيروس نقص المناعة البشرية (الإيدز) ولديهم تاريخ من العدوى الانتهازية (العدوى التي تحدث عند الأشخاص الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة) ، قد تظهر علامات وأعراض الالتهاب الناتج عن العدوى بعد وقت قصير من بدء العلاج المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية. هذه الأعراض هي يُعتقد أنه ناتج عن تحسن في الاستجابة المناعية للجسم ، مما يسمح له بمكافحة الالتهابات التي قد تكون موجودة دون أعراض واضحة.

بالإضافة إلى الالتهابات الانتهازية ، يمكن أن تحدث أيضًا اضطرابات المناعة الذاتية (حالة تحدث عندما يهاجم الجهاز المناعي أنسجة الجسم السليمة) بعد البدء في تناول الأدوية لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية.قد تحدث أيضًا اضطرابات المناعة الذاتية.تحدث بعد عدة أشهر من بدء العلاج. إذا لاحظت أي أعراض للعدوى أو أعراض أخرى مثل ضعف العضلات والضعف الأولي في اليدين والقدمين صعودًا إلى الجذع أو خفقان القلب أو الهزة أو فرط النشاط ، أخبر طبيبك على الفور لطلب العلاج اللازم.

إذا لاحظت أعراض التهاب أو عدوى ، أخبر طبيبك على الفور.

أعراض جانبية شائعة جدًا (أعراض تظهر لدى أكثر من معالج واحد من كل 10 معالَجين)

• الإسهال والقيء والغثيان
• صعوبة النوم (الأرق).
• الدوخة والصداع
• متسرع
• الشعور بالضعف

يمكن أن تظهر التحليلات أيضًا:

• انخفاض في مستويات الفوسفات في الدم
• زيادة مستويات الكرياتين كيناز في الدم ، مما قد يؤدي إلى آلام العضلات وضعفها
• زيادة مستويات الكوليسترول و / أو الأميليز البنكرياس في الدم
• زيادة مستويات إنزيمات الكبد في الدم
• إذا تفاقمت أي من هذه الآثار الجانبية ، أخبر طبيبك.

أعراض جانبية شائعة (أعراض تظهر في أقل من 1 من كل 10 معالَجين)

• قلة الشهية
• الاكتئاب والمزاج المكتئب
• التعب والنعاس
• النعاس
• آلام في المعدة ، ألم أو عدم راحة ، انتفاخ ، جفاف في الفم
• أحلام غير طبيعية واضطرابات النوم
• مشاكل في الجهاز الهضمي ناتجة عن الشعور بالتوعك بعد الوجبات والغازات (انتفاخ البطن)
• طفح جلدي (بما في ذلك بقع حمراء أو بثور أحيانًا مع ظهور تقرحات وتورم في الجلد) ، والتي قد تكون ردود فعل تحسسية ، حكة ، تغير في لون الجلد مع ظهور بقع داكنة.
• ردود فعل تحسسية أخرى ، مثل الأزيز أو الانتفاخ أو خفة الرأس

يمكن أن تظهر التحليلات أيضًا:

• انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء (يمكن أن يجعلك هذا أكثر عرضة للإصابة)
• انخفاض عدد الصفائح الدموية (نوع من خلايا الدم تشارك في تخثر الدم)
• انخفاض في الهيموجلوبين في الدم (انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء).
• زيادة الأحماض الدهنية (الدهون الثلاثية) أو البيليروبين أو سكر الدم
• مشاكل البنكرياس

إذا تفاقمت أي من هذه الآثار الجانبية ، أخبر طبيبك.

أعراض جانبية غير شائعة (أعراض تظهر في أقل من 1 من كل 100 معالَج)

• فقر الدم (انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء).
• ألم في البطن ناتج عن التهاب البنكرياس
• انهيار العضلات وآلام العضلات أو ضعف العضلات
• انتفاخ الوجه أو الشفتين أو اللسان أو الحلق
• علامات أو أعراض التهاب أو عدوى
• تفاعلات جلدية شديدة تشمل طفح جلدي مصحوب بحمى وانتفاخ ومشاكل في الكبد
• تلف خلايا أنبوبي الكلى

يمكن أن تظهر التحليلات أيضًا:

• انخفاض نسبة البوتاسيوم في الدم
• زيادة الكرياتينين في الدم
• تغييرات في البول
• إذا تفاقمت أي من هذه الآثار الجانبية ، أخبر طبيبك.

أعراض جانبية نادرة (تظهر هذه الأعراض لدى أقل من 1 من كل 1000 مريض)

• الحماض اللبني (انظر الآثار الجانبية المحتملة ، أخبر الطبيب على الفور)
• آلام الظهر الناجمة عن مشاكل الكلى ، بما في ذلك الفشل الكلوي. قد يطلب طبيبك إجراء اختبارات الدم لمعرفة ما إذا كانت الكليتان تعملان بشكل صحيح
• الكبد الدهني
• اصفرار الجلد والعينين ، حكة أو ألم في البطن ناتج عن التهاب الكبد
• التهاب الكلى وغزارة البول والعطش
• تلين العظام (مع آلام العظام وكسور في بعض الأحيان)
• يمكن أن يحدث انهيار العضلات وتلين العظام (مع آلام العظام وأحيانًا كسور) وآلام العضلات وضعف العضلات ونقص البوتاسيوم أو الفوسفات في الدم بسبب تلف الخلايا الأنبوبية للكلى.

إذا تفاقمت أي من هذه الآثار الجانبية ، أخبر طبيبك.

الآثار الأخرى التي قد تحدث أثناء علاج فيروس نقص المناعة البشرية

إن تواتر الآثار الجانبية التالية غير معروف (لا يمكن تقدير مدى تكرارها من البيانات المتاحة).

• مشاكل العظام. قد يصاب بعض المرضى الذين يتناولون مزيجًا من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية مثل Eviplera بمرض عظمي يسمى تنخر العظم (موت أنسجة العظام بسبب انخفاض تدفق الدم إلى العظام). يمكن أن يكون تناول هذه الأنواع من الأدوية لفترة طويلة ، وتناول الكورتيكوستيرويدات ، وشرب الكحول ، وضعف جهاز المناعة وزيادة الوزن بعضًا من عوامل الخطر العديدة للإصابة بهذا المرض. علامات تنخر العظم هي:
  • تصلب المفاصل
  • آلام وآلام المفاصل (خاصة في الوركين والركبتين والكتفين)
  • صعوبة في الحركة

إذا لاحظت أيًا من هذه الأعراض ، فيرجى إخبار طبيبك.

أثناء العلاج بفيروس نقص المناعة البشرية ، قد يكون هناك زيادة في الوزن ومستويات الدهون والجلوكوز في الدم ، ويرتبط هذا جزئيًا باستعادة الصحة ونمط الحياة ، وفي حالة الدهون في الدم ، يتم أحيانًا استخدام نفس الأدوية الموصوفة لفيروس نقص المناعة البشرية. سيتحقق طبيبك من هذه التغييرات.

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على الزجاجة والكرتون بعد {EXP}. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من نفس الشهر.

خزن العبوة الأصلية لحمايتها من الرطوبة ، احفظ الزجاجة مغلقة بإحكام.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

الموعد النهائي "> معلومات أخرى

ما يحتويه Eviplera

• المواد الفعالة هي إمتريسيتابين وريلبيفيرين وتينوفوفير ديسوبروكسيل. يحتوي كل قرص مغلف من Eviplera على 200 مجم من إمتريسيتابين ، و 25 مجم من ريلبيفيرين (كهيدروكلوريد) و 245 مجم من تينوفوفير ديسوبروكسيل (على شكل فومارات).
• المكونات الأخرى هي:
  • قلب القرص: السليلوز الجريزوفولفين ، اللاكتوز أحادي الهيدرات ، نشا الذرة المنزوع سلفًا البوفيدون ، بولي سوربات 20 ، كروسكارميلوز الصوديوم وستيرات المغنيسيوم.
  • طلاء الفيلم: هيدروكسي بروبيل ، بحيرة ألومنيوم قرمزية نيلي ، لاكتوز مونوهيدرات ، بولي إيثيلين جلايكول ، أكسيد الحديد الأحمر ، بحيرة ألمنيوم برتقالية صفراء (E110) ، ثاني أكسيد التيتانيوم وتراسيتين.

كيف يبدو Eviplera وما هي محتويات العبوة

أقراص Eviplera المغلفة بطبقة رقيقة من اللون الوردي المائل إلى البنفسجي ، على شكل كبسولة ، مطبوع عليها "GSI" من جانب واحد وسهل على الجانب الآخر.

يتم توفير Eviplera في زجاجات بها 30 قرصًا وفي عبوات تتكون من 3 زجاجات ، كل منها يحتوي على 30 قرصًا.

تحتوي كل زجاجة على هلام السيليكا كمجفف ، والذي يجب حفظه في الزجاجة لحماية الأقراص.

يتم احتواء هلام السيليكا في كيس أو برطمان منفصل ويجب عدم ابتلاعه.

قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Eviplera في علامة التبويب "ملخص الخصائص". 01.0 اسم المنتج الطبي - 02.0 التركيب النوعي والكمي - 03.0 الشكل الصيدلاني - 04.0 الخصائص السريرية - 04.1 المؤشرات العلاجية - 04.2 الجرعات وطريقة الإعطاء - 04.3 موانع الاستعمال - 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام مع المنتجات الطبية الأخرى - 04.5 وأشكال التفاعل الأخرى - 04.6 الحمل والرضاعة - 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات - 04.8 الآثار غير المرغوب فيها - 04.9 الجرعة الزائدة - 05.0 الخصائص الدوائية - 05.1 "الخصائص الديناميكية الدوائية - 05.2 الخصائص الحركية الدوائية" - 05.3 بيانات السلامة قبل السريرية - 06.0 الخصائص الصيدلانية تفاصيل - 06.1 سواغ - 06.2 عدم توافق "- 06.3 مدة الصلاحية" - 06.4 احتياطات خاصة للتخزين - 06.5 طبيعة العبوة الأولية ومحتويات العبوة - 06.6 تعليمات الاستخدام والتعامل - 07.0 حامل الترخيص "كل شيء" في السوق - 08.0 رقم ترخيص التسويق - 09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض - 10.0 تاريخ مراجعة النص - 11.0 للأدوية الراديوية ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي - 12.0 تعليمات للإعداد عند الإشعاع

01.0 اسم المنتج الطبي -

ايفيبليرا 200 ملغ / 25 ملغ / 245 ملغ أقراص مغلفة بالفيلم

02.0 التركيب النوعي والكمي -

يحتوي كل قرص مغلف بالفيلم على 200 ملغ من إمتريسيتابين ، 25 ملغ من ريلبيفيرين (كهيدروكلوريد) و 245 ملغ من تينوفوفير ديسوبروكسيل (على شكل فومارات).

سواغ ذات تأثيرات معروفة

كل قرص مغلف يحتوي على 277 مجم لاكتوز مونوهيدرات و 4 ميكروجرام من بحيرة الألومنيوم الصفراء البرتقالية (E110).

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني -

مضغوطة ملبسة بالفيلم.

قرص مغلف بالفيلم ، وردي أرجواني ، على شكل كبسولة ، مقاس 19 مم × 8.5 مم ، منقوش عليه "GSI" على جانب واحد وسهل على الجانب الآخر.

04.0 معلومات سريرية -

04.1 المؤشرات العلاجية -

يشار إلى Eviplera لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 (HIV-1) المصاب بالعدوى مع عدم وجود طفرات مقاومة معروفة مرتبطة بفئة مثبطات النسخ العكسي غير النوكليوزيدية (NNRTI) أو tenofovir أو emtricitrabine ومع الحمل الفيروسي ≤ 100،000 HIV-1 RNA نسخ / مل (انظر الأقسام 4.2 و 4.4 و 5.1).

يجب أن يسترشد استخدام Eviplera بالتحليل الوراثي للمقاومة و / أو تاريخ المقاومة (انظر القسمين 4.4 و 5.1).

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة -

يجب أن يبدأ العلاج من قبل طبيب من ذوي الخبرة في مجال الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

الجرعة

الكبار

الجرعة الموصى بها من Eviplera هي قرص واحد يؤخذ عن طريق الفم مرة واحدة في اليوم. يجب تناول Eviplera مع الطعام (انظر القسم 5.2).

في حالة الإشارة إلى التوقف عن العلاج بأحد مكونات Eviplera ، أو الحاجة إلى تعديل الجرعة ، تتوفر تركيبات منفصلة من emtricitabine و rilpivirine hydrochloride و tenofovir disoproxil fumarate ، يرجى الرجوع إلى ملخص خصائص المنتج لهذه المنتجات الطبية.

إذا فات المريض جرعة من Eviplera خلال 12 ساعة من وقت تناوله المعتاد ، يجب أن يأخذ Eviplera في أقرب وقت ممكن ، مع الطعام ، والاستمرار في جدول الجرعات المعتاد. إذا فات المريض جرعة من Eviplera لأكثر من 12 ساعات ، لا يجب أن تأخذ الجرعة الفائتة وتستمر ببساطة في جدول الجرعات المعتاد.

إذا تقيأ المريض في غضون 4 ساعات من تناول Eviplera ، فيجب أن يأخذ قرصًا آخر من Eviplera مع الطعام. إذا تقيأ المريض لأكثر من 4 ساعات بعد تناول Eviplera ، فلن يحتاج إلى تناول جرعة أخرى من Eviplera حتى الجرعة التالية المقررة في المعتاد.

تعديل الجرعة

إذا تم استخدام Eviplera بشكل مشترك مع ريفابوتين ، فمن المستحسن تناول قرص إضافي 25 مجم من rilpivirine يوميًا بالتزامن مع Eviplera ، طوال مدة الإدارة المشتركة لـ rifabutin (انظر القسم 4.5).

مجموعات خاصة

المواطنين من كبار السن

لم يتم دراسة Eviplera في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا. يجب إعطاء Eviplera بحذر للمرضى المسنين (انظر القسمين 4.4 و 5.2).

القصور الكلوي

تسبب العلاج باستخدام Eviplera في زيادة طفيفة مبكرة في متوسط ​​مستويات الكرياتينين في الدم ، والتي ظلت مستقرة بمرور الوقت واعتبرت غير ذات صلة سريريًا (انظر القسم 4.8).

تدعم البيانات المحدودة من التجارب السريرية الجرعات اليومية من Eviplera في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف (تصفية الكرياتينين 50-80 مل / دقيقة). ومع ذلك ، لم يتم تقييم بيانات السلامة طويلة المدى لمكونات إمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات من إيفيبليرا في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف. لذلك ، في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف ، يجب استخدام Eviplera فقط إذا كانت الفوائد المحتملة للعلاج تفوق المخاطر المحتملة (انظر القسمين 4.4 و 5.2).

لا ينصح باستخدام Eviplera للمرضى الذين يعانون من اعتلال كلوي متوسط ​​أو شديد (تصفية الكرياتينين

اختلال كبدي

هناك معلومات محدودة عن استخدام Eviplera في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل (Child-Pugh-Turcotte (CPT) الدرجة A أو B). لا يلزم تعديل جرعة Eviplera في المرضى الذين يعانون من ضعف كبدي خفيف أو معتدل. يستخدم بحذر في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل. لم يتم دراسة Eviplera في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (CPT من الدرجة C) ، لذلك لا ينصح باستخدام Eviplera في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر القسمين 4.4 و 5.2).

إذا تم إيقاف علاج Eviplera في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وفيروس التهاب الكبد B (HBV) ، يجب مراقبة هؤلاء المرضى عن كثب من أجل تفاقم التهاب الكبد (انظر القسم 4.4).

سكان الأطفال

لم يتم إثبات سلامة وفعالية Eviplera في الأطفال دون سن 18 عامًا. تم وصف البيانات المتاحة حاليًا في القسم 5.2 ولكن لا يمكن تقديم توصيات بشأن تحديد الوجود.

طريقة الإعطاء

يجب تناول Eviplera عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا مع الطعام (انظر القسم 5.2). يوصى بابتلاع Eviplera بالكامل مع القليل من الماء. لا ينبغي مضغ أو سحق أو تقسيم القرص المغطى بالفيلم ، لأن ذلك قد يؤثر على امتصاص Eviplera.

04.3 موانع -

فرط الحساسية للمواد الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

لا ينبغي أن تدار Eviplera مع المنتجات الطبية التالية ، حيث قد تحدث تخفيضات كبيرة في تركيزات البلازما rilpivirine (بسبب تحفيز إنزيمات CYP3A أو زيادة درجة الحموضة في المعدة) ، مما قد يؤدي إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera:

• مضادات الاختلاج كاربامازيبين ، أوكسكاربازيبين ، الفينوباربيتال ، الفينيتوين.

• مضادات الجراثيم ريفامبيسين ، ريفابنتين.

• مثبطات مضخة البروتون ، مثل أوميبرازول ، إيزوميبرازول ، لانسوبرازول ، بانتوبرازول ، رابيبرازول.

• ديكساميثازون الجلوكوكورتيكويد الجهازي ، باستثناء جرعة واحدة من العلاج ؛

• نبتة العرن المثقوب / نبتة العرن المثقوب (عشبة القديس يوحنا).

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام -

على الرغم من أن التثبيط الفيروسي الفعال باستخدام العلاج المضاد للفيروسات القهقرية قد ثبت أنه يقلل بشكل كبير من خطر الانتقال الجنسي ، لا يمكن استبعاد الخطر المتبقي. يجب اتخاذ الاحتياطات اللازمة لمنع انتقال العدوى وفقًا للإرشادات الوطنية.

الفشل الفيروسي وتطور المقاومة

لم يتم دراسة Eviplera في المرضى الذين يعانون من فشل فيروسي سابق لأي علاج آخر مضاد للفيروسات القهقرية. لا توجد بيانات كافية لتبرير استخدامه في المرضى الذين فشلوا في علاج NNRTI السابق.يجب أن يسترشد استخدام Eviplera بتحليل المقاومة و / أو تاريخ المقاومة (انظر القسم 5.1).

في تحليل الفعالية المجمَّع للتجربتين السريريتين للمرحلة الثالثة (C209 [ECHO] و C215 [THRIVE]) عند 96 أسبوعًا ، عولج المرضى بإمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات + ريلبيفيرين مع حمولة فيروسية أساسية> 100000 نسخة HIV-1 RNA / كان لدى mL خطر أكبر للإصابة بالفشل الفيروسي (17.6٪ مع rilpivirine مقابل 7.6٪ مع efavirenz) من المرضى الذين لديهم حمولة فيروسية أساسية 100،000 HIV-1 RNA نسخ / مل (5.9٪ مع rilpivirine مقابل 2.4٪ مع efavirenz). كان معدل الفشل الفيروسي في المرضى المعالجين بـ emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate + rilpivirine في الأسبوع 48 والأسبوع 96 9.5٪ و 11.5٪ على التوالي ، بينما في ذراع emtricitabine / tenofovir. كان disoproxil fumarate + efavirenz 4.2٪ و 5.1٪ على التوالي. لم يكن الفرق بين rilpivirine و efavirenz في حدوث حالات فشل فيروسية جديدة في الأسبوع 48 إلى الأسبوع 96 من التحليلات ذات دلالة إحصائية. المرضى الذين لديهم حمولة فيروسية أساسية> 100000 نسخة من الحمض النووي الريبي HIV-1 / مل الذين عانوا من فشل فيروسي كان لديهم معدل أعلى من المقاومة الناشئة للعلاج لفئة NNRTI. طور المزيد من المرضى الذين عانوا من الفشل الفيروسي مع rilpivirine مقاومة مرتبطة باللاميفودين / إمتريسيتابين أكثر من أولئك الذين عانوا من ذلك مع إيفافيرينز (انظر القسم 5.1).

آثار القلب والأوعية الدموية

في الجرعات العلاجية الفوقية (75 مجم و 300 مجم مرة واحدة يوميًا) ، ارتبط ريلبيفيرين بإطالة فترة QTc في مخطط كهربية القلب (ECG) (انظر الأقسام 4.5 و 4.8 و 5.2). لا يرتبط Rilpivirine بجرعة 25 مجم مرة واحدة يوميًا بتأثير ذي صلة سريريًا على QTc. يجب استخدام Eviplera بحذر عند تناوله مع المنتجات الطبية مع وجود خطر معروف للإصابة بـ Torsade de Pointes.

الإدارة المشتركة مع المنتجات الطبية الأخرى

لا ينبغي أن تدار Eviplera بالتزامن مع المنتجات الطبية الأخرى التي تحتوي على إمتريسيتابين ، تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، تينوفوفير ألافيناميد ، أو نظائر السيتيدين الأخرى ، مثل لاميفودين (انظر القسم 4.5). لا ينبغي أن تدار Eviplera بالتزامن مع rilpivirine hydrochloride ما لم يكن ذلك ضروريًا لتعديل الجرعة عند الجرعات مع Rifabutin (انظر القسمين 4.2 و 4.5).

لا ينصح بالإعطاء المشترك لـ Eviplera و ديدانوزين لأن التعرض للديدانوزين يزيد بشكل ملحوظ بعد الإعطاء المشترك مع تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، مما يزيد من خطر التفاعلات الضائرة المرتبطة بالديدانوزين (انظر القسم 4.5). تم الإبلاغ عنها.

القصور الكلوي

لا ينصح باستخدام Eviplera في المرضى الذين يعانون من اعتلال كلوي متوسط ​​أو شديد (تصفية الكرياتينين

بعد البدء بجرعات متعددة أو عالية من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) ، تم الإبلاغ عن حالات فشل كلوي حاد في المرضى الذين عولجوا بعقار tenofovir disoproxil fumarate الذين لديهم عوامل خطر لضعف وظائف الكلى. مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، يجب مراقبة وظائف الكلى بشكل كافٍ.

تم الإبلاغ عن حالات الفشل الكلوي ، والضعف الكلوي ، وارتفاع الكرياتينين ، ونقص فوسفات الدم ، واعتلال الأنبوب القريب (بما في ذلك متلازمة فانكوني) باستخدام تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات في الممارسة السريرية (انظر القسم 4.8).

يوصى بقياس تصفية الكرياتينين في جميع المرضى قبل بدء العلاج باستخدام Eviplera ويجب مراقبة وظائف الكلى (تصفية الكرياتينين وفوسفات المصل) بعد أسبوعين إلى أربعة أسابيع من العلاج ، بعد ثلاثة أشهر من العلاج وبعد ذلك. كل ثلاثة إلى ستة أشهر في المرضى الذين ليس لديهم عوامل خطر كلوية. مطلوب مراقبة أكثر تواترا لوظيفة الكلى في المرضى المعرضين لخطر القصور الكلوي.

إذا كان فوسفات الدم عبارة عن جلوكوز في الدم وبوتاسيوم وجلوكوز في البول (انظر القسم 4.8 ، اعتلال الأنبوب القريب). نظرًا لأن Eviplera هو دواء مركب ولا يمكن تغيير الفاصل الزمني لجرعة المكونات الفردية ، يجب إيقاف العلاج باستخدام Eviplera في المرضى الذين لديهم تصفية الكرياتينين المؤكدة أقل من 50 مل / دقيقة أو مع انخفاض في فوسفات المصل إلى

التأثيرات على العظام

دراسة فرعية أجريت بواسطة قياس امتصاص الأشعة السينية ثنائي الطاقة (الطاقة المزدوجة قياس امتصاص الأشعة السينية، DEXA) لكلا المرحلتين الثالثة (C209 و C215) بتقييم تأثير rilpivirine مقارنةً بالسيطرة ، بشكل عام ووفقًا للنظام الأساسي ، على التغيرات في الكثافة

معادن العظام (كثافة المعادن في العظام، BMD) والمحتوى المعدني للعظام (محتوى المعادن في العظام، BMC) للكائن الحي بأكمله في الأسبوع 48 والأسبوع 96. أظهرت الدراسات الفرعية DEXA أن الانخفاضات الطفيفة ولكنها ذات دلالة إحصائية في BMD و BMC من خط الأساس كانت مماثلة ل rilpivirine والتحكم في الأسبوع 48 والأسبوع 96. لم تكن هناك فروق في التغيير من خط الأساس في الجسم كله BMD و BMC لـ rilpivirine مقارنةً بالسيطرة في عموم السكان وفي المرضى الذين عولجوا بنظام الخلفية بما في ذلك tenofovir disoproxil fumarate.

في دراسة مضبوطة لمدة 144 أسبوعًا تمت فيها مقارنة تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات مع ستافودين بالاشتراك مع لاميفودين وإيفافيرينز في مرضى ساذجين بمضادات الفيروسات القهقرية ، لوحظ انخفاض طفيف في كثافة المعادن بالعظام في الورك والعمود الفقري في كلا المجموعتين. كان خط الأساس في الواسمات الحيوية للعظام أكبر بشكل ملحوظ في مجموعة تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات في الأسبوع 144. كان الانخفاض في كثافة المعادن بالعظام أعلى بشكل ملحوظ في هذه المجموعة حتى الأسبوع 96. ومع ذلك ، لم يكن هناك خطر متزايد لحدوث كسور أو دليل على تشوهات العظام ذات الصلة بعد 144 أسبوعًا من العلاج.

في دراسات أخرى (استباقية ومستعرضة) ، لوحظ الانخفاض الأكثر وضوحًا في كثافة المعادن بالعظام في المرضى الذين عولجوا بعقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات كجزء من نظام يحتوي على مثبط البروتياز المعزز. يجب مراعاة أنظمة العلاج البديلة للمرضى الذين يعانون من هشاشة العظام والذين لديهم مخاطر عالية للإصابة بالكسور.

قد تترافق تشوهات العظام (نادرًا ما تؤدي إلى كسور) مع اعتلال الأنبوب الكلوي القريب (انظر القسم 4.8). في حالة الاشتباه في وجود تشوهات في العظام ، يجب طلب الاستشارة المناسبة.

يصاب مرضى فيروس نقص المناعة البشرية بفيروس التهاب الكبد B أو C.

المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن B أو C والذين يعالجون بالعلاج المضاد للفيروسات لديهم مخاطر متزايدة من ردود الفعل السلبية الكبدية الخطيرة والمهددة للحياة.

يجب على الأطباء الرجوع إلى الإرشادات العلاجية الحالية من أجل العلاج الأمثل لعدوى فيروس العوز المناعي البشري في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد بي.

في حالة العلاج المصاحب المضاد للفيروسات لالتهاب الكبد B أو C ، يرجى أيضًا الرجوع إلى الملخص ذي الصلة لخصائص المنتج لهذه المنتجات الطبية.

لم يتم إثبات سلامة وفعالية Eviplera لعلاج العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B. وجد أن إمتريسيتابين وتينوفوفير ، منفردين ومجتمعين ، فعالان ضد التهاب الكبد B في دراسات الديناميكا الدوائية (انظر القسم 5.1).

في المرضى المصابين بفيروس HIV و HBV ، قد يترافق التوقف عن علاج Eviplera مع تفاقم حاد حاد من التهاب الكبد. يجب مراقبة المرضى المصابين بفيروس HIV و HBV الذين توقفوا عن إعطاء Eviplera عن كثب باستخدام متابعة سريريًا ومختبرًا على الأقل لعدة أشهر بعد التوقف عن العلاج. إذا كان ذلك مناسبًا ، قد يكون هناك ما يبرر استئناف علاج التهاب الكبد B. في المرضى الذين يعانون من مرض كبدي متقدم أو تليف الكبد ، لا يوصى بإيقاف العلاج. لأن تفاقم التهاب الكبد بعد العلاج يمكن أن يؤدي إلى تعويض الكبد.

مرض الكبد

لم يتم إثبات سلامة وفعالية إيفيبليرا في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي كبير ، ولم يتم دراسة الحرائك الدوائية للإمتريسيتابين في المرضى الذين يعانون من اختلال في وظائف الكبد. لا يلزم تعديل جرعة rilpivirine hydrochloride في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل (CPT من الدرجة A أو B). المرضى الذين يعانون من اختلال في وظائف الكبد ولا يلزم تعديل الجرعة لهؤلاء المرضى.

من غير المحتمل أن يكون تعديل جرعة Eviplera مطلوبًا في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل (انظر القسمين 4.2 و 5.2). يجب استخدام Eviplera بحذر في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل (CPT الصف B) ولا ينصح به في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (CPT الصف C).

المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي في الكبد ، بما في ذلك التهاب الكبد المزمن النشط ، أثناء العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (العلاج المركب بمضادات الفيروسات القهقرية، CART) زيادة في تواتر تشوهات وظائف الكبد ويجب مراقبتها وفقًا للممارسات السريرية الشائعة. في حالة حدوث تفاقم في مرض الكبد لدى هؤلاء المرضى ، يجب إيقاف العلاج أو إيقافه.

تفاعلات جلدية شديدة

تم الإبلاغ عن حالات ردود فعل جلدية شديدة مع أعراض جهازية ، بما في ذلك على سبيل المثال لا الحصر الطفح الجلدي المصحوب بحمى ، بثور ، التهاب الملتحمة ، وذمة وعائية ، ارتفاع قيم وظائف الكبد و / أو فرط الحمضات ، في تجربة ما بعد التسويق مع Eviplera. تم حلها بعد وقف Eviplera. بمجرد ملاحظة تفاعلات شديدة في الجلد و / أو الغشاء المخاطي ، يجب إيقاف Eviplera وبدء العلاج المناسب.

الوزن ومعلمات التمثيل الغذائي

قد تحدث زيادة في الوزن ومستويات الدم من الدهون والجلوكوز أثناء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. قد تكون هذه التغييرات مرتبطة جزئيًا بالسيطرة على المرض ونمط الحياة. بالنسبة للدهون ، في بعض الحالات يوجد دليل على وجود تأثير علاجي ، بينما بالنسبة لزيادة الوزن لا يوجد دليل قوي يربطها بعلاج معين. لرصد مستويات الدهون والجلوكوز في الدم ، يتم الرجوع إلى الدلائل الإرشادية الموضوعة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية.يجب إدارة اضطرابات التمثيل الغذائي للدهون بطريقة مناسبة سريريًا.

ضعف الميتوكوندريا بعد التعرض في الرحم

يمكن أن تؤثر نظائر النيوكليوس (t) على وظيفة الميتوكوندريا بدرجات متفاوتة ، وأكثرها وضوحًا مع ستافودين وديدانوزين وزيدوفودين. كانت هناك تقارير عن اختلال وظيفي في الميتوكوندريا عند الرضع المعرضين للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، في الرحم و / أو بعد الولادة ، إلى نظائرها من النيوكليوزيدات ؛ تتعلق هذه بشكل رئيسي بالأنظمة العلاجية التي تحتوي على زيدوفودين. ردود الفعل السلبية الرئيسية المبلغ عنها هي اضطرابات الدم (فقر الدم ، قلة العدلات) واضطرابات التمثيل الغذائي (فرط لاكتات الدم ، فرط شحميات الدم). كانت هذه الأحداث عابرة في كثير من الأحيان. تم الإبلاغ عن الاضطرابات العصبية المتأخرة (فرط التوتر ، والتشنجات ، والسلوك غير الطبيعي) نادرًا. من غير المعروف حاليًا ما إذا كانت هذه الاضطرابات العصبية عابرة أم دائمة. يجب أن تؤخذ هذه النتائج في الاعتبار لأي طفل مكشوف في الرحم إلى النوى (t) نظائرها الذاتية التي تقدم مظاهر سريرية شديدة لمسببات غير معروفة ، ولا سيما المظاهر العصبية. هذه النتائج لا تغير التوصيات الوطنية الحالية لاستخدام العلاج المضاد للفيروسات الرجعية في النساء الحوامل لمنع الانتقال الرأسي لفيروس نقص المناعة البشرية.

متلازمة تنشيط المناعة

في المرضى المصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري الذين يعانون من نقص مناعي حاد في وقت مؤسسة العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، قد ينشأ رد فعل التهابي لمسببات الأمراض الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية ، مما يتسبب في حالات سريرية خطيرة أو تفاقم الأعراض. عادة ، لوحظت مثل هذه التفاعلات خلال الأسابيع أو الأشهر القليلة الأولى بعد بدء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، والأمثلة ذات الصلة على ذلك هي التهاب الشبكية المضخم للخلايا ، والعدوى الفطرية العامة و / أو البؤرية ، والالتهاب الرئوي.

المتكيسة الرئوية جيروفيسي. يجب تقييم أي أعراض التهابية وبدء العلاج إذا لزم الأمر.

تم الإبلاغ أيضًا عن حدوث اضطرابات المناعة الذاتية (مثل مرض جريفز) في سياق إعادة تنشيط المناعة ؛ ومع ذلك ، فإن الوقت المسجل لبدء العلاج أكثر تنوعًا ويمكن أن تحدث هذه الأحداث بعد عدة أشهر من بدء العلاج.

تنخر العظم

على الرغم من أن المسببات تعتبر متعددة العوامل (بما في ذلك استخدام الكورتيكوستيرويدات ، واستهلاك الكحول ، والتثبيط الشديد للمناعة ، وارتفاع مؤشر كتلة الجسم) ، فقد تم الإبلاغ عن حالات تنخر العظم خاصة في المرضى الذين يعانون من مرض الإيدز المتقدم. يُنصح بالتماس العناية الطبية في حالة انزعاج المفاصل أو ألمها وتيبسها أو صعوبة في الحركة.

المواطنين من كبار السن

لم يتم دراسة Eviplera في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا. في المرضى المسنين ، يكون انخفاض وظائف الكلى أكثر احتمالًا ، لذلك يجب إعطاء العلاج بـ Eviplera في المرضى المسنين بحذر (انظر القسمين 4.2 و 5.2).

سواغ

يحتوي Eviplera على اللاكتوز مونوهيدرات. المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الجالاكتوز ، ونقص Lapp-lactase ، أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز يجب ألا يأخذوا هذا الدواء.

يحتوي Eviplera على صبغة تسمى بحيرة الألومنيوم الصفراء البرتقالية (E110) ، والتي يمكن أن تسبب الحساسية.

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى -

نظرًا لأن Eviplera يحتوي على emtricitabine و rilpivirine hydrochloride و tenofovir disoproxil fumarate ، فقد تحدث أيضًا أي تفاعلات لوحظت مع هذه المواد الفعالة مع Eviplera. تم إجراء دراسات التفاعل مع هذه المواد الفعالة على البالغين فقط.

يتم استقلاب ريلبيفيرين بشكل أساسي بواسطة السيتوكروم P450 (CYP3A). لذلك قد تؤثر المنتجات الطبية التي تحفز أو تثبط CYP3A على تصفية rilpivirine (انظر القسم 5.2).

العلاجات المصاحبة هي بطلان

لوحظ أن الإدارة المشتركة للمنتجات الطبية المحفزة لـ Eviplera و CYP3A تؤدي إلى انخفاض تركيزات البلازما من rilpivirine ، مما قد يؤدي إلى فقدان الفعالية العلاجية لـ Eviplera (انظر القسم 4.3).

لوحظ أن الإدارة المشتركة لـ Eviplera مع مثبطات مضخة البروتون تؤدي إلى انخفاض تركيزات البلازما من rilpivirine بسبب زيادة درجة الحموضة في المعدة ، مما قد يؤدي إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera (انظر القسم 4.3).

لا ينصح بالعلاجات المصاحبة

لا ينبغي أن تدار Eviplera بالتزامن مع المنتجات الطبية الأخرى التي تحتوي على إمتريسيتابين ، تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات أو تينوفوفير ألافيناميدي. لا ينبغي أن تدار Eviplera بالتزامن مع rilpivirine hydrochloride ما لم يكن مطلوبًا لتعديل الجرعة عند إعطاء ريفابوتين (انظر القسم 4.2).

نظرا للتشابه مع إمتريسيتابين ، لا ينبغي أن تدار إيفيبليرا بالتزامن مع نظائرها من السيتدين ، مثل لاميفودين (انظر القسم 4.4).

ديدانوزين

لا ينصح بالإدارة المشتركة لـ Eviplera و ديدانوزين (انظر القسم 4.4 والجدول 1).

المنتجات الطبية التي تفرز عن طريق الكلى

نظرًا لأن الكلى تتخلص من إمتريسيتابين وتينوفوفير بشكل أساسي ، فإن الإدارة المشتركة لـ Eviplera مع المنتجات الطبية التي تقلل من وظائف الكلى أو تتنافس على إفراز أنبوبي نشط (مثل سيدوفوفير) قد تزيد من تركيزات إمتريسيتابين و / أو تينوفوفير و / أو الأدوية الأخرى التي يتم تناولها في المصل منتجات.

يجب تجنب استخدام Eviplera مع الاستخدام المتزامن أو الحديث للمنتجات الطبية السامة للكلية. تشمل بعض الأمثلة ، على سبيل المثال لا الحصر: أمينوغليكوزيدات ، أمفوتيريسين ب ، فوسكارنت ، جانسيكلوفير ، بنتاميدين ، فانكومايسين ، سيدوفوفير ، أو إنترلوكين 2 (ويسمى أيضًا ألدسلوكين).

NNRTIs أخرى

لا ينصح بالإدارة المشتركة لـ Eviplera مع NNRTIs الأخرى.

العلاجات المصاحبة التي يوصى بتوخي الحذر

مثبطات إنزيمات السيتوكروم P450

لوحظ أن الإدارة المشتركة لـ Eviplera مع المنتجات الطبية التي تثبط نشاط إنزيمات CYP3A تزيد من تركيزات البلازما rilpivirine.

الأدوية التي تطيل فترة QT

يجب استخدام Eviplera بحذر عند إعطائه مع دواء معروف بخطر الإصابة بـ Torsade de Pointes. تتوفر معلومات محدودة حول التفاعلات الديناميكية الدوائية المحتملة بين rilpivirine والمنتجات الطبية التي تطيل فترة QTc في مخطط كهربية القلب. في دراسة أجريت على موضوعات صحية ، تبين أن الجرعات فوق العلاجية من ريلبيفيرين (75 مجم مرة واحدة يوميًا و 300 مجم مرة واحدة يوميًا) تعمل على إطالة فترة QTc الخاصة بتخطيط القلب (انظر القسم 5.1).

ركائز P- بروتين سكري

يثبط ريلبيفيرين في المختبر بروتين سكري P (IC50 يساوي 9.2 مللي متر مكعب). في دراسة سريرية ، لم يكن لـ rilpivirine أي تأثير معنوي على الحرائك الدوائية للديجوكسين. ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد أن rilpivirine قد يزيد من التعرض للمنتجات الطبية الأخرى المنقولة بواسطة P-glycoprotein وأكثر حساسية لتثبيط P-glycoprotein المعوي (مثل dabigatran etexilate).

ريلبيفيرين مثبط في المختبر للناقل MATE-2K ، مع IC50 من

تفاعلات أخرى

التفاعلات بين Eviplera أو مكونه (مكوناته) الفردية والمنتجات الطبية التي تدار بشكل مشترك موضحة في الجدول 1 أدناه ("الزيادة يشار إليها بـ" "، النقصان بـ" "، لا تغيير كـ" ").

الجدول 1: التفاعلات بين Eviplera أو مكونه (مكوناته) الفردية والمنتجات الطبية الأخرى

منتج طبي حسب المجال العلاجي التأثيرات على مستويات الدواء. متوسط ​​النسبة المئوية للتغير في AUC، Cmax، Cmin توصية بخصوص الإدارة المشتركة مع Eviplera مضاد للعدوى مضادات الفيروسات القهقرية مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوسيد أو النيوكليوتيدات (NRTI / N [t] RTI) ديدانوزين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا ينصح بالإعطاء المشترك لـ Eviplera و ديدانوزين (انظر القسم 4.4). ديدانوزين (400 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريلبيفيرين 1 ديدانوزين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 12٪ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ ديدانوزين / تينوفوفير ديسبروكسيل فومارات ينتج عن الإعطاء المشترك لـ tenofovir disoproxil fumarate وديدانوزين زيادة 40-60٪ في التعرض الجهازي للديدانوزين ، مما قد يزيد من مخاطر التفاعلات العكسية المرتبطة بالديدانوزين. نادراً ، تم الإبلاغ عن التهاب البنكرياس والحماض اللبني ، وأحيانًا مميتة. - ارتبط تناول تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات وديدانوزين بجرعة يومية 400 مجم بانخفاض كبير في عدد خلايا CD4 ، ربما بسبب "التفاعل داخل الخلايا الذي يزيد من مستويات الديدانوزين الفسفوري (النشط)". ارتبط خفض جرعة الديدانوزين المتعاطى بشكل مشترك مع تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات إلى 250 مجم "بمعدل مرتفع من الفشل الفيروسي" في العديد من التركيبات المختبرة لعلاج عدوى HIV-1. مثبطات البروتياز (PIs) - معزز (مع الإدارة المشتركة لجرعة منخفضة من ريتونافير) أتازانافير / ريتونافير / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. يؤدي الاستخدام المتزامن لـ Eviplera و PI المعزز بالريتونافير إلى زيادة تركيزات rilpivirine في البلازما (تثبيط إنزيمات CYP3A) لا يلزم تعديل الجرعة. أتازانافير / ريتونافير / ريلبيفيرين لم يُدرس التفاعل. Atazanavir (300 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريتونافير (100 مجم مرة واحدة يوميًا) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 مجم مرة واحدة يوميًا) أتازانافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 25٪ Cmax: ↓ 28٪ Cmin: ↓ 26٪ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 37٪ Cmax: ↑ 34٪ Cmin: ↑ 29٪ دارونافير / ريتونافير / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. Darunavir (800 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريتونافير (100 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريلبيفيرين 1 دارونافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↓ 11٪ Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 130٪ سم: ↑ 178٪ Cmax: ↑ 79٪ Darunavir (300 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريتونافير (100 مجم مرة واحدة يوميًا) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 مجم مرة واحدة يوميًا) دارونافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 22٪ Cmin: ↑ 37٪ لوبينافير / ريتونافير / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. Lopinavir (400 مجم مرتين يوميًا) / ريتونافير (100 مجم مرتين يوميًا) / Rilpivirine1 (كبسولة ناعمة) لوبينافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↓ 11٪ Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 52٪ Cmin: ↑ 74٪ Cmax: ↑ 29٪ لوبينافير (400 مجم مرتين يوميًا) / ريتونافير (100 مجم مرتين يوميًا) / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (300 مجم مرة واحدة يوميًا) لوبينافير / ريتونافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 32٪ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51٪) مضادات CCR5 مارافيروك / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا يتوقع أي تفاعل دوائي ذي صلة سريريًا. لا حاجة لتعديل الجرعة. مارافيروس / ريلبيفيرين لم يُدرس التفاعل. Maraviroc (300 مجم مرتين يوميًا) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 مجم مرة واحدة يوميًا) الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ لم يتم قياس تركيزات Tenofovir ، ولا يتوقع أي تأثير مثبطات نشاط نقل حبلا Integrase رالتجرافير / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا يتوقع أي تفاعل دوائي ذي صلة سريريًا. لا حاجة لتعديل الجرعة. رالتجرافير / ريلبيفيرين رالتجرافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 9٪ Cmin: ↑ 27٪ Cmax: ↑ 10٪ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ رالتجرافير (400 مجم مرتين يومياً) / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات رالتجرافير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 49٪ C12h: ↑ 3٪ Cmax: ↑ 64٪ (آلية التفاعل غير معروفة) تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 10٪ C12h: ↓ 13٪ Cmax: ↓ 23٪ العوامل المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي (HCV) ليديباسفير / سوفوسبوفير (90 مجم / 400 مجم مرة واحدة يوميًا) / إمتريسيتابين / ريلبيفيرين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (200 مجم / 25 مجم / 300 مجم مرة واحدة يوميًا) ليديباسفير: لا ينصح بتعديل الجرعة. قد يؤدي التعرض المتزايد لعقار تينوفوفير إلى زيادة التفاعلات العكسية المصاحبة لعقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، بما في ذلك الاضطرابات الكلوية ، ويجب مراقبة وظائف الكلى عن كثب (انظر القسم 4.4). الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ سوفوسبوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ GS-3310074: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ إمتريسيتابين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 40٪ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91٪ سوفوسبوفير / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. سوفوسبوفير (400 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريلبيفيرين (25 مجم مرة واحدة يوميًا) سوفوسبوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↑ 21٪ GS-3310074: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ سوفوسبوفير / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. ريبافيرين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ريبافيرين: لا حاجة لتعديل الجرعة. الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC تيلابريفير (750 مجم كل 8 ساعات) / ريلبيفيرين تيلابريفير: لا حاجة لتعديل الجرعة. الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 5٪ Cmin: ↓ 11٪ Cmax: ↓ 3٪ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 78٪ Cmin: ↑ 93٪ Cmax: ↑ 49٪ العوامل المضادة للفيروسات Herpesvirus فامسيكلوفير / إمتريسيتابين فامسيكلوفير: لا حاجة لتعديل الجرعة الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC إمتريسيتابين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC مضادات الفطريات كيتوكونازول / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. قد يؤدي الاستخدام المتزامن لـ Eviplera مع مضادات الفطريات azole إلى زيادة تركيزات البلازما من rilpivirine (تثبيط إنزيمات CYP3A) لا يلزم تعديل الجرعة بجرعة 25 مجم من rilpivirine. كيتوكونازول (400 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريلبيفيرين 1 فلوكونازول 2 إيتراكونازول 2 بوساكونازول 2 فوريكونازول 2 كيتوكونازول: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 24٪ Cmin: ↓ 66٪ Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 49٪ Cmin: ↑ 76٪ Cmax: ↑ 30٪ كيتوكونازول / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. مضادات الجراثيم ريفابوتين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. من المحتمل أن تتسبب الإدارة المشتركة في انخفاض كبير في تركيزات البلازما rilpivirine (تحريض إنزيمات CYP3A). عندما يتم إعطاء Eviplera بالاشتراك مع ريفابوتين ، يوصى بتناول قرص إضافي 25 مجم من rilpivirine يوميًا في نفس الوقت مع Eviplera ، طوال مدة الإدارة المشتركة لـ rifabutin. Rifabutin (300 مجم مرة واحدة يوميًا) / Rilpivirine3 Rifabutin (300 مجم مرة واحدة يوميًا) / Rilpivirine (25 مجم مرة واحدة يوميًا) Rifabutin (300 مجم مرة واحدة يوميًا) / Rilpivirine (50 مجم مرة واحدة يوميًا) ريفابوتين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-س-ديساسيتيل-ريفابوتين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 42٪ Cmin: ↓ 48٪ Cmax: ↓ 31٪ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 16٪ * Cmin: ↔ * Cmax: ↑ 43٪ * * مقارنة بـ 25 مجم مرة واحدة يومياً من ريلبيفيرين وحده ريفابوتين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل ريفامبيسين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا ينبغي استخدام Eviplera مع الريفامبيسين ، حيث من المحتمل أن تؤدي الإدارة المشتركة إلى انخفاض كبير في تركيزات البلازما rilpivirine (تحريض إنزيمات CYP3A). قد يؤدي هذا إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera (انظر القسم 4.3). ريفامبيسين (600 مجم مرة واحدة يومياً) / ريلبيفيرين 1 ريفامبيسين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ 25-ديساسيتيل-ريفامبيسين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 9٪ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 80٪ Cmin: ↓ 89٪ Cmax: ↓ 69٪ ريفامبيسين (600 مجم مرة واحدة يوميًا) / Tenofovir disoproxil fumarate (300 مجم مرة واحدة يوميًا) ريفامبيسين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ ريفابنتين 2 لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. لا ينبغي استخدام Eviplera مع ريفابنتين ، حيث من المحتمل أن تؤدي الإدارة المشتركة إلى انخفاض كبير في تركيزات البلازما rilpivirine (تحريض إنزيمات CYP3A). قد يؤدي هذا إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera (انظر القسم 4.3). المضادات الحيوية ماكرولايد كلاريثروميسين الاريثروميسين لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. قد يؤدي دمج Eviplera مع هذه المضادات الحيوية من الماكروليد إلى زيادة تركيزات البلازما من rilpivirine (تثبيط إنزيمات CYP3A) ، وحيثما أمكن ، ينبغي النظر في بدائل مثل أزيثروميسين. مضادات الاختلاج كاربامازيبين Oxcarbazepina الفينوباربيتال الفينيتوين لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. لا ينبغي استخدام Eviplera مع مضادات الاختلاج هذه ، لأن الإدارة المشتركة قد تسبب انخفاضًا كبيرًا في تركيزات البلازما rilpivirine (تحريض إنزيمات CYP3A). قد يؤدي هذا إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera (انظر القسم 4.3). الجلوكوكورتيكويدات ديكساميثازون (جهازي ، باستثناء جرعة واحدة) لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. لا ينبغي أن تستخدم Eviplera مع ديكساميثازون الجهازية (باستثناء جرعة واحدة) ، لأن الإدارة المشتركة قد تسبب انخفاضات كبيرة تعتمد على الجرعة في تركيزات البلازما rilpivirine (تحريض إنزيمات CYP3A). قد يؤدي هذا إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera (انظر القسم 4.3) يجب مراعاة البدائل ، خاصة للاستخدام طويل الأمد. مثبطات مضخة البروتون أوميبرازول / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا ينبغي أن تستخدم Eviplera مع مثبطات مضخة البروتون ، حيث من المحتمل أن يؤدي الإعطاء المشترك إلى انخفاض كبير في تركيزات البلازما rilpivirine (انخفاض الامتصاص ، زيادة درجة الحموضة في المعدة). قد يؤدي هذا إلى فقدان التأثير.علاج Eviplera (انظر القسم 4.3). أوميبرازول (20 مجم مرة واحدة يوميًا) / ريلبيفيرين 1 لانسوبرازول 2 رابيبرازول 2 بانتوبرازول 2 إيسوميبرازول 2 أوميبرازول: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 14٪ Cmin: غير محدد Cmax: ↓ 14٪ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 40٪ Cmin: ↓ 33٪ Cmax: ↓ 40٪ أوميبرازول / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. H2 مستقبلات التحولات فاموتيدين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. يجب استخدام مزيج Eviplera مع مضادات مستقبلات H2 بحذر خاص ، لأن الإدارة المشتركة قد تسبب انخفاضًا كبيرًا في تركيزات البلازما rilpivirine (انخفاض الامتصاص ، زيادة درجة الحموضة في المعدة). يمكن استخدام مضادات مستقبلات H2 فقط التي يمكن تناولها مرة واحدة يوميًا. يجب استخدام جدول جرعات صارم مع مضادات مستقبلات H2 التي تستغرق 12 ساعة على الأقل قبل أو 4 ساعات على الأقل بعد Eviplera. فاموتيدين (40 ملغ جرعة وحيدة تؤخذ قبل 12 ساعة من ريلبيفيرين) / ريلبيفيرين 1 سيميتيدين 2 نيزاتيدين 2 رانيتيدين 2 ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 9٪ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ فاموتيدين (40 ملغ جرعة وحيدة تؤخذ قبل ساعتين من ريلبيفيرين) / ريلبيفيرين 1 ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 76٪ Cmin: غير محدد Cmax: ↓ 85٪ فاموتيدين (40 ملغ جرعة وحيدة تؤخذ بعد 4 ساعات من ريلبيفيرين) / ريلبيفيرين 1 ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↑ 13٪ Cmin: غير محدد Cmax: ↑ 21٪ فاموتيدين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. مضادات الحموضة (مثل هيدروكسيد الألمنيوم أو المغنيسيوم ، كربونات الكالسيوم) لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. يجب استخدام مزيج Eviplera مع مضادات الحموضة بحذر ، لأن الإدارة المشتركة قد تسبب انخفاضًا كبيرًا في تركيزات البلازما rilpivirine (انخفاض الامتصاص ، زيادة درجة الحموضة في المعدة). يجب إعطاء مضادات الحموضة قبل ساعتين على الأقل أو بعد 4 ساعات على الأقل من استخدام Eviplera. مسكنات الناركوتيك الميثادون / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا يلزم تعديل الجرعة عند بدء الإدارة المشتركة للميثادون وإيفيبليرا. ومع ذلك ، يُنصح بالمراقبة السريرية ، حيث قد يحتاج بعض المرضى إلى تعديل العلاج المداوم بالميثادون. الميثادون (60-100 مجم مرة واحدة يوميًا ، جرعة شخصية) / ريلبيفيرين R (-) الميثادون: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↓ 16٪ Cmin: ↓ 22٪ Cmax: ↓ 14٪ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * بناءً على البيانات التاريخية الميثادون / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات الميثادون: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ المسكنات باراسيتامول / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. باراسيتامول (500 مجم جرعة وحيدة) / ريلبيفيرين 1 الباراسيتامول: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↑ 26٪ Cmax: ↔ باراسيتامول / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. موانع الحمل الفموية إيثينيل إستراديول / نوريثيندرون / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. إيثينيل إستراديول (0.035 مجم مرة واحدة يوميًا) / Rilpivirine Norethindrone (1 مجم مرة واحدة يوميًا) / Rilpivirine إيتانول إيستراديول: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17٪ نوريثيندرون: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ * Cmin: ↔ * Cmax: ↔ * * بناءً على البيانات التاريخية إيثينيل إستراديول / نوريثيندرون / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات إيتانول إيستراديول: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ نورجيستيمات / إيثينيل إستراديول / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات نورجيستيمت: لا حاجة لتعديل الجرعة. الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC إيتانول إيستراديول: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ مضادات الحموضة ديجوكسين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. ديجوكسين / ريلبيفيرين الديجوكسين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ ديجوكسين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. مضادات التخثر دابيجاتران إتكسيلاتي لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. لا يمكن استبعاد خطر زيادة تركيزات البلازما من dabigatran (تثبيط بروتين P-glycoprotein المعوي). يجب استخدام مزيج Eviplera و dabigatran etexilate بحذر. مثبطات المناعة تاكروليموس / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات / إمتريسيتابين تاكروليموس: لا حاجة لتعديل الجرعة. الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC إمتريسيتابين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC تينوفوفير: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmax: ↔ Cmin: NC مضادات السمنة ميتفورمين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. ميتفورمين (850 مجم جرعة وحيدة) / ريلبيفيرين ميتفورمين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ ميتفورمين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. المنتجات العشبية نبتة سانت جون / Hypericum (Hypericum perforatum) لم يتم دراسة التفاعل مع أي من مكونات Eviplera. لا ينبغي أن تستخدم Eviplera مع المنتجات المحتوية على hypericum لأن الإدارة المشتركة قد تسبب انخفاضات كبيرة في تركيزات البلازما rilpivirine. قد يؤدي هذا إلى فقدان التأثير العلاجي لـ Eviplera (انظر القسم 4.3). مثبطات HMG Co-A REDUCTASE أتورفاستاتين / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. أتورفاستاتين (40 مجم مرة واحدة يومياً) / ريلبيفيرين 1 أتورفاستاتين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↓ 15٪ Cmax: ↑ 35٪ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9٪ أتورفاستاتين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل. مثبطات فوسفوديستريز من النوع 5 (PDE-5) سيلدينافيل / إمتريسيتابين لم يُدرس التفاعل. لا حاجة لتعديل الجرعة. سيلدينافيل (50 مجم جرعة واحدة) / ريلبيفيرين 1 فاردينافيل 2 تادالافيل 2 سيلدينافيل: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: غير محدد Cmax: ↔ ريلبيفيرين: الجامعة الأمريكية بالقاهرة: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ سيلدينافيل / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات لم يُدرس التفاعل.

NC = غير محسوب

تم إجراء دراسة التفاعل هذه بجرعة من هيدروكلوريد ريلبيفيرين أعلى من تلك الموصى بها لتقييم التأثير الأقصى على المنتج الطبي الذي يتم تناوله بشكل مشترك. تنطبق توصية الجرعات على جرعة rilpivirine الموصى بها 25 مجم مرة واحدة يوميًا.

2 هذه منتجات طبية تنتمي إلى فئات يمكن توقع تفاعلات مماثلة لها.

3 أجريت دراسة التفاعل هذه بجرعة من هيدروكلوريد ريلبيفيرين أعلى من تلك الموصى بها لتقييم التأثير الأقصى على المنتج الطبي الذي يتم تناوله بشكل مشترك.

4 المستقلب المنتشر الرئيسي من سوفوسبوفير.

04.6 الحمل والرضاعة:

النساء في سن الإنجاب / وسائل منع الحمل عند الرجال والنساء

يجب أن يكون استخدام Eviplera مصحوبًا باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة (انظر القسم 4.5).

حمل

لا توجد دراسات كافية ومراقبة بشكل جيد عن Eviplera أو مكوناته في النساء الحوامل. لا توجد بيانات محدودة (أقل من 300 نتيجة حمل) حول استخدام ريلبيفيرين في النساء الحوامل. تشير كمية كبيرة من البيانات عن النساء الحوامل (أكثر من 1000 نتيجة حمل) إلى عدم وجود تشوه أو سمية جنينية. تينوفوفير ديسوبروكسيل.

لا تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى آثار ضارة مباشرة أو غير مباشرة فيما يتعلق بالسمية الإنجابية (انظر القسم 5.3) مع مكونات Eviplera.

كإجراء احترازي ، يفضل تجنب استخدام Eviplera أثناء الحمل.

وقت الأكل

يتم إفراز إمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل في حليب الثدي. من غير المعروف ما إذا كان ريلبيفيرين يُفرز في حليب الأم.

لا توجد معلومات كافية عن تأثيرات Eviplera على الأطفال حديثي الولادة / الرضع. يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بـ Eviplera.

لتجنب انتقال فيروس نقص المناعة البشرية إلى المولود الجديد ، يوصى بعدم إرضاع النساء المصابات بفيروس نقص المناعة البشرية أطفالهن حديثي الولادة تحت أي ظرف من الظروف.

خصوبة

لا توجد بيانات عن تأثير Eviplera على الخصوبة عند البشر ، ولا تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى آثار ضارة لإمتريسيتابين ، أو ريلبيفيرين هيدروكلوريد ، أو تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات على الخصوبة.

04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات -

لا يؤثر Eviplera على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات أو له تأثير ضئيل. ومع ذلك ، يجب إبلاغ المرضى أنه تم الإبلاغ عن التعب والدوخة والنعاس أثناء العلاج بمكونات Eviplera (انظر القسم 4.8). يجب أخذ هذه التأثيرات في الاعتبار عند تقييم قدرة المريض على القيادة أو استخدام الآلات.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها -

ملخص ملف تعريف السلامة

تمت دراسة مزيج من إمتريسيتابين وريلبيفيرين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فوماريت لكل مكون في المرضى الذين لم يتم علاجهم سابقًا (المرحلة الثالثة دراسات C209 و C215). تمت دراسة نظام القرص الواحد ، Eviplera ، في المرضى الذين يعانون من الكبت الذين عولجوا سابقًا بنظام يحتوي على ريتونافير - مثبط البروتياز المعزز (دراسة المرحلة الثالثة GS-US-264-0106) أو مع efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (المرحلة IIb دراسة GS-US-264-0111). من المحتمل أو المحتمل أن يكون له علاقة بريلبيفيرين هيدروكلوريد وإمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات كانا غثيان (9٪) ، دوار (8٪) ، أحلام غير طبيعية (8٪) ، صداع (6٪) ، إسهال (5٪) وأرق (5٪) (البيانات المجمعة من المرحلة الثالثة من التجارب السريرية C209 و C215 ، انظر القسم 5.1) في المرضى المكبوتين الفيروسي تحولوا إلى Eviple ra ، أكثر التفاعلات الضائرة التي تم الإبلاغ عنها بشكل متكرر ، والتي تعتبر ربما أو من المحتمل أن تكون مرتبطة بـ Eviplera ، كانت التعب (3٪) ، الإسهال (3٪) ، الغثيان (2٪) والأرق (2٪) (البيانات في 48 أسبوعًا من مرحلة الدراسة III GS-US-264-0106). في هذه الدراسات ، تم العثور على ملف تعريف السلامة لـ emtricitabine و tenofovir disoproxil fumarate متسقًا مع تلك التي تم اختبارها سابقًا مع نفس العوامل المعطاة بشكل فردي مع عوامل أخرى مضادة للفيروسات القهقرية.

في المرضى الذين يتناولون تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، تم الإبلاغ عن أحداث نادرة ، واختلال كلوي ، وفشل كلوي ، واعتلال أنبوبي كلوي قريب (بما في ذلك متلازمة فانكوني) ، والتي تؤدي في بعض الأحيان إلى تغيرات في العظام (ونادراً ما تحدث كسور). يوصى بمراقبة وظائف الكلى عند المرضى الذين يتناولون Eviplera (انظر القسم 4.4).

في المرضى المصابين بفيروس HIV و HBV ، قد يترافق التوقف عن العلاج بـ Eviplera مع تفاقم حاد وخيم لالتهاب الكبد (انظر القسم 4.4).

جدول التفاعلات العكسية

التفاعلات العكسية من التجارب السريرية وتجربة ما بعد التسويق ، التي يُحتمل أن تكون مرتبطة بالعلاج بمكونات Eviplera ، مذكورة أدناه في الجدول 2 ، مقسمة حسب فئة أعضاء النظام والتردد. داخل كل فئة. تم الإبلاغ عن التأثيرات غير المرغوب فيها في ترتيب تناقص الخطورة. يتم تعريف الترددات على أنها: شائعة جدًا (1/10) ، شائعة (≥ 1/100 ،

الجدول 2: جدول التفاعلات الضائرة لـ Eviplera بناءً على الدراسات السريرية وتجربة ما بعد التسويق مع Eviplera ومكوناته الفردية

تكرر رد فعل سلبي اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي مشترك: قلة العدلات 1 ، انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء 2 ، انخفاض الهيموجلوبين 2 ، انخفاض عدد الصفائح الدموية 2 غير مألوف: فقر الدم 1، 4 اضطرابات الجهاز المناعي مشترك: رد فعل تحسسي 1 غير مألوف: متلازمة تنشيط المناعة اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية شائع جدا: زيادة الكوليسترول الكلي (الصيام) 2 ، زيادة الكوليسترول الضار (الصيام) 2 ، نقص فوسفات الدم 3 ، 5 مشترك: ارتفاع شحوم الدم 1 ، 2 ، ارتفاع السكر في الدم 1 ، انخفاض الشهية 2 غير مألوف: نقص بوتاسيوم الدم 3 ، 5 نادر: الحماض اللبني 3 اضطرابات نفسية شائع جدا: الأرق 1 ، 2 مشترك: الاكتئاب 2 ، الاكتئاب 2 ، اضطرابات النوم 2 ، الأحلام غير الطبيعية 1 ، 2 اضطرابات الجهاز العصبي شائع جدا: صداع 1، 2، 3، دوار 1، 2، 3 مشترك: النعاس 2 اضطرابات الجهاز الهضمي شائع جدا: زيادة أميلاز البنكرياس 2 ، قيء 1 ، 2 ، 3 ، إسهال 1 ، 3 ، غثيان 1 ، 2 ، 3 مشترك: زيادة الأميليز بما في ذلك زيادة الأميليز البنكرياس 1 ، وزيادة الليباز في الدم 1 ، 2 ، آلام البطن ، عدم الراحة في البطن 1 ، 2 ، 3 ، انتفاخ البطن 3 ، عسر الهضم 1 ، انتفاخ البطن 3 ، جفاف الفم 2 غير مألوف: التهاب البنكرياس 3 الاضطرابات الكبدية الصفراوية شائع جدا: زيادة الترانساميناسات (AST و / أو ALT) 1 ، 2 ، 3 مشترك: زيادة البيليروبين 1، 2 نادر: التهاب الكبد 3 والكبد الدهني 3 اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد شائع جدا: طفح جلدي 1 ، 2 ، 3 مشترك: طفح حويصلي فقاعي 1 ، طفح جلدي بثري 1 ، شرى 1 ، تغير لون الجلد (زيادة التصبغ) 1 ، 4 ، طفح بقعي حطاطي 1 ، حكة 1 غير مألوف: الوذمة الوعائية 1 ، 3 ، 6 ، تفاعلات جلدية شديدة مع أعراض جهازية 7 اضطرابات الجهاز العضلي الهيكلي والجهاز الضام شائع جدا: زيادة كيناز الكرياتين 1 غير مألوف: انحلال الربيدات 3 ، 5 ، ضعف العضلات 3 ، 5 نادر: تلين العظام (يتجلى في آلام العظام ، ونادرًا ما يؤدي إلى كسور) 3 ، 5 ، 8 ، اعتلال عضلي 3 ، 5 اضطرابات الكلى والمسالك البولية غير مألوف: اعتلال الأنابيب الكلوية القريبة بما في ذلك متلازمة فانكوني 3 ، زيادة الكرياتينين 3 ، بروتينية 3 نادر: الفشل الكلوي (الحاد والمزمن) 3 ، النخر الأنبوبي الحاد 3 ، التهاب الكلية (بما في ذلك التهاب الكلية الخلالي الحاد) 3 ، 8 ، السكري الكاذب الكلوي 3 الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة شائع جدا: الوهن 1، 3 مشترك: الألم 1 ، التعب 2

1 تم تحديد التفاعل الضار لإمتريسيتابين.

2 تم تحديد التفاعل الضار لريلبيريفين هيدروكلوريد.

3 تم تحديد التفاعل الضار لـ tenofovir disoproxil fumarate.

4 كان فقر الدم شائعًا وكان تغير لون الجلد (زيادة التصبغ) شائعًا جدًا عند إعطاء إمتريسيتابين لمرضى الأطفال (انظر القسم 4.8 ، سكان الأطفال).

5 قد يظهر هذا التفاعل الضار كنتيجة لاعتلال الأنبوب الكلوي القريب. في حالة عدم وجود هذا الشرط ، لا يعتبر مرتبطًا بـ tenofovir disoproxil fumarate.

6 كان هذا رد فعل سلبي نادرًا لعقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات. تم تحديده أيضًا على أنه رد فعل سلبي لإمتريسيتابين من خلال مراقبة ما بعد التسويق ، ولكن لم يتم ملاحظته في التجارب المعشاة ذات الشواهد للبالغين أو التجارب السريرية لفيروس نقص المناعة البشرية للأطفال مع إمتريسيتابين. تم تقدير التكرار غير المألوف من خلال حساب إحصائي. لإمتريسيتابين في هذه الدراسات السريرية (ن = 1،563).

تم تحديد هذا التفاعل الضار من خلال مراقبة ما بعد التسويق لـ Eviplera (تركيبة جرعة ثابتة) ، ولكن لم تتم ملاحظته في التجارب السريرية العشوائية المضبوطة لـ Eviplera. تم تقييم التردد من خلال حساب إحصائي يعتمد على العدد الإجمالي للمرضى الذين تعرضوا لـ Eviplera أو جميع مكوناته في التجارب العشوائية ذات الشواهد (العدد = 1،261). انظر القسم 4.8 ، وصف لبعض ردود الفعل السلبية.

8 تم تحديد هذا التفاعل الضار من خلال مراقبة ما بعد التسويق لـ tenofovir disoproxil fumarate. ولكن لم يتم ملاحظته خلال التجارب المعشاة ذات الشواهد أو برامج الوصول الموسعة لـ tenofovir disoproxil fumarate ، تم تقييم تردده من خلال الحساب الإحصائي بناءً على العدد الإجمالي للمرضى الذين تعرضوا لـ tenofovir disoproxil fumarate أثناء التجارب المعشاة ذات الشواهد وبرامج القبول الموسعة (ن = 7319).

شذوذ التحليل المختبري

الدهون

في دراسات المرحلة الثالثة المجمعة C209 و C215 ، التي أجريت في المرضى الذين لم يتم علاجهم سابقًا ، في ذراع rilpivirine عند 96 أسبوعًا ، كان متوسط ​​التغيير من خط الأساس في إجمالي الكوليسترول (الصائم) 5 مجم / ديسيلتر. ، كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (صيام) بمقدار 1 مجم / ديسيلتر والدهون الثلاثية (الصيام) بمقدار -7 مجم / ديسيلتر. في المرحلة الثالثة من الدراسة GS-US-264-0106 ، التي أجريت على المرضى المكبوتين من الناحية الفيروسية الذين تحولوا إلى Eviplera من نظام يحتوي على مثبط البروتياز المعزز بالريتونافير ، في 48 أسبوعًا ، كان متوسط ​​التغيير من خط الأساس في الكوليسترول الكلي (الصائم)) -24 مجم / ديسيلتر ، كوليسترول HDL (صيام) -2 مجم / ديسيلتر ، كوليسترول LDL (صيام) -16 مجم / ديسيلتر ، والدهون الثلاثية (الصيام) -64 مجم / ديسيلتر.

وصف لبعض ردود الفعل السلبية

القصور الكلوي

نظرًا لأن Eviplera قد يسبب تلفًا كلويًا ، يوصى بمراقبة وظيفة الكلى (انظر القسمين 4.4 و 4.8 ملخص ملف تعريف السلامة). يتم حل أو تحسين اعتلال الأنبوب الكلوي القريب بشكل عام بعد التوقف عن تناول عقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات. ومع ذلك ، في بعض المرضى ، لم يتم حل انخفاض تصفية الكرياتينين تمامًا على الرغم من التوقف عن عقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات. من المرجح أن تكون الوظيفة غير مكتملة على الرغم من التوقف عن عقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات (انظر القسم 4.4).

التفاعلات مع ديدانوزين

لا ينصح بالإعطاء المشترك لـ Eviplera و ديدانوزين لأنه يؤدي إلى زيادة 40-60٪ في التعرض الجهازي للديدانوزين وقد يؤدي إلى زيادة خطر التفاعلات الضائرة المرتبطة بالديدانوزين (انظر القسم 4.5). نادرا ما تم الإبلاغ عن التهاب البنكرياس والحماض اللبني ، القاتلين في بعض الأحيان.

معلمات التمثيل الغذائي

قد يزداد الوزن والدهون في الدم ومستويات الجلوكوز أثناء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية (انظر القسم 4.4).

متلازمة تنشيط المناعة

في المرضى المصابين بعدوى فيروس العوز المناعي البشري الذين يعانون من نقص مناعي حاد وقت بدء العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية ، قد يظهر رد فعل التهابي للعدوى الانتهازية غير المصحوبة بأعراض أو المتبقية. كما تم الإبلاغ عن اضطرابات المناعة الذاتية (مثل مرض جريفز) ؛ ومع ذلك ، فإن الوقت المسجل لبدء العلاج أكثر تنوعًا وقد تحدث هذه الأحداث أيضًا بعد عدة أشهر من بدء العلاج (انظر القسم 4.4).

تنخر العظم

تم الإبلاغ عن حالات النخر العظمي بشكل رئيسي في المرضى الذين يعانون من عوامل خطر معروفة بشكل عام ، مع مرض فيروس نقص المناعة البشرية المتقدم و / أو التعرض طويل الأمد للعلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. تواتر مثل هذه الحالات غير معروف (انظر القسم 4.4).

تفاعلات جلدية شديدة

تم الإبلاغ عن تفاعلات جلدية شديدة مع أعراض جهازية ، بما في ذلك الطفح الجلدي المصحوب بالحمى ، والتقرحات ، والتهاب الملتحمة ، والوذمة الوعائية ، وارتفاع قيم وظائف الكبد و / أو فرط الحمضات في تجربة ما بعد التسويق مع Eviplera (انظر القسم 4.4).

سكان الأطفال

تتوفر بيانات غير كافية للأطفال دون سن 18 عامًا. لا ينصح باستخدام Eviplera في هذه الفئة من المرضى (انظر القسم 4.2).

عندما تم إعطاء إمتريسيتابين (أحد مكونات Eviplera) لمرضى الأطفال ، لوحظت التفاعلات الجانبية التالية بشكل متكرر بالإضافة إلى التفاعلات الضائرة التي تم الإبلاغ عنها عند البالغين: كان فقر الدم شائعًا (9.5 ٪) وتغير لون الجلد (زيادة تصبغ) ) كان شائعًا جدًا (31.8٪) في مرضى الأطفال (انظر القسم 4.8 ، جدول التفاعلات الضائرة).

مجموعات خاصة أخرى

المواطنين من كبار السن

لم يتم دراسة Eviplera في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا. من المرجح أن يعاني المرضى المسنون من ضعف وظائف الكلى ، لذلك يجب استخدام Eviplera بحذر عند علاج هؤلاء المرضى (انظر القسم 4.4).

مرضى القصور الكلوي

نظرًا لأن tenofovir disoproxil fumarate يمكن أن يسبب تسممًا كلويًا ، يوصى بمراقبة وظائف الكلى عن كثب في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي يعالجون بـ Eviplera (انظر الأقسام 4.2 و 4.4 و 5.2).

شركة المرضى-مصاب بفيروس نقص المناعة البشرية / HBV أو HCV

كان المظهر الجانبي للتفاعل الضار لـ emtricitabine و rilpivirine hydrochloride و tenofovir disoproxil fumarate في مرضى HIV / HBV أو HIV / HCV المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / HCV مشابهًا لتلك التي لوحظت في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية دون الإصابة بفيروس التهاب الكبد B. ومع ذلك ، كما هو متوقع في هؤلاء المرضى ، حدثت الارتفاعات في AST و ALT بشكل متكرر أكثر من السكان المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية بشكل عام.

تفاقم التهاب الكبد بعد التوقف عن العلاج

ظهرت أدلة سريرية ومخبرية على تفاقم التهاب الكبد بعد التوقف عن العلاج في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المصابين بفيروس التهاب الكبد B (انظر القسم 4.4).

الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها

يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني.

04.9 جرعة زائدة -

يمكن ملاحظة زيادة مخاطر التفاعلات العكسية المرتبطة بـ Eviplera ومكوناته الفردية في حالة تناول جرعة زائدة.

في حالة الجرعة الزائدة ، من الضروري مراقبة المريض بحثًا عن أي علامات سمية (انظر القسم 4.8) ، وإذا لزم الأمر ، قم بتطبيق العلاج الداعم المعتاد ، مع ملاحظة الحالة السريرية للمريض ، ومراقبة العلامات الحيوية وتخطيط القلب (فترة QT) .

لا يوجد ترياق محدد للجرعة الزائدة من Eviplera. يمكن إزالة ما يصل إلى 30٪ من جرعة إمتريسيتابين وحوالي 10٪ من جرعة تينوفوفير عن طريق غسيل الكلى. من غير المعروف ما إذا كان يمكن التخلص من إمتريسيتابين عن طريق غسيل الكلى البريتوني. نظرًا لأن rilpivirine مرتبط بشدة بالبروتين ، فمن غير المرجح أن تتم إزالة كبيرة من المادة الفعالة بغسيل الكلى.

قد تسهل إدارة الفحم المنشط إزالة الجزء غير الممتص من هيدروكلوريد ريلبيفيرين.

05.0 الخصائص الصيدلانية -

05.1 "الخصائص الديناميكية الدوائية -

مجموعة العلاج الدوائي: الأدوية المضادة للفيروسات للاستخدام الجهازي. الأدوية المضادة للفيروسات لعلاج التهابات فيروس نقص المناعة البشرية ، مجموعات. كود ATC: J05AR08.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية

إمتريسيتابين Emtricitabine هو نظير نيوكليوزيد اصطناعي للسيتيدين. يتم تحويل Tenofovir disoproxil fumarate في الجسم الحي في المادة الفعالة تينوفوفير ، وهو نظير أحادي الفوسفات (نيوكليوتيد) للأدينوزين أحادي الفوسفات. كل من إمتريسيتابين وتينوفوفير لهما نشاط محدد ضد فيروس نقص المناعة البشرية (HIV-1 و HIV-2) وفيروس نقص المناعة البشرية. التهاب الكبد B.

Rilpivirine هو diarylpyrimidine NNRTI من HIV-1. يتم التوسط في نشاط Rilpivirine عن طريق تثبيط غير تنافسي للنسخة العكسية HIV-1 (RT).

يتم فسفرة إمتريسيتابين وتينوفوفير بواسطة الإنزيمات الخلوية لتكوين إمتريسيتابين ثلاثي الفوسفات وتينوفوفير ثنائي الفوسفات ، على التوالي. تعليم في المختبر أظهرت أن كلا من إمتريسيتابين وتينوفوفير يمكن فسفرته بالكامل عند دمجهما معًا في الخلايا. يثبط إمتريسيتابين ثلاثي الفوسفات وتينوفوفير ثنائي الفوسفات بشكل تنافسي فيروس نقص المناعة البشرية -1 RT ، مما يتسبب في اضطراب سلسلة الحمض النووي.

يعتبر كل من إمتريسيتابين ثلاثي الفوسفات وتينوفوفير ثنائي الفوسفات مثبطات ضعيفة لبوليميراز الحمض النووي للثدييات ولم يكن هناك دليل على السمية للميتوكوندريا ولا في المختبر لا في الجسم الحي. لا يمنع Rilpivirine بوليميراز الحمض النووي الخلوي البشري α و و polymerase DNA الميتوكوندريا γ.

نشاط مضاد للفيروسات في المختبر

لوحظ نشاط تآزري مضاد للفيروسات في مزارع الخلايا مع المزيج الثلاثي من إمتريسيتابين وريلبيفيرين وتينوفوفير.

تم تقييم النشاط المضاد للفيروسات لعقار إيمتريسيتابين ضد العزلات السريرية والمخبرية لفيروس HIV-1 في خطوط الخلايا الليمفاوية ، وفي خط الخلايا MAGI-CCR5 وفي الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي. كانت قيم التركيز الفعالة عند 50٪ (EC50) لإمتريسيتابين في النطاق 0.0013-0.64 mcM.

أظهر إمتريسيتابين نشاطًا مضادًا للفيروسات في مزارع الخلايا ضد الأنواع الفرعية لفيروس HIV-1 A و B و C و D و E و F و G (تتراوح قيم EC50 من 0.007 إلى 0.075 ميكرومتر) وأظهر نشاطًا خاصًا بالسلالة ضد HIV-2 (قيم EC50 بين 0.007 و 1.5 ملي متر مكعب).

في دراسات توليفة من إمتريسيتابين المرتبطة بـ NRTIs (أباكافير ، ديدانوزين ، لاميفودين ، ستافودين ، تينوفوفير وزيدوفودين) ، NNRTI (ديلافيردين ، إيفافيرينز ، نيفيرابين وريلبيفيرين) و بي (أمبرينافير ، نلفينافير).

أظهر Rilpivirine نشاطًا ضد السلالات المختبرية من النوع البري لفيروس HIV-1 في خط الخلايا التائية المصابة بشدة ، بمتوسط ​​EC50 لـ HIV-1 / IIIB يبلغ 0.73 نانومتر (0.27 نانوغرام / مل). على الرغم من أن rilpivirine أظهر نشاطًا محدودًا في المختبر بالنسبة لفيروس HIV-2 ، مع قيم EC50 تتراوح من 2510 إلى 10830 نانومتر (920 إلى 3970 نانوغرام / مل) ، لا يوصى بمعالجة عدوى HIV-2 بهيدروكلوريد ريلبيفيرين في غياب البيانات السريرية.

أظهر Rilpivirine أيضًا نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد مجموعة واسعة من عزلات HIV-1 الأولية من المجموعة M (النوع الفرعي A ، B ، C ، D ، F ، G ، H) ، مع قيم EC50 تتراوح من 0.07 إلى 1 ، 01 نانومتر (بين 0.03 و 0.37 نانوغرام / مل) وعزلات المجموعة O الأولية بقيم EC50 بين 2.88 و 8.45 نانومتر (بين 1.06 و 3.10 نانوغرام / مل).

تم تقييم الفعالية المضادة للفيروسات لعقار تينوفوفير ضد العزلات السريرية والمخبرية لفيروس HIV-1 على سلالات الخلايا الليمفاوية والخلايا الضامة الأولية والخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي ، وكانت قيم التركيز الفعال 50 لتينوفوفير ضمن النطاق 0.04-8.5 ميكرو مولار).

أظهر Tenofovir نشاطًا مضادًا للفيروسات في مزارع الخلايا ضد الأنواع الفرعية لفيروس HIV-1 A و B و C و D و E و F و G و O (قيم EC50 بين 0.5 و 2.2 مللي متر مكعب) ونشاطًا محددًا للسلالة ضد HIV-2 (EC50) القيم بين 1.6 و 5.5 مللي متر مكعب).

في الدراسات المركبة على tenofovir المرتبط بـ NRTI (أباكافير ، ديدانوزين ، إمتريسيتابين ، لاميفودين ، ستافودين وزيدوفودين) ، لوحظ NNRTI (ديلافيردين ، إيفافيرينز ، نيفيرابين وريلبيفيرين) و PI (أمبرينافير ، إندينافير ، نلفينير).

المقاومة

النظر في جميع البيانات المتاحة في المختبر والبيانات المستمدة من المرضى غير المعالجين سابقًا ، قد تؤثر الطفرات المرتبطة بمقاومة النسخ العكسي لفيروس HIV-1 التالية ، إذا كانت موجودة في الأساس ، على نشاط Eviplera: K65R ، K70E ، K101E ، K101P ، E138A ، E138G ، E138K ، E138Q ، E138R ، V179L ، Y181C ، Y181I، Y181V، M184I، M184V، Y188L، H221Y، F227C، M & SUP2؛ 30I، M & SUP2؛ 30L ومزيج من L100I و K103N.

لا يمكن استبعاد التأثير السلبي للطفرات المرتبطة بمقاومة NNRTI بخلاف تلك المذكورة أعلاه (على سبيل المثال طفرات K103N أو L100I وحدها) ، حيث لم يتم دراستها. في الجسم الحي في عدد كافٍ من المرضى.

كما هو الحال مع المنتجات الطبية الأخرى المضادة للفيروسات القهقرية ، يجب أن يوجه تحليل المقاومة و / أو تاريخ المقاومة استخدام Eviplera (انظر القسم 4.4).

في مزارع الخلايا

في المختبر وقد لوحظ وجود مقاومة لإمتريسيتابين أو تينوفوفير في بعض المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1 بسبب تطوير استبدال M184V أو M184I في RT مع إمتريسيتابين أو استبدال K65R في RT مع تينوفوفير. بالإضافة إلى ذلك ، تم اختيار استبدال K70E في النسخ العكسي لفيروس HIV-1 باستخدام tenofovir مما أدى إلى انخفاض طفيف في الحساسية لأباكافير وإمتريسيتابين وتينوفوفير ولاميفودين. لم يتم تحديد تسلسلات مقاومة أخرى لإمتريسيتابين أو تينوفوفير. كانت الفيروسات المقاومة للإمتريسيتابين مع طفرة M184V / I مقاومة متصالبة لللاميفودين لكنها حافظت على قابليتها للتأثر بالديدانوزين وستافودين وتينوفوفير وزالسيتابين وزيدوفودين. يمكن أيضًا اختيار طفرة K65R بواسطة أباكافير أو ديدانوزين مما يؤدي إلى تقليل الحساسية لهذه العوامل ولاميفودين وإمتريسيتابين وتينوفوفير. يجب تجنب Tenofovir disoproxil fumarate في مرضى HIV-1 الذين يعانون من طفرة K65R. تحتفظ طافرات HIV-1 K65R و M184V و K65R + M184V بقابلية الإصابة بـ rilpivirine.

تم اختيار السلالات المقاومة لـ rilpivirine في مزارع الخلايا من HIV-1 البري من أصول وأنواع فرعية مختلفة ، بالإضافة إلى HIV-1 المقاوم لـ NNRTI. تضمنت الطفرات المرتبطة بالمقاومة الأكثر شيوعًا L100I و K101E و V108I و E138K و V179F و Y181C و H221Y و F227C و M & SUP2 ؛ 30I.

في المرضى المصابين بفيروس HIV-1 غير المعالجين سابقًا

تم استخدام تعريف أوسع للفشل الفيروسي لتحليلات المقاومة مقارنة بتحليلات الفعالية الأولية. في التحليل التراكمي المجمع للمقاومة في الأسبوع 96 للمرضى الذين يتناولون ريلبيفيرين مع إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، في أوائل 48 أسبوعًا من هذه الدراسات ، لوحظ زيادة خطر الإصابة بالفشل الفيروسي لدى المرضى في ذراع ريلبيفيرين (11.5٪ في ذراع ريلبيفيرين و 4.2٪ في ذراع إيفافيرينز) بينما لوحظت معدلات منخفضة من الفشل الفيروسي ، مماثلة عبر ذراعي العلاج ، في الأسبوع تحليل من 48 إلى 96 أسبوعًا (15 مريضًا أو 2.7٪ في ذراع rilpivirine و 14 مريضًا أو 2.6٪ في ذراع efavirenz). حدثت حالات فشل فيروسية ، 5/15 (rilpivirine) و 5/14 (efavirenz) في المرضى الذين يعانون من الفيروس الأساسي تحميل ≤ 100،000 نسخة / مل.

في تحليل المقاومة المجمعة لمدة 96 أسبوعًا للمرضى الذين يتناولون إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات + ريلبيفيرين هيدروكلوريد في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية C209 و C215 ، لوحظ 78 مريضًا يعانون من فشل فيروسي ؛ كانت المعلومات عن المقاومة متاحة لـ 71 من هؤلاء المرضى في هذا التحليل ، كانت الطفرات المرتبطة بمقاومة NNRTI والتي تطورت بشكل متكرر في هؤلاء المرضى هي V90I و K101E و E138K / Q و V179I و Y181C و V189I و H221Y و F227C. كانت الطفرات الأكثر شيوعًا هي نفسها في التحليل في 48 و 96 أسبوعًا. التواجد من الطفرات V90I و V189I عند خط الأساس لم يؤثر على الاستجابة في الدراسات.حدث استبدال E138K بشكل متكرر أثناء العلاج باستخدام rilpivirine ، غالبًا بالتزامن مع استبدال M184I. طور 52 ٪ من المرضى الذين يعانون من فشل فيروسي في ذراع rilpivirine مصاحب NNRTI و طفرات NRTI. كانت التفاعلات المرتبطة بمقاومة NRTI التي تطورت خلال فترة العلاج في 3 مرضى أو أكثر هي K65R و K70E و M184V / I و K219E.

في 96 أسبوعًا ، كان عدد أقل من المرضى في ذراع rilpivirine والحمل الفيروسي الأساسي 100000 نسخة / مل لديهم بدائل ناشئة مرتبطة بمقاومة rilpivirine و / أو مقاومة النمط الظاهري (7/288) من المرضى الذين يعانون من الحمل الفيروسي الأساسي> 100000 نسخة / مل (30 / 262). من بين المرضى الذين طوروا مقاومة ل rilpivirine ، 4/7 المرضى الذين يعانون من الحمل الفيروسي الأساسي ≤ 100000 نسخة / مل و 28/30 المرضى الذين لديهم حمل فيروسي أساسي> 100000 نسخة / مل لديهم مقاومة متصالبة لمضادات NNRTIs الأخرى.

في المرضى المصابين بفيروس HIV-1 المكبوتين

الدراسة GS-US-264-0106: من بين 469 مريضًا عولجوا بـ Eviplera [317 مريضًا تحولوا إلى Eviplera في الأساس (ذراع Eviplera) و 152 مريضًا تحولوا إلى Eviplera في الأسبوع 24 (ذراع التبديل المتأخر)] ، تم تقييم ما مجموعه 7 مرضى لتطوير المقاومة ؛ كانت جميع بيانات النمط الجيني والمظهر متاحة في هؤلاء المرضى. في 24 أسبوعًا ، تحول مريضان إلى Eviplera عند خط الأساس (2 من 317 مريضًا ، 0.6٪) ومريض واحد واصل نظام مثبطات الأنزيم البروتيني المعزز بالريتونافير [ذراع المتابعة] (مريض واحد من 159 ، 0.6٪) طور نمطًا وراثيًا و / أو المقاومة المظهرية للأدوية التجريبية. بعد الأسبوع 24 ، طور HIV-1 لمريضين آخرين في ذراع Eviplera مقاومة بحلول الأسبوع 48 (ما مجموعه 4 من 469 مريضًا ، 0.9٪) ولم يكن لدى المرضى الثلاثة الباقين الذين عولجوا بـ Eviplera أي مقاومة ناشئة.

كانت طفرات المقاومة الناشئة الأكثر شيوعًا في المرضى الذين عولجوا بـ Eviplera هي M184V / I و E138K للنسخ العكسي. حافظ جميع المرضى على الحساسية تجاه تينوفوفير. من بين 24 مريضًا تم علاجهم بـ Eviplera والذين كان لديهم استبدال K103N المرتبط بـ NNRTI الموجود مسبقًا في HIV-1 عند خط الأساس ، كان 17 من 18 مريضًا في ذراع Eviplera و 5 من 6 مرضى في ذراع الاستمرارية ، بعد التحول إلى Eviplera ، تم الحفاظ على قمع فيروسي من أجل 48 أسبوعًا و 24 أسبوعًا من العلاج ، على التوالي ، يعاني مريض لديه بديل K103N موجود مسبقًا في الأساس من فشل فيروسي مع ظهور مقاومة إضافية بحلول الأسبوع 48.

الدراسة GS-US-264-0111: في 48 أسبوعًا ، لم تظهر أي مقاومة طارئة في 2 من المرضى المصابين بفشل فيروسي بين أولئك الذين تحولوا إلى Eviplera من efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil (0 من 49 مريضًا).

عبر المقاومة

لم يتم إثبات مقاومة متصالبة كبيرة بين متغيرات HIV-1 المقاومة لـ rilpivirine و emtricitabine أو tenofovir أو بين المتغيرات المقاومة لـ emtricitabine أو tenofovir و rilpivirine.

في مزارع الخلايا

إمتريسيتابين

كانت الفيروسات المقاومة للإمتريسيتابين باستبدال M184V / I مقاومة متصالبة لللاميفودين لكنها ظلت عرضة لديدانوزين وستافودين وتينوفوفير وزيدوفودين.

ظلت الفيروسات ذات البدائل التي تمنح قابلية منخفضة للستافودين والزيدوفودين (الطفرات التناظرية الثيميدين ، TAM) (M41L ، D67N ، K70R ، L210W ، T215Y / F ، K219Q / E) أو ديدانوزين (L74V) عرضة للإمتريسيتابين. كان HIV-1 الذي يحتوي على استبدال K103N أو البدائل الأخرى المرتبطة بالمقاومة لـ rilpivirine و NNRTIs الأخرى حساسة للإمتريسيتابين.

هيدروكلوريد ريلبيفيرين

في مجموعة مكونة من 67 سلالة من سلالات HIV-1 المختبرية المؤتلفة مع طفرة مرتبطة بالمقاومة في مواضع RT المرتبطة بمقاومة NNRTIs ، بما في ذلك K103N و Y181C الأكثر شيوعًا ، أظهر rilpivirine نشاطًا مضادًا للفيروسات ضد 64 (96٪) من هذه السلالات. المقاومة - الطفرات المفردة المرتبطة بفقدان القابلية للتأثر بالريلبيفيرين هي: K101P و Y181V / I. لم يؤد استبدال K103N وحده إلى تقليل التعرض للريلبيفيرين ، ولكن ارتباط K103N و L100I أدى إلى انخفاض 7 أضعاف في القابلية للإصابة بـ rilpivirine. ريلبيفيرين. في دراسة أخرى ، أدى استبدال Y188L إلى تقليل القابلية لـ rilpivirine للعزلات السريرية بمقدار 9 أضعاف و 6 أضعاف للطفرات الموجهة للموقع.

تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات

يؤدي استبدال K65R وكذلك استبدال K70E إلى تقليل الحساسية لأباكافير وديدانوزين ولاميفودين وإمتريسيتابين وتينوفوفير ، لكن مع الحفاظ على القابلية للتأثر بالزيدوفودين.

أظهر المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية -1 الذين لديهم 3 أو أكثر من TAMs التي تشمل إما بدائل M41L أو L210W من النسخ العكسي استجابة منخفضة لعقار tenofovir disoproxil fumarate.

لم يتم تقليل الاستجابة الفيروسية لـ tenofovir disoproxil fumarate في المرضى المصابين بفيروس HIV-1 الذين يعبرون عن استبدال M184V المرتبط بمقاومة Abacavir / emtricitabine / lamivudine.

كانت سلالات HIV-1 التي تحتوي على K103N أو Y181C أو البدائل المرتبطة بـ rilpivirine مع مقاومة NNRTI عرضة لعقار tenofovir.

في المرضى الذين لم يعالجوا من قبل

تم الإبلاغ عن نتائج المقاومة ، بما في ذلك المقاومة المتصالبة لـ NNRTIs الأخرى ، في المرضى الذين يتلقون rilpivirine hydrochloride بالاشتراك مع emitricitabine / tenofovir disoproxil fumarate في دراسات المرحلة الثالثة (تم الإبلاغ عن البيانات المجمعة من الدراسات C209 و C215) والذين عانوا من فشل فيروسي في الجدول 3.

الجدول 3: المقاومة المظهرية ونتائج المقاومة المتصالبة المستمدة من الدراسات C209 و C215 (البيانات المجمعة) للمرضى الذين يتلقون rilpivirine hydrochloride بالاشتراك مع emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate في الأسبوع 96 (بناءً على تحليل المقاومة)

في المرضى الذين يعانون من بيانات النمط الظاهري (ن = 66) في المرضى الذين يعانون من BLVL1 ≤ 100،000 نسخة / مل (العدد = 22) في المرضى الذين يعانون من BLVL1> 100000 نسخة / مل (العدد = 44) مقاومة rilpivirine2 31/66 4/22 27/44 عبر المقاومة 3 أ إترافيرين 28/31 3/4 25/27 ايفافيرينز 27/31 3/4 24/27 نيفيرابين 13/31 1/4 12/27 مقاومة إمتريسيتابين / لاميفودين (M184I / V) 40/66 9/22 31/44 مقاومة Tenofovir (K65R) 2/66 0/22 2/44

1 BLVL = الحمل الفيروسي الأساسي (الحمل الفيروسي الأساسي).

2 المقاومة المظهرية للريلبيفيرين (> 3.7 أضعاف التغيير من السيطرة).

3 المقاومة المظهرية (Antivirogram).

في المرضى المصابين بفيروس HIV-1 المكبوتين

في دراسة GS-US-264-0106 ، في 4 من 469 مريضًا انتقلوا إلى Eviplera من نظام مثبط البروتياز المعزز بالريتونافير ، قلل HIV-1 من قابلية الإصابة بمكون واحد على الأقل من Eviplera في 48 أسبوعًا. مقاومة من جديد إلى emtricitabine / lamivudine لوحظ في 4 حالات وكذلك rilpivirine في حالتين ، مما أدى إلى مقاومة متصالبة لـ efavirenz (2/2) و nevirapine (2/2) و etravirine (1/2).

التأثيرات على مخطط كهربية القلب

تم تقييم تأثير rilpivirine hydrochloride بجرعة موصى بها 25 مجم مرة واحدة يوميًا على فترة QTcF في دراسة متقاطعة عشوائية خاضعة للتحكم الوهمي (moxifloxacin 400 مجم مرة واحدة يوميًا) في 60 بالغًا. يتمتعون بصحة جيدة ، مع 13 قياسًا فوق 24 ساعات في حالة ثابتة لا يرتبط Rilpivirine hydrochloride ، بالجرعة الموصى بها البالغة 25 مجم مرة واحدة يوميًا ، بالتأثيرات ذات الصلة سريريًا على QTc.

عندما تمت دراسة الجرعات فوق العلاجية البالغة 75 مجم مرة واحدة يوميًا و 300 مجم مرة واحدة يوميًا من ريلبيفيرين هيدروكلوريد في البالغين الأصحاء ، كان الحد الأقصى لمتوسط ​​الفروق المطابقة للوقت (الحد الأعلى للثقة 95 ٪) في فترة QTcF مقارنةً بالدواء الوهمي بعد تصحيح خط الأساس 10.7 و 23.3 ميللي ثانية على التوالي. أدى إعطاء الحالة المستقرة لـ rilpivirine hydrochloride 75 مجم مرة واحدة يوميًا و 300 مجم مرة واحدة يوميًا إلى متوسط ​​Cmax 2.6 و 6.7 ضعفًا على التوالي. أعلى تقريبًا من متوسط ​​الحالة المستقرة Cmax الملحوظة مع الجرعة الموصى بها من 25 ملغ / يوم من ريلبيفيرين هيدروكلوريد.

تجربة سريرية

تم علاج المرضى المصابين بفيروس HIV-1 سابقًا

تعتمد فعالية Eviplera على تحليلات لبيانات مدتها 96 أسبوعًا من تجربتين عشوائيتين ، مزدوجة التعمية ، مضبوطة ، C209 و C215. تم تسجيل المرضى المصابين بفيروس HIV-1 الذين لم يتم علاجهم سابقًا بمضادات الفيروسات (ن = 1،368) الذين لديهم الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية البلازمي ≥ 5000 نسخة / مل وتم فحصها من أجل الحساسية لـ N (t) RTIs ولعدم وجود طفرات محددة مرتبطة بمقاومة NNRTI. الدراسات لها تصميم متطابق باستثناء النظام الأساسي (نظام الخلفية، BR). تم اختيار المرضى بصورة عشوائية بنسبة 1: 1 لتلقي rilpivirine hydrochloride 25 mg (n = 686) مرة واحدة يوميًا أو efavirenz 600 mg (n = 682) مرة واحدة يوميًا بالإضافة إلى BR. في الدراسة C209 (ن = 690) ، كان BR هو إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات. في دراسة C215 (ن = 678) تألفت BR من 2 N (t) RTIs اختارها المحقق: emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (60٪ ، n = 406) أو lamivudine / zidovudine (30٪ ، n = 204) أو أباكافير بالإضافة إلى لاميفودين (10٪ ، ن = 68).

في التحليل المجمع لبيانات C209 و C215 عن المرضى الذين تلقوا علاجًا أساسيًا باستخدام إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، تمت موازنة الخصائص الديمغرافية وخصائص خط الأساس بين ذراع ريلبيفيرين وإيفافيرينز. ويبين الجدول 4 الخصائص الديموغرافية والخط الأساسية المختارة للمرض. متوسط ​​البلازما كان HIV-1 RNA 5.0 و 5.0 log 10 نسخ / مل ، على التوالي ، وكان متوسط ​​عدد CD4 247 × 106 خلية / لتر و 261 × 106 خلية / لتر ، على التوالي ، في المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً لأخذ rilpivirine و efavirenz.

الجدول 4: الخصائص الديموغرافية والأساسية للمرضى البالغين المصابين بالفيروسات القهقرية المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية في الدراسات C209 و C215 (بيانات مجمعة للمرضى الذين يتلقون هيدروكلوريد rilpivirine أو efavirenz بالاشتراك مع emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) في الأسبوع 96.

ريلبيفيرين + إمتريسيتابين / تينوفوفيرديزوبروكسيل فومارات ن = 550 إيفافيرينز + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 546 الخصائص الديموغرافية متوسط ​​العمر (المدى) ، بالسنوات 36,0 (18-78) 36,0 (19-69) الجنس ذكر 78% 79% أنثى 22% 21% عرق أبيض 64% 61% أسود / أمريكي من أصل أفريقي 25% 23% آسيا 10% 13% آخر 1% 1% غير مسموح بالسؤال حسب اللوائح المحلية 1% 1% خصائص المرض في الأساس متوسط ​​خط الأساس للبلازما HIV-1 RNA (المدى) ، نسخ السجل / مل 5,0 (2-7) 5,0 (3-7) متوسط ​​عدد الخلايا CD4 + (النطاق) الأساسي x106 خلية / لتر 247 (1-888) 261 (1-857) نسبة المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B / C 7,7% 8,1%

"تحليل مجموعة فرعية للاستجابة الفيروسية (

الجدول 5. نتائج العلاج الفيروسي المعشاة من الدراسات C209 و C215 (البيانات المجمعة للمرضى الذين يتلقون rilpivirine hydrochloride أو efavirenz بالاشتراك مع emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate) في الأسبوع 48 (الابتدائي) والأسبوع 96.

ريلبيفيرين + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 550 إيفافيرينز + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 546 ريلبيفيرين + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 550 إيفافيرينز + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 546 الأسبوع 48 الأسبوع 96 الاستجابة الشاملة (HIV-1 RNA 83,5% (459/550) (80,4; 86,6) 82,4% (450/546) (79,2; 85,6) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) بناءً على الحمل الفيروسي الأساسي (نسخ / مل) ≤ 100.000 89,6% (258/288) (86,1; 93,1) 84,8% (217/256) (80,4; 89,2) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100.000 76,7% (201/262) (71,6; 81,8) 80,3% (233/290) (75,8; 84,9) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291) استنادًا إلى تعداد CD4 الأساسي (× 106 خلية / لتر) 51,7% (15/29) (33,5; 69,9) 79,3% (23/29) (64,6; 94,1) 48,3% (28,9; 67,6) 72,4% (55,1; 89,7) ≥ 50-200 80,9% (123/152) (74,7; 87,2) 80,7% (109/135) (74,1; 87,4) 71,1% (63,8; 78,3) 72,6% (65,0; 80,2) ≥ 200-350 86,3% (215/249) (82,1; 90,6) 82,3% (205/249) (77,6; 87,1) 80,7% (75,8; 85,7) 78,7% (73,6; 83,8) ≥ 350 89,1% (106/119) (83,5; 94,7) 85,0% (113/133) (78,9; 91,0) 84,0% (77,4; 90,7) 80,5% (73,6; 87,3) لا يوجد رد فشل فيروسي (جميع المرضى) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11.5٪ (63/550) ج 5.1٪ (28/546) د بناءً على الحمل الفيروسي الأساسي (نسخ / مل) ≤ 100.000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100.000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) موت 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) التوقف بسبب الحدث الضار (AE) 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) التوقف لا يرجع إلى EAe 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546)

n = إجمالي عدد المرضى لكل مجموعة علاجية.

a ITT TLOVR = الوقت اللازم لفقدان الاستجابة الفيروسية لدى السكان نية العلاج.

(ب) الفرق في معدل الاستجابة هو 1٪ (95٪ فاصل ثقة -3٪ إلى 6٪) باستخدام التقدير التقريبي العادي.

ج كان هناك 17 فشلًا فيروسيًا جديدًا بين التحليل الأولي في الأسبوع 48 والأسبوع 96 (6 مرضى مع الحمل الفيروسي الأساسي 100000 نسخة / مل و 11 مريضًا بحمل فيروسي أساسي> 100000 نسخة / مل). التحليل في الأسبوع 48 ، والذي كان الأكثر شيوعًا من الفشل الفيروسي إلى التوقف لأسباب لا تتعلق بـ AE.

د كان هناك 10 حالات فشل فيروسية جديدة بين التحليل الأولي في الأسبوع 48 والأسبوع 96 (3 مرضى مع الحمل الفيروسي الأساسي 100000 نسخة / مل و 7 مرضى مع الحمل الفيروسي الأساسي> 100000 نسخة / مل). التحليل في الأسبوع 48 ، والذي كان الأكثر شيوعًا من الفشل الفيروسي إلى التوقف لأسباب لا تتعلق بـ AE.

وعلى سبيل المثال. فقدت أثناء المتابعة ، عدم الامتثال ، سحب الموافقة.

ثبت أن إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات + ريلبيفيرين هيدروكلوريد ليس أقل شأنا في الحصول على أقل من 50 نسخة / مل من HIV-1 RNA مقارنة بإمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات + إيفافيرينز.

كانت التغييرات المتوسطة في تعداد CD4 من خط الأساس إلى الأسبوع 96 + 226 × 106 خلية / لتر و +222 × 106 خلية / لتر في ذراعي rilpivirine و efavirenz ، على التوالي ، للمرضى الذين يتلقون نظام emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate الأساسي.

لم تُلاحظ أنماط مقاومة متصالبة جديدة في الأسبوع 96 مقارنة بالأسبوع 48. نتائج المقاومة للمرضى المصابين بفشل فيروسي ومقاومة النمط الظاهري ، المحددة وفقًا للبروتوكول في الأسبوع 96 ، موضحة في الجدول 6:

الجدول 6: نتائج المقاومة المظهرية من الدراسات C209 و C215 في الأسبوع 96 (بناءً على تحليل المقاومة) (بيانات مجمعة للمرضى الذين يتلقون هيدروكلوريد rilpivirine أو efavirenz بالاشتراك مع emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate)

ريلبيفيرين + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 550 إيفافيرينز + إمتريسيتابين / تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ن = 546 مقاومة إمتريسيتابين / لاميفودين 7,3% (40/550) 0,9% (5/546) مقاومة ريلبيفيرين 5,6% (31/550) 0 مقاومة efavirenz 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

لوحظ بشكل عام وجود مقاومة متصالبة لمضادات NNRTI الأخرى المعتمدة (إيترافيرين ، إيفافيرينز ، نيفيرابين) في المرضى الذين فشلوا في الاستجابة لـ Eviplera وطوروا مقاومة لـ Eviplera.

قمع فيروس نقص المناعة البشرية للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية -1

الدراسة GS-US-264-0106

تم تحديد فعالية وسلامة التحول من مثبط البروتياز المعزز بالريتونافير إلى اثنين من NRTIs إلى نظام قرص واحد من Eviplera في دراسة عشوائية مفتوحة التسمية على البالغين المصابين بفيروس العوز المناعي البشري -1 والمثبطين للفيروس. النظام الأول أو الثاني المضاد للفيروسات القهقرية مع عدم وجود فشل فيروسي سابق ، ولا توجد مقاومة حالية أو سابقة لأي من المكونات الثلاثة لـ Eviplera ، ومع تثبيط مستقر (HIV-1 RNA

تظهر نتائج العلاج لمدة 24 أسبوعًا في الجدول 7.

الجدول 7: نتائج العلاج العشوائية في الدراسة GS-US-264-0106 في الأسبوع 24

ذراع Eviplera ن = 317 ذراع لاستمرار النظام الأساسي ن = 159 نجاح فيروسي بعد 24 أسبوعًا من العلاج ب HIV-1 RNA 94% (297/317) 90% (143/159) الفشل الفيروسي ج 1% (3/317) 5% (8/159) لا توجد بيانات فيروسية في نافذة الأسبوع 24 دواء توقف عن الدراسة بسبب AE أو الوفاة د 2% (6/317) 0% التوقف عن الدواء التجريبي لأسباب مختلفة وآخر ما هو متاح من الحمض النووي الريبي HIV-1 3% (11/317) 3% (5/159) البيانات غائبة في نافذة المراقبة ، ولكن مع تناول الدواء التجريبي 0% 2% (3/159) متوسط ​​الزيادة في CD4 من خط الأساس (x106 خلية / لتر) +10 +22

نافذة الأسبوع 24 بين اليومين 127 و 210 (ضمناً).

ب التحليل لمحة.

ج تشمل المرضى الذين يعانون من HIV-1 RNA 50 نسخة / مل في نافذة الأسبوع 24 ، والمرضى الذين توقفوا عن تناولهم مبكرًا بسبب نقص الفعالية أو فقدان الفعالية ، والمرضى الذين توقفوا عن تناولهم لأسباب أخرى غير حدث ضار أو وفاة و الذين لديهم حمل فيروسي ≥ 50 نسخة / مل وقت التوقف.

(د) يشمل المرضى الذين توقفوا عن العلاج بسبب الأحداث الضائرة أو الوفاة في أي وقت من اليوم الأول حتى الأسبوع 24 ، وبالتالي لا تتوفر بيانات فيروسية عن العلاج في النافذة المحددة.

(هـ) يشمل المرضى الذين توقفوا عن العلاج لأسباب غير الأحداث الضائرة أو الوفاة أو نقص الفعالية أو فقدان الفعالية ، مثل سحب الموافقة أو فقدانها أثناء المتابعة وما إلى ذلك.

كان التحول إلى Eviplera غير أدنى في الحفاظ على HIV-1 RNA

من بين المرضى في الذراع المستمرة الذين حافظوا على هذا النظام لمدة 24 أسبوعًا ثم تحولوا إلى Eviplera ، كان 92 ٪ (140/152) مصابًا بفيروس HIV-1 RNA

في الأسبوع 48 ، كان 89٪ (283/317) من المرضى الذين تم اختيارهم عشوائيًا للتبديل إلى Eviplera في الأساس (Eviplera) مصابين بفيروس HIV-1 RNA

كان هناك 7/317 مريضًا (2٪) في ذراع Eviplera و 6/152 مريضًا (4٪) في ذراع التبديل المتأخر الذين توقفوا بشكل دائم عن دواء الدراسة بسبب الأحداث العكسية الطارئة (EAET). لم يتوقف أي مريض عن الدراسة بسبب إلى EAET في الذراع المستمر للنظام الأساسي.

الدراسة GS-US-264-0111

تم تقييم فعالية وسلامة وخصائص الحرائك الدوائية للتحول من نظام القرص الواحد من efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil إلى نظام قرص واحد من Eviplera في دراسة مفتوحة التسمية على البالغين المصابين بفيروس HIV-1 والمثبطين للفيروس. أن تكون قد تلقيت سابقًا فقط efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil كأول

نظام مضادات الفيروسات القهقرية لمدة ثلاثة أشهر على الأقل ويرغبون في تغيير النظام بسبب عدم تحمل عقار إيفافيرينز. كان يُطلب من المرضى الحصول على قمع فيروسي مستقر لمدة 8 أسابيع على الأقل قبل إدراج الدراسة ، مع عدم وجود مقاومة حالية أو سابقة لأي من المكونات الثلاثة لـ Eviplera ومع HIV-1 RNA

سكان الأطفال

أجلت وكالة الأدوية الأوروبية التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع Eviplera في مجموعة فرعية واحدة أو أكثر من الأطفال الذين عولجوا من فيروس HIV-1 (انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال).

05.2 "خصائص حركية الدواء -

استيعاب

تم تقييم التكافؤ الحيوي لقرص واحد مغلف بفيلم Eviplera مع كبسولة صلبة واحدة من إمتريسيتابين 200 مجم ، قرص واحد من rilpivirine (كهيدروكلوريد) 25 مجم قرص مغلف بالفيلم و قرص مغلف بغشاء من tenofovir disoproxil (على شكل فومارات) 245 مجم بعد تناول جرعة واحدة للأشخاص الأصحاء في حالة التغذية. بعد تناول Eviplera عن طريق الفم مع الطعام ، يتم امتصاص emtricitabine بسرعة وبشكل مكثف ويتم الوصول إلى تركيزات البلازما القصوى في غضون 2.5 ساعة من الجرعات. لوحظ الحد الأقصى لتركيزات tenofovir في البلازما في غضون ساعتين ويتم الوصول إلى تركيزات البلازما القصوى من rilpivirine عادة في غضون 4-5 ساعات بعد تناول عقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات عن طريق الفم للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، يمتص عقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات بسرعة ويتحول إلى تينوفوفير. وقد قُدر التوافر البيولوجي المطلق لكبسولات إمتريسيتابين الصلبة 200 ملغ بنسبة 93٪. كان المرضى الصائمين حوالي 25٪ ، والتوافر الحيوي المطلق لـ rilpivirine غير معروف. أدى إعطاء Eviplera إلى أشخاص بالغين أصحاء مع وجبة خفيفة (390 سعرة حرارية) أو مع وجبة عادية (540 سعرة حرارية) إلى زيادة ent من التعرض ل rilpivirine و tenofovir مقارنة بالإعطاء في حالة الصيام. زاد Rilpivirine Cmax و AUC بنسبة 34٪ و 9٪ مع وجبة خفيفة و 26٪ و 16٪ مع وجبة قياسية على التوالي ، وزاد Tenofovir Cmax و AUC بنسبة 12٪ و 28٪ على التوالي.٪ مع وجبة خفيفة و 32٪ و 38٪ بوجبة عادية. لم يتأثر التعرض للإمتريسيتابين بالطعام ، لذا يجب تناول إيفيبليرا مع الطعام لضمان الامتصاص الأمثل (انظر القسم 4.2).

توزيع

بعد الإعطاء في الوريد ، قدر حجم توزيع المكونات الفردية إمتريسيتابين وتينوفوفير بحوالي 1400 مل / كغ و 800 مل / كغم ، على التوالي. بعد تناول المكونات الفردية عن طريق الفم ، يتم توزيع إمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات وإمتريسيتابين وتينوفوفير على نطاق واسع في جميع أنحاء الجسم. في المختبر كان ارتباط إمتريسيتابين ببروتينات البلازما البشرية حوالي 99.7٪ في المختبر وهو بشكل أساسي من الألبومين.على مدى تركيز تينوفوفير 0.01 إلى 25 ميكروغرام / مل ، ملزم في المختبر كان بروتين البلازما أو بروتين المصل تينوفوفير أقل من 0.7٪ و 7.2٪ على التوالي.

الإستقلاب

هناك استقلاب محدود لإمتريسيتابين. يتضمن التحول الأحيائي لإمتريسيتابين أكسدة مجموعة الثيول لتشكيل 3 "-سلفوكسيد ثنائي (حوالي 9٪ من الجرعة) والاقتران مع حمض الجلوكورونيك لتشكيل 2" -O- جلوكورونيد (حوالي 4٪ من الجرعة). التجارب في المختبر تشير إلى أن هيدروكلوريد rilpivirine يخضع في المقام الأول لعملية التمثيل الغذائي التأكسدي بوساطة نظام السيتوكروم P450 (CYP) 3A. دراسات في المختبر قرر أن لا تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ولا تينوفوفير ركائز لأنزيمات CYP450. لا يمنع إمتريسيتابين ولا تينوفوفير في المختبر استقلاب الدواء بوساطة أحد الأشكال الإسوية CYP450 البشرية الرئيسية المشاركة في التحول البيولوجي للعقار. علاوة على ذلك ، لا يثبط إمتريسيتابين uridine-5 "-diphosphoglucuronyltransferase ، وهو الإنزيم المسؤول عن الجلوكورونيد.

إزالة

يتم إفراز إمتريسيتابين بشكل رئيسي عن طريق الكلى ، مع استعادة كاملة للجرعة في البول (حوالي 86٪) والبراز (حوالي 14٪). يتم استرداد ثلاثة عشر بالمائة من جرعة إمتريسيتابين في البول على شكل ثلاثة نواتج أيضية. يبلغ متوسط ​​التصفية الجهازي لإمتريسيتابين 307 مل / دقيقة. بعد تناوله عن طريق الفم ، يبلغ عمر النصف للتخلص من إمتريسيتابين حوالي 10 ساعات.

يبلغ عمر النصف النهائي للتخلص من rilpivirine حوالي 45 ساعة. بعد تناول جرعة واحدة عن طريق الفم من 14C-rilpivirine ، تم استرداد 85 ٪ و 6.1 ٪ من النشاط الإشعاعي في البراز والبول ، على التوالي. في البراز ، rilpivirine غير متغير تمثل حوالي 25٪ من الجرعة المعطاة. تم العثور على آثار ريلبيفيرين غير متغيرة فقط في البول (

يتم التخلص من Tenofovir بشكل أساسي عن طريق الكلى عن طريق كل من الترشيح ونظام النقل الأنبوبي النشط (ناقل الأنيون العضوي البشري 1 [hOAT1]) مع ما يقرب من 70-80 ٪ من الجرعة تفرز دون تغيير في البول بعد الإعطاء في الوريد. حوالي 307 مل / دقيقة تم تقدير التصفية الكلوية بحوالي 210 مل / دقيقة ، وهو أكبر من معدل الترشيح الكبيبي ، وهذا يشير إلى أن الإفراز الأنبوبي النشط هو عنصر مهم في "التخلص من تينوفوفير. بعد تناوله عن طريق الفم ، كان عمر النصف للتخلص من tenofovir حوالي 12-18 ساعة.

المواطنين من كبار السن

أظهرت تحليلات الحرائك الدوائية السكانية للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية أن الحرائك الدوائية للريلبيفيرين لا تختلف عن النطاق العمري المعتبَر (18 إلى 78 عامًا) ، مع مريضين فقط يبلغان من العمر 65 عامًا أو أكثر.

الجنس

تتشابه الحرائك الدوائية لإمتريسيتابين وتينوفوفير عند الرجال والنساء. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في الحرائك الدوائية rilpivirine بين الرجال والنساء.

عرق

لم يتم تحديد أية فروق دوائية ذات دلالة إكلينيكية تتعلق بالعرق.

سكان الأطفال

بشكل عام ، الحرائك الدوائية لإمتريسيتابين عند الرضع والأطفال والمراهقين (من 4 أشهر إلى 18 عامًا) مماثلة لتلك التي تظهر عند البالغين. بسبب عدم كفاية البيانات (انظر القسم 4.2).

القصور الكلوي

تدعم البيانات المحدودة من الدراسات السريرية الجرعات اليومية من Eviplera مرة واحدة في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف (تصفية الكرياتينين 50-80 مل / دقيقة). بيانات السلامة طويلة المدى على مكونات إيمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات من إيفيبليرا ، ومع ذلك ، لم يتم تقييمها في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف. لذلك ، في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف ، يجب استخدام Eviplera فقط إذا كانت الفوائد المحتملة للعلاج تفوق المخاطر المحتملة (انظر القسمين 4.2 و 4.4).

لا ينصح باستخدام Eviplera في المرضى الذين يعانون من اعتلال كلوي متوسط ​​أو شديد (تصفية الكرياتينين

تم تحديد المعلمات الحركية الدوائية في المقام الأول بعد إعطاء جرعة واحدة من إمتريسيتابين 200 ملغ أو تينوفوفير ديسوبروكسيل 245 ملغ للمرضى غير المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية بدرجات متفاوتة من القصور الكلوي. تم تحديد درجة القصور الكلوي من خلال تصفية الكرياتينين (CrCL) (وظيفة الكلى الطبيعية عند CrCL> 80 مل / دقيقة ؛ ضعف ​​خفيف مع CrCL = 50-79 مل / دقيقة ؛ ضعف ​​معتدل مع CrCL = 30-49 مل / دقيقة وشديد ضعف مع CrCL = 10-29 مل / دقيقة).

زاد التعرض المتوسط ​​(٪ CV) لإمتريسيتابين من 12 (25٪) ميكروغرام • ح / مل في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية إلى 20 (6٪) ميكروغرام • ساعة / مل ، 25 (23٪) ميكروغرام • ساعة / مل و 34 ( 6٪) ميكروغرام • ح / مل على التوالي في المرضى المصابين بقصور كلوي خفيف ومتوسط.

زاد التعرض المتوسط ​​(٪ CV) لـ tenofovir من 2،185 (12٪) ng • h / mL في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية إلى 3،064 (30٪) ng • h / mL، 6،009 (42٪) ng • h / mL و 15،985 ( 45٪) نانوغرام • ساعة / مل في المرضى المصابين بقصور كلوي خفيف ومتوسط ​​وحاد على التوالي.

في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى في نهاية المرحلة (مرض الكلى في نهاية المرحلة، الداء الكلوي بمراحله الأخيرة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) التي تتطلب غسيل الكلى ، يزداد التعرض للعقاقير بين الغسيل الكلوي بشكل كبير إلى 53 ميكروغرام • ساعة / مل (19٪) أكثر من 72 ساعة لإمتريسيتابين و 42857 نانوغرام • ساعة / مل (29٪) لعقار تينوفوفير على مدار 48 ساعة.

أجريت دراسة سريرية صغيرة لتقييم السلامة والنشاط المضاد للفيروسات والحرائك الدوائية لعقار تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات بالاشتراك مع إمتريسيتابين في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية المصابين بضعف كلوي. أظهرت الجرعات اليومية تعرضًا أعلى بمقدار 2 إلى 4 أضعاف لعقار tenofovir وتفاقم وظائف الكلى.

لم يتم دراسة الحرائك الدوائية للريلبيفيرين في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي. التخلّص الكلوي من ريلبيفيرين مهمل. في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد أو الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، قد تكون تركيزات البلازما أعلى بسبب تغير امتصاص الدواء وتوزيعه و / أو التمثيل الغذائي الناتج عن الخلل الكلوي. وبما أن ريلبيفيرين مرتبط بشدة ببروتينات البلازما ، فمن غير المرجح أن يمكن إزالتها بشكل كبير عن طريق غسيل الكلى أو غسيل الكلى البريتوني (انظر القسم 4.9).

اختلال كبدي

لا يلزم تعديل جرعة Eviplera ، ولكن ينصح بالحذر عند المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل. لم يتم دراسة Eviplera في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (CPT grade C). لذلك لا ينصح باستخدام Eviplera في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (انظر القسمين 4.2 و 4.4).

لم يتم دراسة الحرائك الدوائية لإمتريسيتابين في المرضى الذين يعانون من درجات متفاوتة من القصور الكبدي.

يتم استقلاب Rilpivirine هيدروكلوريد بشكل رئيسي والتخلص منه عن طريق الكبد. في دراسة قارنت 8 مرضى يعانون من اختلال كبدي خفيف (CPT Grade A) مع 8 عناصر تحكم متطابقة و 8 مرضى يعانون من اختلال كبدي معتدل (CPT Grade B) مع 8 عناصر تحكم متطابقة ، كان التعرض لجرعات متعددة من rilpivirine أعلى بنسبة 47٪ في المرضى الذين يعانون من أعراض خفيفة. ضعف كبدي و 5٪ أعلى في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل. لم يتم دراسة ريلبيفيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (CPT من الدرجة C) (انظر القسم 4.2). يتم زيادة rilpivirine النشط دوائيا بشكل كبير في ضعف معتدل.

تم إعطاء جرعة واحدة 245 مجم من عقار تينوفوفير ديسوبروكسيل لأشخاص غير مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية بدرجات متفاوتة من الاختلال الكبدي على النحو المحدد في تصنيف CPT. لم يتم تغيير الحرائك الدوائية لـ Tenofovir بشكل كبير في الأشخاص الذين يعانون من اختلال كبدي مما يشير إلى عدم الحاجة إلى تعديل الجرعة في هذه الموضوعات. كانت قيم متوسط ​​(٪ CV) tenofovir Cmax و AUC0-223 (34.8٪) نانوغرام / مل و 2050 (50.8٪) نانوغرام • ساعة / مل في المواد العادية ، على التوالي ، مقارنة بـ 289 (46.0٪) نانوغرام / مل و 2،310 (43.5٪) نانوغرام • ساعة / مل في الأشخاص الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل و 305 (24.8٪) نانوغرام / مل و 2740 (44.0٪) نانوغرام • ساعة / مل في الأشخاص الذين يعانون من اختلال كبدي حاد.

العدوى المشتركة بفيروس التهاب الكبد B و / أو فيروس التهاب الكبد C.

بشكل عام ، كانت الحرائك الدوائية لإمتريسيتابين في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B مماثلة لتلك التي لدى الأشخاص الأصحاء والمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

تشير تحليلات الحرائك الدوائية للسكان إلى أن العدوى المشتركة بفيروس التهاب الكبد B و / أو C ليس لها تأثير سريري مناسب على التعرض لـ rilpivirine.

التحول من نظام قائم على efavirenz

تشير بيانات الفعالية المأخوذة من الدراسة GS-US-264-0111 (انظر القسم 5.1) إلى أن الفترة القصيرة للتعرض الأقل للريلبيفيرين لا تغير من الفعالية المضادة للفيروسات لـ Eviplera. بعد انخفاض مستويات البلازما لـ efavirenz ، انخفض التأثير الاستقرائي و rilpivirine بدأت التركيزات في التطبيع. في فترة ما بعد النظام عندما انخفضت مستويات البلازما efavirenz وزادت مستويات البلازما rilpivirine ، لم يكن لدى أي من المرضى مستويات efavirenz أو rilpivirine أقل من مستويات IC90 الخاصة بهم في نفس الوقت. لا يلزم تعديل الجرعة بعد التحول من نظام يحتوي على efavirenz.

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية -

لا تكشف البيانات غير السريرية على إمتريسيتابين عن أي مخاطر خاصة للإنسان بناءً على الدراسات التقليدية لـ علم الصيدلة السلامة، التسمم بالجرعات المتكررة ، السمية الجينية ، احتمالية الإصابة بالسرطان والسمية للتكاثر والنمو.

لا تكشف البيانات غير السريرية عن هيدروكلوريد rilpivirine عن أي خطر خاص على البشر بناءً على دراسات علم الصيدلة السلامة، والتخلص من المخدرات ، والسمية الجينية ، وإمكانية الإصابة بالسرطان ، والسمية الإنجابية والنمائية. السمية الكبدية المصاحبة لتحريض الإنزيم الكبدي لوحظت في القوارض ، وقد لوحظت تأثيرات مشابهة للركود الصفراوي في الكلاب.

كشفت دراسات السرطنة التي أجريت على rilpivirine في الفئران والجرذان عن إمكانات مسرطنة معينة لهذه الأنواع ، ولكنها لا تعتبر ذات صلة بالبشر.

أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات مرورًا محدودًا للريلبيفيرين في المشيمة. من غير المعروف ما إذا كان نقل rilpivirine إلى المشيمة يحدث عند النساء الحوامل. لم يكن هناك مسخ مع rilpivirine في الجرذان والأرانب.

لا تكشف البيانات غير السريرية على tenofovir disoproxil fumarate أي خطر خاص على البشر بناءً على الدراسات التقليدية لـ علم الصيدلة السلامة، السمية الجينية ، إمكانية الإصابة بالسرطان والسمية للتكاثر والتنمية. تشمل نتائج دراسات السمية بالجرعات المتكررة التي أجريت على الجرذان والكلاب والقرود بمستويات مماثلة أو أعلى من مستويات التعرض السريري والتي لها صلة سريرية محتملة بالتغيرات الكلوية والعظامية وانخفاض تركيز الفوسفات في الدم. تم تشخيص العظام على أنها تلين العظام (في القرود ) وانخفاض كثافة المعادن في العظام (في الجرذان والكلاب).

في دراسات السمية الجينية ودراسات السمية المتكررة للجرعات لمدة تصل إلى شهر واحد من توليفة إمتريسيتابين وتينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، لم يلاحظ أي تفاقم للتأثيرات السمية مقارنة بالدراسات التي أجريت مع المكونات الفردية.

06.0 معلومات صيدلانية -

06.1 سواغ -

جوهر الجهاز اللوحي

الصوديوم Croscarmellose

مونوهيدرات اللاكتوز

ستيرات المغنيسيوم

السليلوز الجريزوفولفين

بولي سوربات 20

بوفيدون

نشا الذرة المبللة مسبقا

فيلم طلاء

هيبروميلوز

بحيرة الألمنيوم القرمزي النيلي

مونوهيدرات اللاكتوز

البولي ايثيلين جلايكول

أكسيد الحديد الأحمر

بحيرة ألمنيوم برتقالية صفراء (E110)

ثاني أكسيد التيتانيوم

الترياسيتين

06.2 عدم التوافق "-

غير ذات صلة.

06.3 فترة الصلاحية "-

3 سنوات.

06.4 احتياطات خاصة للتخزين -

خزن العبوة الأصلية لحمايتها من الرطوبة ، احفظ الزجاجة مغلقة بإحكام.

06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة -

زجاجة من البولي إيثيلين عالي الكثافة (HDPE) مع إغلاق مقاوم للأطفال من مادة البولي بروبيلين تحتوي على 30 قرصًا مغلفًا بالفيلم مع هلام السيليكا كمجفف.

تتوفر أحجام العبوات التالية: كرتونة خارجية تحتوي على زجاجة واحدة بها 30 قرصًا مغلفًا وعلبة خارجية تحتوي على 90 (3 زجاجات بها 30) قرصًا مغلفًا. قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

06.6 تعليمات الاستخدام والتعامل -

يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية.

07.0 حائز على "ترخيص التسويق" -

جلعاد للعلوم انترناشيونال ليمتد

كامبريدج

CB21 6GT

المملكة المتحدة

08.0 رقم ترخيص التسويق -

EU / 1/11/737/001

الاتحاد الأوروبي / 1/11/737/002

041711019

041711021

09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض -

تاريخ أول ترخيص: 28 نوفمبر 2011

آخر تاريخ تجديد: {DD month YYYY}

10.0 تاريخ مراجعة النص -

D.CCE 22/7/2016

11.0 بالنسبة للمستحضرات الصيدلانية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي -

12.0 بالنسبة للأدوية الراديوية ، تعليمات إضافية مفصلة حول التحضير الإضافي ومراقبة الجودة -