عمومية
العوامل المؤلكلة هي فئة من العقاقير تستخدم لعلاج السرطان. تعمل هذه الجزيئات عن طريق إقحام (أي إدخال) مجموعات الألكيل بين الخيطين اللذين يشكلان الحلزون المزدوج للحمض النووي.
توجد في الخلايا السليمة آليات دفاعية لإصلاح الضرر الذي يمكن أن يحدث للحمض النووي. من ناحية أخرى ، تكون هذه الآليات أقل كفاءة في الخلايا السرطانية ، وهذا هو السبب في أن الخلايا المريضة حساسة بشكل خاص للضرر الذي تسببه العوامل المؤلكلة. ومع ذلك ، فإن هذه المركبات تظهر أيضًا سمية معينة تجاه الخلايا السليمة ، خاصة على مستوى تلك الأنسجة التي تتميز بالتدوير السريع للخلايا ، كما يحدث ، على سبيل المثال ، في الأغشية المخاطية للقناة المعدية المعوية ، في نخاع العظام أو على الجلد وفروة الرأس.
يتكون الحمض النووي من خيطين مرتبطين حول بعضهما البعض لتشكيل حلزون مزدوج.
يتكون الحمض النووي من العديد من المونومرات ، تسمى النيوكليوتيدات. هناك 4 أنواع من النيوكليوتيدات: الأدينين (A) ، الجوانين (G) ، السيتوزين (C) والثايمين (T) ، والتي تتحد مع أزواج AT (الأدينين-الثايمين) و CG (السيتوزين-الجوانين) معًا بواسطة روابط هيدروجينية .
يحمل تسلسل القواعد الموجودة على طول جزيء الحمض النووي المعلومات الجينية.
تعتمد عوامل الألكلة على الجرعة ، أي أن كمية الخلايا السرطانية التي تموت تتناسب طرديًا مع كمية الدواء المستخدم.
يمكن إعطاؤها بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى و / أو استراتيجيات علاجية أخرى.
في الآونة الأخيرة ، تم اكتشاف أن "ارتفاع الحرارةبالاقتران مع العلاج مع العوامل المؤلكلة ، قادر على تعزيز آثاره.
تاريخ
قبل استخدامها كعلاج كيميائي مضاد للأورام ، كانت العوامل المؤلكلة تُعرف باسم "خردل الكبريتخردل الكبريت آلهة غازات عنيفة (أي أنها تخلق بثور على الجلد) والتي استخدمت كأسلحة كيميائية خلال الحرب العالمية الأولى.
بدأ اثنان من علماء الصيدلة - لويس جودمان وألفريد جيلمان - بدراسة هذه المركبات في عام 1942 ، بناءً على طلب وزارة الدفاع الأمريكية. لاحظ العالمان الصيدلانيان أن خردل الكبريت مادة متطايرة جدًا بحيث لا يمكن استخدامها في الدراسات المختبرية ، لذلك استبدلوا ذرة النيتروجين (N) ذرة الكبريت (S) من خردل الكبريت. الخردل النيتروجيني، تتميز بتقلبات أقل واستقرار أكبر.
كان خردل النيتروجين أول عوامل مؤلكلة تمت دراستها للاستخدام المحتمل في علاج الأورام.
أنواع العوامل المؤلكلة
يمكن تقسيم العوامل المؤلكلة المستخدمة في علاج السرطان إلى ثلاث فئات ، حسب الطريقة التي يؤدون بها عملهم.
عوامل الألكلة الكلاسيكية
يتم تعريف عوامل الألكلة التقليدية على هذا النحو لأنها ، في بنيتها ، تقدم مجموعات ألكلة حقيقية يتم إدخالها داخل الشريط المزدوج للحمض النووي. ترتبط مجموعة الألكلة بذرة نيتروجين موجودة في بنية الجوانين (أحد النيوكليوتيدات الأربعة التي تشكل الحمض النووي).
تشمل هذه الفئة:
- ال الخردل النيتروجيني، من بينها تبرز ميكلوريثامين, ملفلان, كلورامبوسيل, إسترامستين, سيكلوفوسفاميد, إفوسفاميد و يوراموستين.
- ال نيتروسورياس، والتي هم جزء منها كارموستين, لوموستين و الستربتوزوسين.
- ال سلفونات الكيل، من بينها نجد ال بوسولفان.
- ال أزيريديني، من بينها نجد ال ثيوتيبا (أو tio-TEPA) ومشتقاته. عادة ما تعتبر هذه الأدوية عوامل ألكلة كلاسيكية ، ولكن يمكن اعتبارها أحيانًا عوامل ألكلة غير تقليدية.
المركبات التي تعمل مثل عوامل مؤلكلة
لا تقوم هذه المركبات بإقحام مجموعة ألكيل حقيقية في الشريط المزدوج للحمض النووي ، لكنها ترتبط بها بنفس الطريقة التي ترتبط بها عوامل الألكلة التقليدية.
تشمل هذه الفئة أنا مجمعات الأعضاء البلاتينية. من بين هؤلاء نجد سيسبلاتين, كاربوبلاتين, أوكساليلبلاتين و ساترابلاتين.
عوامل مؤلكلة غير تقليدية
تقوم هذه العوامل بإقحام مجموعة ألكيل داخل الحلزون المزدوج للحمض النووي ، ولكن - على عكس عوامل الألكلة الكلاسيكية - ترتبط المجموعة بذرة أكسجين موجودة في بنية الجوانين. بروكاربازين و انا تريازيني (بما فيها ديكاربازين, ميتوزولوميد و تيموزولوميد).
التطبيقات
تستخدم العوامل المؤلكلة على نطاق واسع في علاج العديد من أنواع السرطان ، بما في ذلك اللوكيميا والأورام اللمفاوية والسرطانات والساركوما. يبدو أن بعض أنواع العوامل المؤلكلة انتقائية لأورام معينة. وهنا بعض الأمثلة:
- ال نيتروسورياس تستخدم بشكل رئيسي لعلاج أورام المخ.
- ال ملفلان يتم استخدامه في المايلوما المتعددة.
- ال سلفونات الكيل يتم استخدامها لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن.
- هناك ثيوتيبا يستخدم لعلاج سرطان الثدي والمبيض وسرطان المثانة الحليمي.
