المكونات النشطة: انتكافير
باراكلود 0.5 مجم أقراص مغلفة
تتوفر ملحقات حزمة Baraclude لأحجام العبوات:- باراكلود 0.5 مجم أقراص مغلفة
- باراكلود أقراص مغلفة 1 مجم
- باراكلود 0.05 مجم / مل محلول فموي
دواعي الإستعمال لماذا يستخدم Baraclude؟ لما هذا؟
أقراص Baraclude هي دواء مضاد للفيروسات يستخدم للبالغين لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد B. المزمن (طويل الأمد). يمكن استخدام Baraclude في الأشخاص الذين تضرر الكبد ولكنهم لا يزالون يعمل بشكل صحيح (مرض الكبد المعوض) وفي الأشخاص الذين تضرر الكبد و لا يعمل بشكل صحيح (مرض الكبد اللا تعويضي).
تستخدم أقراص Baraclude أيضًا لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمنة (طويلة الأمد) لدى الأطفال والمراهقين من عمر 2 إلى 18 عامًا. يمكن استخدام Baraclude في الأطفال الذين تضرر الكبد ولكنهم لا يزالون يعمل بشكل صحيح (مرض الكبد المعوض).
يمكن أن تسبب الإصابة بفيروس التهاب الكبد B تلف الكبد. يقلل Baraclude من كمية الفيروس في الجسم ويحسن حالة الكبد.
موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Baraclude
لا تأخذ Baraclude إذا كنت تعاني من حساسية (شديدة الحساسية) من عقار انتيكافير أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء (المدرجة في القسم 6).
احتياطات الاستخدام: ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول باراكلود
تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي قبل تناول Baraclude
- إذا كنت تعاني من مشاكل في الكلى ، فيرجى إخبار طبيبك. هذا مهم لأن Baraclude يتم التخلص منه من الجسم عن طريق الكلى وقد يحتاج إلى تعديل في الجرعة أو الجدول الزمني.
- لا تتوقف عن تناول Baraclude بدون نصيحة طبيبك لأن التهاب الكبد قد يزداد سوءًا بعد التوقف عن العلاج. إذا تم إيقاف علاج Baraclude ، فسيستمر طبيبك في مراقبتك وإجراء اختبارات الدم لعدة أشهر.
- ناقش مع طبيبك ما إذا كان الكبد يعمل بشكل صحيح ، وإذا لم يكن الأمر كذلك ، فما هي الآثار المحتملة على علاجك مع Baraclude.
- إذا كنت مصابًا أيضًا بفيروس نقص المناعة البشرية (فيروس نقص المناعة البشرية) ، فيرجى إخبار طبيبك. لا يجب أن تأخذ Baraclude لعلاج عدوى التهاب الكبد B إلا إذا كنت تتناول بالفعل أدوية فيروس نقص المناعة البشرية ، حيث قد تنخفض فعالية علاج فيروس نقص المناعة البشرية في المستقبل. لن يتحقق Baraclude من إصابته بفيروس نقص المناعة البشرية.
- لن يمنعك تناول Baraclude من إصابة الأشخاص الآخرين بفيروس التهاب الكبد B (HBV) من خلال الاتصال الجنسي أو سوائل الجسم (بما في ذلك التلوث بالدم) ، ولهذا السبب من المهم اتخاذ الاحتياطات اللازمة لمنع إصابة الآخرين بالفيروس. التهاب الكبد B (HBV). يتوفر لقاح لحماية أولئك المعرضين لخطر الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV).
- ينتمي Baraclude إلى فئة من الأدوية التي يمكن أن تسبب الحماض اللبني (حمض اللاكتيك الزائد في الدم) وتضخم الكبد. قد تشير أعراض مثل الغثيان والقيء وآلام المعدة إلى تطور الحماض اللبني. كان هذا التأثير الجانبي النادر والخطير مميتًا في بعض الأحيان. يعد الحماض اللبني أكثر شيوعًا عند النساء ، خاصة إذا كان وزنهن زائدًا ، وسوف يقوم طبيبك بفحصك بانتظام أثناء علاجك بباراكلود.
- إذا كنت قد تلقيت علاجًا سابقًا لالتهاب الكبد B المزمن ، فيرجى إخبار طبيبك.
الأطفال والمراهقون
لا ينبغي إعطاء Baraclude للأطفال دون سن الثانية أو الذين يقل وزنهم عن 10 كجم.
التفاعلات: الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير باراكلود
أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى.
باراكلود مع الطعام والشراب
في معظم الحالات ، يمكنك تناول Baraclude مع الطعام أو بدونه. ومع ذلك ، إذا كنت قد عولجت سابقًا بدواء يحتوي على المادة الفعالة لاميفودين ، فسوف تحتاج إلى مراعاة ما يلي. إذا تم تحويلك إلى علاج Baraclude لأن علاج lamivudine لم ينجح ، فستحتاج إلى تناول Baraclude مرة واحدة يوميًا على معدة فارغة. إذا كان مرض الكبد لديك متقدمًا جدًا ، فسيصف لك طبيبك تناول باراكلود على معدة فارغة. يتم تعريف المعدة الفارغة على أنها ساعتين على الأقل بعد الوجبة وساعتين على الأقل قبل الوجبة التالية.
يمكن للأطفال والمراهقين (من 2 إلى 18 عامًا) تناول Baraclude مع الطعام أو بدونه.
تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:
الحمل والرضاعة والخصوبة
أخبر طبيبك إذا كنت حاملاً أو تخططين للحمل. لم يتم إثبات أن استخدام Baraclude أثناء الحمل آمن. ما لم ينص طبيبك على وجه التحديد ، لا ينبغي استخدام Baraclude أثناء الحمل. من المهم أن تستخدم النساء في سن الإنجاب طريقة فعالة أثناء العلاج باستخدام Baraclude. لتجنب الحمل.
يجب عدم الإرضاع أثناء العلاج بباراكلود. أخبر طبيبك إذا كنت ترضعين. من غير المعروف ما إذا كان entecavir ، المادة الفعالة في Baraclude ، يُفرز في حليب الثدي البشري.
السياقة واستعمال الماكنات
الدوخة والتعب والنعاس من الآثار الجانبية الشائعة التي قد تضعف قدرتك على القيادة واستخدام الآلات. لأي توضيح ، استشر طبيبك.
يحتوي باراكلود على اللاكتوز
يحتوي هذا المنتج الطبي على اللاكتوز. إذا أخبرك طبيبك أن لديك "عدم تحمل لبعض السكريات ، فاتصل بطبيبك قبل تناول هذا المنتج الطبي.
الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Baraclude: Posology
لا يحتاج جميع المرضى إلى تناول نفس الجرعة من Baraclude.
احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.
للبالغين ، الجرعة الموصى بها هي 0.5 مجم أو 1 مجم مرة واحدة يوميًا (عن طريق الفم).
ستعتمد جرعتك على:
- إذا كنت قد تلقيت بالفعل علاجًا من عدوى فيروس التهاب الكبد B ، وما هو الدواء الذي عولجت به.
- إذا كان لديك مشاكل في الكلى. قد يصف لك طبيبك جرعة أقل أو يخبرك أن تأخذها أقل من مرة في اليوم.
- حالة الكبد.
بالنسبة للأطفال والمراهقين (من 2 إلى 18 عامًا) ، سيقرر طبيب طفلك الجرعة المناسبة بناءً على وزن طفلك.
يوصى باستخدام محلول Baraclude عن طريق الفم للمرضى الذين يتراوح وزنهم بين 10 كجم و 32.5 كجم.
يمكن للأطفال الذين لا يقل وزنهم عن 32.6 كجم تناول المحلول الفموي أو أقراص 0.5 مجم.
تعطى كل جرعة عن طريق الفم مرة واحدة يومياً.
لا توجد توصيات بخصوص Baraclude في الأطفال الذين تقل أعمارهم عن سنتين أو الذين يقل وزنهم عن 10 كجم.
سينصحك طبيبك بالجرعة الصحيحة. لكي يكون الدواء فعالاً بشكل كامل وللتقليل من تطور مقاومة العلاج ، يجب دائمًا تناول الجرعة التي أوصى بها طبيبك. خذ Baraclude طالما أخبرك طبيبك. سيخبرك طبيبك إذا ومتى تتوقف عن العلاج.
يجب على بعض المرضى تناول Baraclude على معدة فارغة (انظر Baraclude مع الطعام والشراب في القسم 2). إذا أخبرك طبيبك بتناول Baraclude على معدة فارغة ، فهذا يعني ساعتين على الأقل بعد الوجبة وساعتين على الأقل قبل وجبتك التالية.
إذا نسيت أن تأخذ Baraclude
من المهم ألا تفوت أي جرعات. إذا فاتتك جرعة من Baraclude ، فتناولها في أقرب وقت ممكن ، ثم تناول الجرعة التالية في الوقت المناسب. إذا حان الوقت تقريبًا للجرعة التالية ، فتجاوز الجرعة الفائتة. انتظر وتناول الجرعة التالية في الوقت المحدد.
لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.
لا تتوقف عن تناول Baraclude بدون نصيحة طبيبك
يعاني الكثير من الأشخاص من أعراض التهاب الكبد الشديدة عندما يتوقفون عن تناول باراكلود ، أخبر طبيبك فورًا إذا لاحظت أي تغير في الأعراض بعد التوقف عن العلاج.
إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.
الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت باراكلود أكثر من اللازم
إذا تناولت جرعة من باراكلود أكثر مما يجب عليك الاتصال بطبيبك على الفور.
الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لباراكلود
مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.
أبلغ المرضى الذين عولجوا مع Baraclude عن الآثار الجانبية التالية:
- شائعة (على الأقل 1 من كل 100 مريض): صداع ، أرق (عدم القدرة على النوم) ، إرهاق (إرهاق مفرط) ، دوار ، نعاس (نعاس) ، قيء ، إسهال ، غثيان ، عسر هضم (عسر هضم) ومستويات عالية من إنزيمات الكبد في دم.
- غير شائعة (على الأقل 1 من كل 1000 مريض): طفح جلدي (طفح جلدي) ، تساقط الشعر.
- نادر (على الأقل 1 من 10000 مريض): رد فعل تحسسي شديد.
إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة.
التبليغ عن الأعراض الجانبية
إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.
انتهاء الصلاحية والاحتفاظ
احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.
لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على العبوة أو اللويحة أو الكرتون بعد EXP. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من الشهر.
عبوات الفقاعات: لا يجوز التخزين فوق 30 درجة مئوية. تخزينها في الكرتون الأصلي.
عبوات الزجاجات: لا يجوز التخزين فوق 25 درجة مئوية. إبقاء زجاجة مغلقة بإحكام.
لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.
الموعد النهائي "> معلومات أخرى
ما يحتويه باراكلود
- العنصر النشط هو انتيكافير. يحتوي كل قرص مغلف بفيلم على 0.5 ملغ من إنتيكافير.
- السواغات الأخرى هي:
- قلب القرص: كروسبوفيدون ، لاكتوز مونوهيدرات ، ستيرات المغنيسيوم ، سليلوز دقيق التبلور ، بوفيدون.
- طلاء القرص: هيدروكسي بروبيل ، ماكروغول 400 ، ثاني أكسيد التيتانيوم (إي 171) وبولي سوربات 80 (إي 433).
وصف لشكل Baraclude ومحتويات العبوة
الأقراص (الأقراص) المغلفة بالفيلم هي بيضاء إلى بيضاء مصفرة ومثلثة الشكل. تم تمييزهما بـ "BMS" من جانب و "1611" من الجانب الآخر.
تتوافر أقراص Baraclude 0.5 مجم مغلفة بالفيلم في علب تحتوي على 30 × 1 أو 90 × 1 قرص مغلف بالفيلم (في بثور وحدة جرعة مثقبة) وفي زجاجات تحتوي على 30 قرصًا مغلفًا.
قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.
نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.
01.0 اسم المنتج الطبي -
باراكلود 0.5 مجم اقراص مغلفة بالفيلم
02.0 التركيب النوعي والكمي -
يحتوي كل قرص على 0.5 ملغ من انتيكافير (على شكل مونوهيدرات).
سواغ ذات تأثيرات معروفة: يحتوي كل قرص على 120.5 ملغ من اللاكتوز
للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.
03.0 الشكل الصيدلاني -
قرص مغلف بالفيلم (قرص).
قرص مثلثي الشكل أبيض إلى أبيض مصفر عليه علامة "BMS" من جانب و "1611" من الجانب الآخر.
04.0 معلومات سريرية -
04.1 المؤشرات العلاجية -
يشار إلى Baraclude لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن (انظر القسم 5.1) عند البالغين الذين يعانون من:
§ تعويض أمراض الكبد والدليل على التكاثر الفيروسي النشط ، ومستويات مصل ألانين أمينوترانسفيراز المرتفعة باستمرار (ALT) والدليل النسيجي على الالتهاب النشط و / أو التليف.
§ مرض الكبد اللا تعويضي (انظر القسم 4.4)
لكل من مرض الكبد المعوض وغير المعوض ، يعتمد هذا المؤشر على البيانات السريرية للمرضى الذين لم يعالجوا سابقًا والذين يعانون من عدوى نيوكليوزيد بفيروس التهاب الكبد B الإيجابي و HBeAg السلبي.
يشار إلى Baraclude أيضًا لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن (HBV) في مرضى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2 إلى 18 عامًا والذين يعانون من أمراض الكبد المعوضة والذين لديهم دليل على تكاثر فيروسي نشط ومستويات مرتفعة من ألانين المصل (ALT) أو دليل نسيجي متوسط إلى شديد على الالتهاب النشط و / أو التليف. فيما يتعلق بقرار بدء العلاج في مرضى الأطفال ، انظر الأقسام 4.2 و 4.4 و 5.1
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة -
يجب أن يبدأ العلاج من قبل طبيب خبير في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن.
الجرعة
مرض الكبد المعوض
لم يعالج المرضى أبدًا بالنيوكليوسيداتالجرعة الموصى بها للبالغين هي 0.5 مجم مرة في اليوم مع أو بدون طعام.
مرضى المواد المقاومة للحرارة لاميفودين (أي مع وجود دليل على وجود فيرايميا أثناء العلاج باللاميفودين أو مع وجود طفرات تمنح مقاومة لاميفودين [LVDr]) (انظر القسمين 4.4 و 5.1): الجرعة الموصى بها للبالغين هي 1 مجم مرة واحدة يوميًا تؤخذ على معدة فارغة (أكثر من ساعتين قبل الوجبة وأكثر من ساعتين بعد الوجبة) (انظر القسم 5.2). في ظل وجود طفرات LVDr ، يجب تفضيل الاستخدام المشترك لـ entecavir بالإضافة إلى عامل مضاد للفيروسات آخر (والذي لا يظهر مقاومة متصالبة مع lamivudine أو entecavir) على العلاج الأحادي entecavir (انظر القسم 4.4).
أمراض الكبد اللا تعويضية
الجرعة الموصى بها للمرضى البالغين المصابين بأمراض الكبد اللا تعويضية هي 1 مجم مرة واحدة يوميًا تؤخذ على معدة فارغة (أكثر من ساعتين قبل الوجبة وأكثر من ساعتين بعد الوجبة) (انظر القسم 5.2). لمرضى التهاب الكبد B المقاوم لاميفودين ، انظر القسمين 4.4 و 5.1
مدة العلاج
المدة المثلى للعلاج غير معروفة. يمكن إيقاف العلاج:
§ في المرضى البالغين المصابين بفيروس HBeAg ، يجب أن يستمر العلاج لمدة تصل إلى 12 شهرًا على الأقل بعد تحقيق الانقلاب المصلي لـ HBe (فقدان HBeAg وإبطال الحمض النووي HBV مع ظهور مضاد HBe في قياسين متتاليين من المصل يتكرر بعد 3 إلى 6 أشهر على الأقل) أو حتى التحول المصلي HBs أو في حالة فقدان الفعالية (انظر القسم 4.4.).
§ في المرضى البالغين السلبيين HBeAg ، يجب أن يستمر العلاج على الأقل حتى التحول المصلي HBs أو إذا كان هناك دليل على فقدان الفعالية. في العلاجات المطولة لأكثر من عامين ، يوصى بالتعديل للتأكد من أن استمرار العلاج المختار يظل مناسبًا للمريض.
في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد أو تليف الكبد اللا تعويضي ، لا ينصح بوقف العلاج.
سكان الأطفال
يجب أن يستند قرار علاج مرضى الأطفال إلى دراسة متأنية للاحتياجات الفردية للمريض والإشارة إلى إرشادات علاج الأطفال الحالية بما في ذلك قيمة معلومات الخلفية النسيجية. مع استمرار العلاج ، يجب الموازنة بين فوائد التثبيط الفيروسي طويل المدى مقابل مخاطر العلاج المطول ، بما في ذلك ظهور مقاومة اللحاء للالتهاب الكبدي الوبائي ب.
يجب رفع مستويات مصل ألانين أمينوترانسفيراز (ALT) باستمرار ، لمدة 6 أشهر على الأقل قبل العلاج ، في مرضى الأطفال المصابين بأمراض الكبد المعوضة بسبب التهاب الكبد المزمن B مع HBeAg الإيجابي ولمدة 12 شهرًا على الأقل في المرضى الذين يعانون من عدوى سلبية HBeAg. يجب أن يعطى مرضى الأطفال الذين لا يقل وزنهم عن 32.6 كجم جرعة يومية من قرص واحد 0.5 مجم أو 10 مل (0.5 مجم) من المحلول الفموي مع أو بدون طعام.يستخدم للمرضى الذين يقل وزنهم عن 32.6 كجم.
مدة العلاج في مرضى الأطفال
المدة المثلى للعلاج غير معروفة. وفقًا لإرشادات طب الأطفال الحالية ، يمكن إيقاف العلاج:
§ في مرضى الأطفال المصابين بفيروس HBeAg ، يجب أن يستمر العلاج لمدة 12 شهرًا على الأقل بعد اختفاء HBV DNA و HBeAg المصلي (فقدان HBeAg وظهور مضاد HBe في قياسين متتاليين من المصل يتكرر بعد 3 إلى 6 أشهر على الأقل) أو حتى الانقلاب المصلي HBs أو في حالة فقدان الفعالية ، يجب مراقبة مستويات Alanine aminotransferase (ALT) و HBV DNA بانتظام بعد التوقف عن العلاج (انظر القسم 4.4).
§ في مرضى الأطفال المصابين بسلبية HBeAg ، يجب أن يستمر العلاج على الأقل حتى التحول المصلي HBsAg أو إذا كان هناك دليل على فقدان الفعالية.
لم يتم دراسة حركية الدواء في مرضى الأطفال المصابين بقصور كلوي أو كبدي.
المواطنين من كبار السن: لا حاجة لتعديل الجرعة حسب العمر.يجب تعديل الجرعة وفقاً لوظيفة الكلى للمريض (انظر توصيات الجرعات في القصور الكلوي والقسم 5.2).
الجنس والعرق: لا يلزم إجراء تعديلات على الجنس أو العرق.
فشل كلوي: يتناقص تخليص Entecavir مع تناقص تصفية الكرياتينين (انظر القسم 5.2) يوصى بتعديل الجرعة في المرضى الذين يعانون من غسيل الكلى بتخليص الكرياتينين أو في غسيل الكلى البريتوني المتنقل المستمر (CAPD). عند استخدام محلول Baraclude عن طريق الفم ، يوصى بتخفيض الجرعة اليومية ، كما هو موضح في الجدول. بدلاً من ذلك ، إذا لم يتوفر المحلول الفموي ، يمكن تعديل الجرعة عن طريق زيادة الفاصل الزمني بين الجرعات ، كما هو موضح في الجدول. تعتمد تعديلات الجرعة المقترحة على استقراء البيانات المحدودة ولم يتم تقييم سلامتها وفعاليتها سريريًا ، لذلك يجب مراقبة الاستجابة الفيروسية بعناية.
* للجرعات
** في أيام غسيل الكلى ، قم بإعطاء انتيكافير بعد غسيل الكلى.
قصور كبدي: لا يلزم تعديل الجرعة عند مرضى القصور الكبدي.
طريقة الإعطاء
يجب أن تؤخذ Baraclude عن طريق الفم.
04.3 موانع -
فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام -
فشل كلوي: يوصى بتعديل الجرعة عند مرضى القصور الكلوي (انظر القسم 4.2) وتعديلات الجرعة المقترحة مبنية على استقراء بيانات محدودة ولم يتم تقييم الأمان والفعالية ذات الصلة سريريًا. لذلك ، يجب مراقبة الاستجابة الفيروسية بعناية.
اشتعال التهاب الكبدنوبات التفاقم التي تتميز بارتفاعات عابرة في ALT في المصل شائعة نسبيًا في التهاب الكبد المزمن B. بعد بدء العلاج المضاد للفيروسات ، قد يزيد ALT في المصل في بعض المرضى بالإضافة إلى انخفاض مستويات HBV DNA (انظر القسم 4.8). بين المرضى الذين عولجوا بـ entecavir ، كان للاندلاع أثناء العلاج متوسط بداية من 4 إلى 5 أسابيع. في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد التعويضية ، لا تترافق هذه الارتفاعات في ALT في المصل بشكل عام مع زيادة تركيزات البيليروبين في الدم أو عدم المعاوضة الكبدية. قد يكون المرضى المصابون بمرض كبدي متقدم أو تليف كبدي أكثر عرضة لخطر زوال التعويضات الكبدي بعد تفاقم التهاب الكبد ، وبالتالي سيحتاجون إلى المراقبة عن كثب أثناء العلاج.
تم الإبلاغ أيضًا عن تفاقم حاد لالتهاب الكبد في المرضى الذين توقفوا عن العلاج من التهاب الكبد B (انظر القسم 4.2). وعادة ما ترتبط التفاقمات اللاحقة للعلاج بارتفاع الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B ، ومع ذلك ، لوحظت معظم حالات التفاقم الشديد ، بما في ذلك الوفيات. .
من بين المرضى الذين عولجوا بـ entecavir والذين لم يتلقوا مطلقًا النيوكليوسيدات ، كان لتفاقم ما بعد العلاج متوسط بداية من 23 إلى 24 أسبوعًا وحدث معظمها في المرضى السلبيين من HBeAG (انظر القسم 4.8). يجب مراقبة وظائف الكبد على فترات متكررة مع الاختبارات السريرية والمخبرية على الأقل كل 6 أشهر بعد التوقف عن علاج التهاب الكبد B. إذا كان ذلك مناسبًا ، يمكن استئناف علاج التهاب الكبد B.
مرضى الكبد اللا تعويضي: لوحظ ارتفاع معدل الأحداث الضائرة الكبدية الخطيرة (بغض النظر عن السببية) في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية ، وخاصة المصابين بمرض تشايلد توركوت بف (CTP) من الفئة C ، مقارنة بالنسب المئوية الموجودة في المرضى الذين يعانون من وظائف الكبد المعوضة. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية أكثر عرضة للإصابة بالحماض اللبني وأحداث سلبية كلوية معينة مثل متلازمة الكبد الكلوي. لذلك ، يجب مراقبة المعايير السريرية والمخبرية عن كثب في هذه المجموعة من المرضى. (انظر أيضًا القسمين 4.8 و 5.1) .
الحماض اللبني وتضخم الكبد الحاد مع تنكس دهني: تم الإبلاغ عن الحماض اللاكتيكي (في حالة عدم وجود نقص تأكسج الدم) ، والذي يكون قاتلاً في بعض الأحيان ، والذي يرتبط عادةً بتضخم الكبد الشديد وتنكس دهني كبدي ، باستخدام نظائر النيوكليوزيد. نظرًا لأن إنتيكافير هو نظير نيوكليوزيد ، فلا يمكن استبعاد هذا الخطر. يجب التوقف عن تناوله في حالة ارتفاع مستويات ناقلة الأمين ، أو تضخم الكبد التدريجي أو الحماض الاستقلابي / اللبني لمسببات مسببات غير معروفة.أعراض الجهاز الهضمي الحميدة ، مثل الغثيان والقيء وآلام البطن ، قد تشير إلى تطور الحماض اللبني. ، مرتبطة بالتهاب البنكرياس وفشل الكبد / أمراض الكبد الدهنية والفشل الكلوي وارتفاع مستويات حمض اللاكتيك في الدم. يجب توخي الحذر عند إعطاء نظائر النيوكليوزيد للمرضى (خاصة النساء البدينات) المصابين بتضخم الكبد أو التهاب الكبد أو عوامل الخطر الأخرى المعروفة لأمراض الكبد يجب متابعة هؤلاء المرضى عن كثب عقل _ يمانع.
للتمييز بين الارتفاعات في ناقلات الأمين بسبب الاستجابة العلاجية لتلك التي يحتمل أن تكون مرتبطة بالحماض اللبني ، يجب على الأطباء التأكد من أن التغييرات في ALT مرتبطة بزيادة في العلامات المختبرية الأخرى لالتهاب الكبد المزمن B.
المقاومة والاحتياطات الخاصة للمرضى المواد المقاومة للحرارة لاميفودين: الطفرات في بوليميراز HBV التي تفك شفرة بدائل مقاومة اللاميفودين قد تؤدي إلى حدوث بدائل ثانوية لاحقًا ، بما في ذلك تلك المرتبطة بمقاومة إنتيكافير (ETVr). SUP2 ؛ 50 ، كانت موجودة عند خط الأساس. والمرضى المصابون بفيروس التهاب الكبد B المقاوم لللاميفودين معرضون بشكل أكبر لخطر تطوير مقاومة لاحقة لـ entecavir مقارنة بالمرضى غير المقاومين لـ lamivudine. الاحتمال التراكمي لظهور الأنماط الجينية المقاومة لـ entecavir بعد 1 ، 2 ، 3 ، 4 و 5 سنوات من العلاج في دراسات مرضى اللاميفودين المقاومة للحرارة كانت 6٪ ، 15٪ ، 36٪ ، 47٪ و 51٪ على التوالي. يجب مراقبة الاستجابة الفيروسية بشكل متكرر في المجموعة المقاومة للحرارة.يجب إجراء اختبار لاميفودين واختبار المقاومة المناسب في المرضى الذين يعانون من استجابة فيروسية دون المستوى الأمثل بعد 24 مجموعة أثناء العلاج بـ entecavir ، ينبغي النظر في تعديل العلاج (انظر القسمين 4.5 و 5.1). عند بدء العلاج في المرضى الذين لديهم تاريخ موثق من HBV المقاوم لللاميفودين ، يجب تفضيل الاستخدام المشترك لـ entecavir بالإضافة إلى عامل مضاد للفيروسات آخر (الذي لا يظهر مقاومة متصالبة مع lamivudine أو entecavir) على علاج entecavir الأحادي. يرتبط بزيادة خطر المقاومة اللاحقة لـ entecavir بغض النظر عن درجة مرض الكبد ؛ قد يترافق الاختراق الفيروسي مع مضاعفات سريرية خطيرة لمرض الكبد الأساسي في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية. يجب تفضيل الاستخدام المشترك لـ entecavir بالإضافة إلى عامل مضاد للفيروسات آخر (والذي لا يظهر مقاومة متصالبة مع lamivudine أو entecavir) على العلاج الأحادي entecavir.
سكان الأطفال: معدل استجابة فيروسية أقل (HBV DNA
عملية زرع الكبد: يجب تقييم وظائف الكلى بعناية قبل وأثناء علاج إنتيكافير في متلقي زراعة الكبد الذين يتلقون السيكلوسبورين أو التاكروليموس (انظر القسم 5.2).
عدوى مشتركة مع التهاب الكبد سي أو د: لا توجد بيانات عن فعالية انتيكافير في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد سي أو د.
فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) / مرضى مصابين بفيروس التهاب الكبد B لا يتلقون العلاج المصاحب بمضادات الفيروسات القهقرية: لم يتم تقييم entecavir في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / HBV الذين لا يتلقون علاجًا فعالًا مصاحبًا لفيروس نقص المناعة البشرية.لوحظ ظهور مقاومة فيروس نقص المناعة البشرية عند استخدام entecavir لعلاج عدوى التهاب الكبد B المزمن. HAART) (انظر القسم 5.1). لذلك ، لا ينبغي استخدام علاج entecavir للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / HBV الذين لا يتم علاجهم باستخدام HAART. لم يتم دراسة Entecavir لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ولا ينصح به لهذا الاستخدام.
المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية / التهاب الكبد B الذين يتلقون العلاج المصاحب المضاد للفيروسات القهقرية: تمت دراسة entecavir على 68 من البالغين المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / HBV الذين يتلقون HAART المحتوي على اللاميفودين (انظر القسم 5.1). لا توجد بيانات متاحة حول فعالية entecavir في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية HBeAg السلبيين. هناك بيانات محدودة عن المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مع انخفاض عدد خلايا CD4 (خلايا / مم).
عام: يجب إخطار المرضى بأن علاج إنتيكافير لم يثبت أنه يقلل من خطر انتقال فيروس التهاب الكبد بي وبالتالي يجب الاستمرار في اتخاذ الاحتياطات المناسبة.
اللاكتوز: كل 0.5 ملغ جرعة يومية من هذا الدواء تحتوي على 120.5 ملغ لاكتوز.
المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الجالاكتوز أو نقص اللاكتاز أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز يجب ألا يأخذوا هذا الدواء. يتوفر محلول Baraclude الفموي الذي لا يحتوي على اللاكتوز لهؤلاء الأفراد.
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى -
نظرًا لأنه يتم التخلص من entecavir بشكل أساسي عن طريق الكلى (انظر القسم 5.2) ، فإن الإدارة المشتركة مع المنتجات الطبية التي تقلل من وظائف الكلى أو تتنافس مع إفراز أنبوبي نشط قد تزيد من تركيزات المصل لكل من المنتجات الطبية. بصرف النظر عن lamivudine و adefovir dipivoxil و tenofovir disoproxil fumarate ، لم يتم تقييم تأثيرات الإدارة المشتركة لـ entecavir مع المنتجات الطبية التي يتم التخلص منها عن طريق الكلى أو تؤثر على وظائف الكلى. يجب مراقبة المرضى عن كثب بحثًا عن التأثيرات غير المرغوب فيها التي قد تنشأ أثناء الإدارة المشتركة لـ entecavir مع هذه المنتجات الطبية.
لم يلاحظ أي تفاعلات حركية دوائية بين انتيكافير ولاميفودين ، أديفوفير أو تينوفوفير.
لا يعتبر Entecavir ركيزة أو محفزًا أو مثبطًا لإنزيمات السيتوكروم P450 (CYP450) (انظر القسم 5.2). لذلك من غير المحتمل أن تحدث التفاعلات الدوائية التي يحملها CYP450 مع entecavir.
سكان الأطفال
وقد أجريت دراسات التفاعل في البالغين فقط.
04.6 الحمل والرضاعة:
النساء في سن الإنجاب: نظرًا لأن المخاطر المحتملة على نمو الجنين غير معروفة ، يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل الفعالة.
حمل: لا توجد دراسات كافية فيما يتعلق باستخدام انتيكافير في النساء الحوامل ، وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات السمية الإنجابية بجرعات عالية (انظر القسم 5.3).
المخاطر المحتملة للبشر غير معروف. لا ينبغي استخدام Baraclude أثناء الحمل ما لم يكن ذلك ضروريًا بشكل واضح. لا توجد معطيات حول تأثيرات إنتيكافير على انتقال فيروس التهاب الكبد B من الأم إلى الوليد ، لذلك ينبغي اتخاذ الإجراء المناسب لمنع اكتساب الولدان للـ HBV.
وقت الأكل: من غير المعروف ما إذا كان إنتيكافير يُفرز في حليب الأم. أظهرت البيانات السمية المتاحة في الحيوانات إفراز إنككافير في حليب الثدي (لمزيد من التفاصيل انظر القسم 5.3). لا يمكن استبعاد خطر على الأطفال. يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء علاج Baraclude.
خصوبة: دراسات علم السموم في الحيوانات التي تدار إنتيكافير لم تظهر أي دليل على فقدان الخصوبة (انظر القسم 5.3).
04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات -
لم يتم إجراء أي دراسات حول القدرة على القيادة واستخدام الآلات ، وتعتبر الدوخة والتعب والنعاس من الآثار الجانبية الشائعة التي قد تضعف القدرة على القيادة واستخدام الآلات.
04.8 الآثار غير المرغوب فيها -
إلى. ملخص ملف تعريف السلامة
في الدراسات السريرية للمرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المعوضة ، كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا من أي شدة ، مع وجود علاقة محتملة واحدة على الأقل بـ entecavir ، هي: الصداع (9٪) ، التعب (6٪) ، الدوخة (4٪) والغثيان ( 3٪). تم الإبلاغ عن تفاقم التهاب الكبد أثناء وبعد التوقف عن علاج إنتيكافير (انظر القسم 4.4.2) ج. وصف ردود الفعل السلبية المختارة).
ب. قائمة ردود الفعل السلبية
يعتمد تقييم التفاعلات الضائرة على تجربة مراقبة ما بعد التسويق وعلى أربع دراسات سريرية حيث تم علاج 1720 مريضًا مصابًا بعدوى فيروس التهاب الكبد B المزمن ومرض الكبد المعوض بطريقة التعمية المزدوجة باستخدام entecavir (العدد = 862) أو اللاميفودين. (n = 858) حتى 107 أسبوعًا (انظر القسم 5.1). في هذه الدراسات ، كانت ملامح السلامة ، بما في ذلك التغييرات في المعلمات المختبرية ، متشابهة بالنسبة لـ entecavir 0.5 مجم مرة واحدة يوميًا (679 مريضًا إيجابيًا أو سلبيًا من HBeAg لمدة 53 أسبوعًا) ، entecavir 1 مجم مرة واحدة يوميًا (183 لاميفودين - حراري. المرضى الذين عولجوا لمدة 69 أسبوعًا في المتوسط) ولاميفودين.
يتم سرد التفاعلات العكسية التي تعتبر على الأقل من المحتمل أن تكون مرتبطة بمعالجة entecavir حسب فئة أعضاء النظام. يتم تعريف التردد على أنه شائع جدًا (≥ 1/10) ؛ مشترك (≥ 1/100 إلى
اضطرابات الجهاز المناعي: نادر: تفاعل تأقاني
اضطرابات نفسية: شائع: الأرق
اضطرابات الجهاز العصبي: شائعة: صداع ، دوار ، نعاس
اضطرابات الجهاز الهضمي: شائعة: قيء ، إسهال ، غثيان ، عسر هضم
الاضطرابات الكبدية الصفراوية شائع: ارتفاع الترانساميناسات
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد: غير شائعة: طفح جلدي ، تساقط الشعر
الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة: شائع: التعب
تم الإبلاغ عن حالات الحماض اللاكتيكي ، الذي يرتبط غالبًا بالتعويض الكبدي ، أو الحالات الطبية الخطيرة الأخرى أو التعرض للعقاقير (انظر القسم 4.4).
العلاج بعد 48 أسبوعًا: لم يُظهر العلاج المستمر إنككافير لمدة 96 أسبوعًا أي إشارات أمان جديدة.
ج. وصف ردود الفعل السلبية المختارة
تشوهات الاختبارات المعملية: في التجارب السريرية على المرضى الساذجين من النيوكليوزيد ، كان لدى 5 ٪ ارتفاعات ALT> 3 أضعاف خط الأساس و 2 ضعفًا من المرضى من خط الأساس جنبًا إلى جنب مع إجمالي البيليروبين> 2 ضعف حدود أعلى من الطبيعي (الحد العلوي الطبيعي ، ULN ) و> مرتين من قيم خط الأساس. مستويات الألبومين أميليز> 3 أضعاف خط الأساس في 2٪ ، ومستويات الليباز> 3 أضعاف خط الأساس في 11٪ والصفائح الدموية
في التجارب السريرية في مرضى اللاميفودين المقاومة للحرارة ، كان لدى 4 ٪ ارتفاعات ALT> 3 أضعاف خط الأساس ونسبة 2 أضعاف من خط الأساس مع إجمالي البيليروبين> 2 أضعاف ULN و> مرتين مقارنة بالقيم الأساسية. حدثت مستويات الأميليز أكثر من 3 مرات في 2٪ من المرضى ، ومستويات الليباز> 3 أضعاف خط الأساس في 18٪ والصفائح الدموية
اندلاع أثناء العلاج: في الدراسات التي أجريت على مرضى نيوكليوزيد ساذجين ، حدثت ارتفاعات ALT أكبر من 10 مرات ULN و> مرتين من خط الأساس أثناء العلاج في 2 ٪ من المرضى المعالجين بـ entecavir مقابل 4 ٪ من المرضى الذين عولجوا باللاميفودين. في الدراسات التي أجريت على مرضى لاميفودين المقاوم للحرارة ، حدثت ارتفاعات ALT> 10 مرات ULN و> 2 مرة خلال العلاج في 2 ٪ من المرضى المعالجين بـ entecavir مقابل 11 ٪ من المرضى الذين عولجوا باللاميفودين. متوسط الوقت للارتفاع من 4 إلى 5 أسابيع ، يتم حله عمومًا عند استمرار العلاج ، وفي معظم الحالات ، كان مرتبطًا بانخفاض الحمل الفيروسي ≥ 2 لوغاريتم 10 / مل والذي سبق أو تزامن مع ارتفاع ALT. أثناء العلاج ، يوصى بمراقبة دورية لوظائف الكبد.
التفاقم بعد التوقف عن العلاج: تم الإبلاغ عن تفاقم حاد لالتهاب الكبد في المرضى الذين توقفوا عن العلاج لفيروس التهاب الكبد B ، بما في ذلك علاج إنتيكافير (انظر القسم 4.4) النيوكليوزيدات ، 6 ٪ من المرضى المعالجين بـ إنتكافير و 10 ٪ من المرضى المعالجين باللاميفودين من ذوي الخبرة ارتفاعات ALT (> 10 أضعاف ULN و> 2 أضعاف القيم المرجعية [قيم الحوض الصغير عند خط الأساس أو القياسات عند "آخر جرعة مُعطاة]) أثناء متابعة ما بعد العلاج. من بين المرضى الساذجين للنيوكليوزيد الذين عولجوا بـ entecavir ، كان لارتفاعات ALT متوسط وقت للارتفاع من 23 إلى 24 أسبوعًا ، و 86 ٪ (24/28) من ارتفاعات ALT حدثت في المرضى السلبيين HBeAg. الدراسات التي أجريت على مرضى لاميفودين المقاوم للحرارة ، فقط تمت متابعة عدد محدود من المرضى ، و 11 ٪ من المرضى المعالجين بـ entecavir ولم يطور أي من المرضى المعالجين باللاميفودين ارتفاعات ALT أثناء متابعة ما بعد العلاج.
في التجارب السريرية ، تم إيقاف علاج entecavir إذا حقق المرضى استجابة محددة مسبقًا. إذا تم إيقاف العلاج بغض النظر عن الاستجابة للعلاج ، فقد يكون معدل ارتفاع ALT بعد العلاج أعلى.
د. سكان الأطفال
تستند سلامة entecavir في مرضى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2 إلى 8 سنوات إلى تجربتين سريريتين جاريتين في موضوعات مصابة بشكل مزمن بفيروس HBV ؛ (أ) المرحلة الثانية دراسة الحرائك الدوائية (دراسة 028) ودراسة المرحلة 3 (دراسة 189). تضمنت هذه الدراسات 173 شخصًا إيجابيًا من HBeAg لم يتم علاجهم مطلقًا بالنيوكليوسيدات من قبل وتم علاجهم بـ entecavir لمدة متوسطة تبلغ 60 أسبوعًا. كانت التفاعلات العكسية التي لوحظت في الأطفال الذين عولجوا بـ entecavir متسقة مع تلك التي لوحظت في التجارب السريرية لـ entecavir عند البالغين (انظر ملخص ملف تعريف الأمان والقسم 5.1).
و. مجموعات خاصة أخرى
الخبرة في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية: تم تقييم ملف الأمان الخاص بـ entecavir في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية في دراسة مقارنة عشوائية مفتوحة التسمية حيث تم علاج المرضى بـ entecavir 1 mg / day (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 ملغ / يوم (ن = 89) (دراسة 048). بالمقارنة مع ردود الفعل السلبية المذكورة في القسم ب. قائمة ردود الفعل السلبية، لوحظ "تفاعل عكسي إضافي [انخفاض في بيكربونات الدم (2 ٪)] في المرضى الذين عولجوا بـ entecavir حتى الأسبوع 48. كان معدل الوفيات التراكمي على مدار الدراسة 23 ٪ (23/102) ، وأسباب كانت الوفاة مرتبطة بشكل عام بالكبد ، كما هو متوقع في هذه المجموعة السكانية. كان المعدل التراكمي لسرطان الخلايا الكبدية (HCC) على مدار الدراسة 12 ٪ (12/102). كانت الأحداث الضائرة الخطيرة مرتبطة بشكل عام بالكبد ، مع تكرار تراكمي 69٪ على مدار الدراسة كان المرضى الذين لديهم درجة عالية في برنامج التحويالت النقدية في الأساس معرضين لخطر متزايد لتطور أحداث سلبية خطيرة (انظر القسم 4.4).
تغييرات الاختبارات المعملية: من بين المرضى الذين يعانون من مرض الكبد اللا تعويضي الذين عولجوا بـ entecavir حتى الأسبوع 48 ، لم يكن لدى أي منهم ارتفاعات ALT> 10 أضعاف الحد الأعلى الطبيعي (ULN) وخط الأساس أكثر من مرتين ، كان لدى 1٪ من المرضى ارتفاعات ALT> مرتين خط الأساس مع إجمالي البيليروبين> 2 مرة من الحد الأعلى الطبيعي (ULN) و> مرتين من خط الأساس. مستويات الألبومين 3 مرات خط الأساس. القيم القاعدية في 10٪ والصفائح الدموية
الخبرة في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية: كان ملف الأمان الخاص بـ entecavir في عدد محدود من المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / HBV الذين يخضعون للعلاج HAART (العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية النشطة للغاية) مشابهًا لملف سلامة المرضى المصابين بالعدوى الأحادية. مع HBV (انظر القسم 4.4 ).
الجنس / العمر: لم يكن هناك اختلاف واضح في ملف سلامة entecavir فيما يتعلق بالجنس (≈ 25٪ نساء في التجارب السريرية) أو العمر (≈ 5٪ من المرضى> 65 سنة من العمر).
الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها
يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني.
04.9 جرعة زائدة -
هناك تقارير محدودة عن جرعة زائدة من انتيكافير في المرضى. الأشخاص الأصحاء الذين تلقوا ما يصل إلى 20 ملغ / يوم لمدة 14 يومًا والجرعات المفردة التي تصل إلى 40 ملغ لم يكن لديهم أي ردود فعل سلبية غير متوقعة. في حالة تناول جرعة زائدة ، يجب مراقبة المريض بحثًا عن علامات السمية وإعطاؤه علاجًا قياسيًا داعمًا مناسبًا.
05.0 الخصائص الصيدلانية -
05.1 "الخصائص الديناميكية الدوائية -
مجموعة العلاج الدوائي: مضادات الفيروسات للاستخدام الجهازي ، ومثبطات النيوكليوسيدات والنيوكليوتيدات المنتسخة العكسية.
كود ATC: J05AF10
آلية العمل: entecavir ، وهو نظير نيوكليوزيد من guanosine النشط ضد HBV polymerase ، يتم فسفرته بكفاءة في شكل ثلاثي الفوسفات النشط (TP) ، والذي له عمر نصفي داخل الخلايا يبلغ 15 ساعة. يتنافس مع الركيزة الطبيعية deoxyguanosine TP ، entecavir-TP وظيفيًا يثبط الأنشطة الثلاثة للبوليميراز الفيروسي: تحضير بوليميراز HBV ، النسخ العكسي للخيط السالب للحمض النووي بدءًا من الرسول RNA الأولي وتوليف الشريط الإيجابي لـ HBV DNA. Ki لـ entecavir-TP لـ HBV DNA polymerase هو 0.0012 mcM. Entecavir-TP هو مثبط ضعيف لبوليميراز DNA الخلوي α و و بقيم Ki من 18 إلى 40 مللي متر مكعب. التأثيرات الضائرة على γ polymerases أو تخليق الحمض النووي للميتوكوندريا على خلايا HepG2 (Ki> 160 mcM).
النشاط المضاد للفيروسات: يمنع entecavir تخليق الحمض النووي HBV (انخفاض بنسبة 50٪ ، EC50) بتركيز 0.004 ميكرومتر في خلايا HepG2 البشرية المنقولة بالعدوى من النوع البري HBV. كان متوسط قيمة EC50 لـ entecavir مقابل LVDr HBV (rtL 180M و rtM204V) 0.026 ميكرومتر (النطاق 0.010 - 0.059 ميكرومتر) ظلت الفيروسات المؤتلفة مع البدائل المقاومة للأديفوفير rtN236T أو rtA181V معرضة تمامًا للإنتكافير.
أدى تحليل النشاط المثبط لـ entecavir مقابل لوحة المختبر وعزلات HIV-1 السريرية التي أجريت باستخدام خلايا وطرق مختلفة إلى إنتاج قيم EC50 تتراوح من 0.026 إلى> 10 ميكرومتر ؛ لوحظت أدنى قيم EC50 عندما كانت في الاختبار مستويات منخفضة من تم استخدام الفيروس في زراعة الخلايا ، اختار entecavir استبدال M184I بتركيزات ميكرومولار تؤكد الضغط المثبط لـ entecavir بتركيزات عالية.أظهرت متغيرات HIV التي تحتوي على استبدال M184V فقدان القابلية للتأثر بـ entecavir (انظر القسم 4.4).
في فحص تركيبة HBV في زراعة الخلاياأو أباكافير أو ديدانوزين أو لاميفودين أو ستافودين أو تينوفوفير أو زيدوفودين لم يكونوا من الخصوم للنشاط المضاد لـ HBV من إنتيكافير على نسبة كبيرة من التركيزات. في المقايسة المضادة للفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية ، لم يكن entecavir بتركيزات ميكرومولار مضادًا للنشاط المضاد لفيروس نقص المناعة البشرية في زراعة الخلايا من هذه الأدوية الستة التي تحتوي على NRTIs أو emtricitabine.
المقاومة في ثقافة الخلية: بالنسبة إلى فيروس التهاب الكبد B من النوع البري ، تُظهر فيروسات LVDr التي تحتوي على الاستبدالات rtM204V و rtL180M داخل النسخ العكسي انخفاضًا بمقدار 8 أضعاف في القابلية للإصابة بـ entecavir. دمج المزيد من بدائل الأحماض الأمينية rtT184 و / rtS202 و / أو rtM250 يتسبب في انخفاض القابلية للإنتيكافير في مزرعة الخلايا.البدائل التي لوحظت في العزلات السريرية (rtT184A ، C ، F ، G ، I ، L ، M أو S ؛ rtS202 C ، G أو I ؛ و / أو rtM250I ، L أو V) أدت إلى انخفاض إضافي من 16 إلى 741 ضعفًا في قابلية إنتيكافير مقارنة بالفيروس من النوع البري.بدائل ETVr (مقاومة entecavir) الفردية rtT184 و rtS202 و rtM250 لها تأثير متواضع فقط على حساسية entecavir ولم يتم ملاحظتها في غياب بدائل LVDr (مقاومة اللاميفودين) في أكثر من 1000 عينة مريض. يتم توسط المقاومة عن طريق تقليل الارتباط المثبط مع ضعف Inv تظهر ersa من HBV و HBV المقاوم قدرة نسخ منخفضة في ثقافة الخلية.
الخبرة السريرية: يعتمد إثبات الفائدة على الاستجابات النسيجية والفيروسية والكيميائية الحيوية والمصلية بعد 48 أسبوعًا من العلاج في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة النشطة لـ 1،633 من البالغين المصابين بعدوى التهاب الكبد B المزمن ، ودليل على تكاثر الفيروس وأمراض الكبد المعوضة. تم تقييم سلامة وفعالية entecavir أيضًا في دراسة سريرية خاضعة للرقابة في 191 مريضًا مصابًا بفيروس HBV يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية وفي دراسة سريرية في 68 مريضًا مصابًا بفيروس HBV و HIV.
في الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المعوضة ، تم تحديد التحسن النسيجي على أنه انخفاض بمقدار نقطتين في مؤشر Knodell للالتهابات من خط الأساس دون تدهور في درجة التليف Knodell. كانت الاستجابات للمرضى الذين لديهم درجات تليف كنودل الأساسية 4 (تليف الكبد) قابلة للمقارنة مع جميع الاستجابات على جميع تدابير الفعالية (جميع المرضى عوضوا أمراض الكبد). ارتبطت درجات مؤشر Knodell للنشاط النسيجي (HAI) المرتفع (> 10) بتحسين نسجي أكبر في المرضى الساذجين من النيوكليوزيد. ارتبط كل من 9.0 سجل 10 نسخ / مل بمعدلات عالية من الاستجابة الفيروسية (الأسبوع 48 HBV DNA
خبرة في المرضى الساذجين النيوكليوزيد المصابين بأمراض الكبد التعويضية: نتائج التجارب العشوائية المزدوجة التعمية لمدة 48 أسبوعًا والتي تقارن إنتيكافير (ETV) ولاميفودين (LVD) في مرضى HBeAg إيجابية وسلبية HBeAg موضحة في الجدول أدناه:
* القيمة p مقابل لاميفودين
المرضى الذين يعانون من أنسجة قابلة للتقييم في الأساس (خط الأساس Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
ب الهدف الأساسي
فحص cRoche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 نسخة / مل)
خبرة في المرضى المواد المقاومة للحرارة لاميفودين مع أمراض الكبد التعويضية: في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية لمرضى إيجابيي HBeAg لاميفودين ، مع 85 ٪ من المرضى الذين يعانون من طفرات LVDr في الأساس ، تم تحويل المرضى الذين يتناولون لاميفودين عند دخول الدراسة إلى إنتيكافير 1 مجم مرة واحدة يوميًا ، مع عدم وجود فترة غسيل أو تداخل ( ن = 141) ، أو استمر مع لاميفودين 100 مجم مرة واحدة يوميًا (ن = 145). النتائج في 48 أسبوعًا موضحة في الجدول أدناه.
* القيمة p مقابل لاميفودين
المرضى الذين يعانون من أنسجة قابلة للتقييم في الأساس (خط الأساس Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
ب الهدف الأساسي
فحص cRoche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 نسخة / مل)
النتائج بعد 48 أسبوعًا من العلاج:
توقف العلاج عند استيفاء معايير الاستجابة المحددة مسبقًا في 48 أسبوعًا أو خلال السنة الثانية من العلاج. كانت معايير الاستجابة هي القمع الفيروسي لـ HBV (HBV DNA
لم يعالج المرضى أبدًا بالنيوكليوسيدات:
HBeAg إيجابي (الدراسة 022): أدى العلاج بـ entecavir لمدة تصل إلى 96 أسبوعًا (ن = 354) إلى معدل استجابة تراكمي قدره 80 ٪ لـ HBV DNA
في نهاية الجرعات ، من بين المرضى الذين استمروا في العلاج بعد 52 أسبوعًا (متوسط 96 أسبوعًا) ، كان لدى 81 ٪ من 243 مريضًا تم علاجهم بـ entecavir و 39 ٪ من 164 مريضًا تم علاجهم باللاميفودين HBV DNA.
HBeAg سلبي (دراسة 027): أدى العلاج بـ entecavir حتى 96 أسبوعًا (ن = 325) إلى معدل استجابة تراكمي بنسبة 94 ٪ لـ HBV DNA
بالنسبة لـ 26 مريضًا تم علاجهم بـ entecavir و 28 مريضًا تم علاجهم باللاميفودين والذين استمروا في العلاج بعد 52 أسبوعًا (متوسط 96 أسبوعًا) ، و 96٪ من المرضى المعالجين بـ entecavir و 64٪ من المرضى الذين عولجوا باللاميفودين في نهاية الجرعات كان لديهم HBV DNA
بالنسبة للمرضى الذين استجابوا للبروتوكول ، تم الحفاظ على معيار الاستجابة لمدة تصل إلى 24 أسبوعًا من المتابعة بعد العلاج في 75 ٪ (83/111) من أولئك الذين استجابوا لعلاج إنتيكافير نحو 73. ٪ (68/93) من هؤلاء الذين استجابوا للعلاج باللاميفودين في الدراسة 022 و 46٪ (131/286) من أولئك الذين استجابوا لـ entecavir مقابل 31٪ (79/253) من أولئك الذين استجابوا للعلاج باللاميفودين في الدراسة 027. في غضون 48 أسبوعًا من المتابعة بعد نهاية العلاج ، فقد عدد كبير من المرضى السلبيين المستضد HBeAg الاستجابة.
نتائج خزعة الكبد: 57 مريضًا من دراسات محورية أجريت على مرضى نيوكليوزيد ساذجين 022 (إيجابي HBeAg) و 027 (HBeAg سلبي) ، مسجلين في دراسة يتدحرج على المدى الطويل ، تم تقييمهم على النتائج النسيجية الكبدية على المدى الطويل. في الدراسات المحورية ، كانت جرعات entecavir 0.5 مجم يوميًا (متوسط التعرض 85 أسبوعًا) وفي الدراسة المحورية يتدحرج من 1 مجم في اليوم (متوسط التعرض 177 أسبوعًا) وفي البداية 51 مريضًا في يتدحرج كما تلقوا اللاميفودين (متوسط المدة 29 أسبوعًا). من بين هؤلاء المرضى ، كان لدى 55/57 (96٪) تحسن نسجي كما هو محدد أعلاه (انظر أعلاه) و 50/57 (88٪) قلل من درجة تليف إسحاق بمقدار ≥ نقطة واحدة. بين المرضى الذين يعانون من تليف إسحاق ≥ 2 في الأساس ، 25/43 (58٪) أظهر انخفاضًا بمقدار 2 نقطة. كان لدى جميع المرضى (10/10) المصابين بالتليف الأساسي أو تليف الكبد المتقدم (درجة التليف الإسحق 4 أو 5 أو 6) انخفاض بمقدار ≥ نقطة واحدة (كان متوسط الانخفاض من خط الأساس 1 ، 5 نقاط). في وقت الخزعة طويلة الأمد ، كان لدى جميع المرضى HBV DNA
الحراريات لاميفودين:
HBeAg إيجابية (الدراسة 026): أدى العلاج بـ entecavir لمدة تصل إلى 96 أسبوعًا (العدد = 141) إلى معدل استجابة تراكمي بنسبة 30 ٪ لتحويل HBeAg في مصل الحمض النووي HBV.
بالنسبة لـ 77 مريضًا استمروا في العلاج بعد 52 أسبوعًا (متوسط 96 أسبوعًا) ، اختبر 40 ٪ من المرضى HBV DNA
العمر / الجنس:
لم يكن هناك فرق واضح في فعالية entecavir فيما يتعلق بالاختلافات في الجنس (25٪ نساء في التجارب السريرية) أو العمر (≈ 5٪ من المرضى> 65 سنة).
مجموعات خاصة
مرضى الكبد اللا تعويضي: في الدراسة 048 ، تلقى 191 مريضًا مصابًا بفيروس التهاب الكبد B المزمن إيجابيًا أو سلبيًا وأدلة على عدم المعاوضة الكبدية ، التي تم تعريفها على أنها درجة CTP 7 أو أكثر ، أنتيكافير 1 ملغ مرة واحدة يوميًا أو أديفوفير ديبيفوكسيل 10 ملغ مرة واحدة يوميًا. لم يتلق المرضى أبدًا علاج HBV أو خضعوا بالفعل للمعالجة المسبقة (باستثناء المعالجة المسبقة بـ entecavir أو adefovir dipivoxil أو tenofovir disoproxil fumarate). في الأساس ، كان لدى المرضى متوسط درجة CTP يبلغ 8.59 و 26٪ من المرضى كانوا من فئة CTP. وكان النموذج المتوسط لمرض الكبد في المرحلة النهائية (MELD) في الأساس 16.23. كان متوسط تركيز الحمض النووي HBV في الدم بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل 7.83 لوغاريتم 10 نسخ / مل وكان متوسط تركيز ALT في المصل 100 وحدة / لتر ؛ كان 54 ٪ من المرضى موجبين لـ HBeAg ، وكان 35 ٪ من المرضى لديهم بدائل LVDr في Entecavir تفوق على adefovir dipivoxil في نقطة النهاية الأولية للفعالية التي تقيم التغيرات المتوسطة من خط الأساس في تركيز DNA HBV في الدم بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل في الأسبوع 24. النتائج من نقاط نهاية الدراسة المختارة في الأسبوعين 24 و 48 معروضة في الجدول.
اختبار Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 نسخة / مل).
bNC = F (المريض الذي لم يكمل = الفشل) ، يعني أنه تم إيقاف العلاج قبل أسبوع التحليل ، بما في ذلك أسباب مثل الوفاة ، وقلة الفعالية ، والأحداث السلبية ، وقلة الالتزام / فقدان المتابعة ، والتي تعتبر حالات فشل (على سبيل المثال HBV DNA ≥ 300 نسخة / مل)
cNC = M (المرضى الذين لم يكتملوا = مفقود)
د مُعرَّف بأنه تخفيض أو عدم تغيير من خط الأساس في درجة برنامج التحويالت النقدية
كانت درجة eMean MELD في الأساس 17.1 لـ ETV و 15.3 لـ adefovir dipivoxil.
و المقام هو عدد المرضى ذوي القيم غير الطبيعية عند خط الأساس.
* ص
ULN = الحد الأعلى للقاعدة ، LLN = الحد الأدنى للقاعدة.
كان وقت ظهور سرطان الكبد أو الوفاة (أيهما حدث أولاً) قابلاً للمقارنة في مجموعتي العلاج ؛ كانت معدلات الوفيات التراكمية على مدار الدراسة 23٪ (23/102) و 33٪ (29/89) للمرضى المعالجين بـ entecavir و adefovir dipivoxil ، على التوالي ، وكانت معدلات سرطان الكبد (HCC) التراكمية على مدار الدراسة 12٪ ( 12/102) و 20٪ (18/89) لـ entecavir و adefovir dipivoxil ، على التوالي.
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من بدائل LVDr الأساسية ، النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من HBV DNA
يتم علاج المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / التهاب الكبد B بشكل متزامن مع HAART: اشتملت الدراسة 038 على 67 مريضًا مصابًا بفيروس HBeAg و 1 مريضًا سلبيًا من HBeAg مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. أظهر المرضى فيروس نقص المناعة البشرية المستقر الخاضع للرقابة (العلاج الوهمي لفيروس نقص المناعة البشرية (العدد = 17) لمدة 24 أسبوعًا متبوعًا بـ 24 أسبوعًا إضافيًا حيث تم إعطاء الإنككافير لجميع المرضى. في 24 أسبوعًا ، كان الانخفاض في الحمل الفيروسي أكبر بشكل ملحوظ. مقابل زيادة 0.11 لوغ 10 نسخ / مل) بالنسبة للمرضى الذين تم تعيينهم في الأصل لعلاج إنتيكافير ، كان الانخفاض في الحمض النووي HBV في 48 أسبوعًا هو 4.20 لوغر 10 نسخ / مل ، ظهر تطبيع ALT في 37 ٪ من المرضى الذين يعانون من تشوهات خط الأساس ALT ولا شيء حقق التحويل المصلي HBeAg.
المرضى المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية / التهاب الكبد B لا يترافقون مع علاج HAART: لم يتم تقييم entecavir في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / HBV الذين لا يتلقون علاجًا فعالًا مصاحبًا لفيروس نقص المناعة البشرية. تم الإبلاغ عن انخفاض في HIV RNA في مرضى HIV / HBV المصابين بالعدوى المشتركة الذين يتلقون العلاج أحادي الإنزيم بدون HAART. في بعض الحالات ، لوحظ اختيار متغير فيروس نقص المناعة البشرية M184V مما قد يكون له آثار على اختيار أنظمة HAART التي قد يأخذها المريض في المستقبل.لذلك ، لا ينبغي استخدام entecavir في هذا النوع من السكان بسبب التطور المحتمل لـ مقاومة فيروس نقص المناعة البشرية (انظر القسم 4.4).
عملية زرع الكبد: تم تقييم سلامة وفعالية entecavir 1 mg مرة واحدة يوميًا في دراسة بذراع واحدة في 65 مريضًا خضعوا لعملية زرع كبد بسبب مضاعفات عدوى HBV المزمنة وأظهروا DNA قوقازي و 37 ٪ آسيوي HBV ، مع متوسط العمر 49 عامًا: 89 ٪ من المرضى كانوا سلبيين من HBeAg في وقت الزرع. من بين 61 مريضًا قابلين للتقييم من حيث الفعالية (تلقوا الانتكافير لمدة شهر واحد على الأقل) ، تلقى 60 مريضًا أيضًا التهاب الكبد B المناعي (HBIg) كجزء من نظام الوقاية بعد الزرع. هؤلاء 60 مريضًا ، 49 تلقوا علاج HBIg لأكثر من 6 أشهر. في الأسبوع 72 بعد الزرع ، لم تظهر أي حالة من الحالات الـ 55 التي تمت ملاحظتها إعادة تنشيط تكاثر الفيروس [المعرّف على أنه HBV DNA 50 وحدة دولية / مل (حوالي 300 نسخة / مل)] ، ولم يتم الإبلاغ عن أي إعادة تنشيط فيروسي لفيروس التهاب الكبد B في المرضى الستة المستبعدين المتبقين. أظهر جميع المرضى الـ 61 فقدان HBsAg بعد الزرع ، وأصبح 2 منهم إيجابيًا HBsAg مع الحفاظ على مستويات غير قابلة للاكتشاف من HBV DNA (
سكان الأطفال: الدراسة 189 هي دراسة جارية تعتمد على فعالية وسلامة entecavir ، وتشمل 180 طفلاً ومراهقًا ، تتراوح أعمارهم بين 2 و 18 عامًا ، والذين لم يتم علاجهم سابقًا بالنيوكليوسيدات ويعانون من التهاب الكبد المزمن B مع HBeAg الإيجابي ، ومرض الكبد المعوض ، وارتفاع ALT تم اختيارهم عشوائيا (2: 1) لتلقي علاج انتيكافير معمي من 0.015 مجم / كجم إلى 0.5 مجم / يوم (N = 120) أو دواء وهمي (N = 60). ؛> من 6 إلى 12 عامًا ؛> 12 إلى
حقق 24٪ (20/82) من الأشخاص في مجموعة entecavir و 2٪ (1/41) من الأشخاص في مجموعة الدواء الوهمي نقطة النهاية الرئيسية. في 48 أسبوعًا ، 46٪ (38/82) من الأشخاص الذين تلقوا entecavir و 2٪ (1/41) من الأشخاص الذين تلقوا العلاج الوهمي حققوا قيم HBV DNA
في دراستين على طب الأطفال (دراسة 028 و 189) ، تمت مراقبة 110 مريضًا ممن تلقوا الإنككافير لمدة تصل إلى 48 أسبوعًا من أجل المقاومة. تم إجراء تقييمات النمط الجيني على جميع المرضى الذين لديهم اختراق فيروسي ، أو HBV DNA 50 IU / mL في 48 أسبوعًا أو الذين توقفوا عن العلاج مبكرًا. لم يتم تحديد أي استبدال للأحماض الأمينية المرتبطة بمقاومة انتيكافير.
المقاومة السريرية: المرضى الذين عولجوا في البداية في التجارب السريرية مع إنتيكافير 0.5 ملغ (نيوكليوزيد-ساذج) أو 1.0 ملغ (لاميفودين-حراري) ومع قياس الحمض النووي HBV لمدة 24 أسبوعًا عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل أثناء العلاج أو بعد ذلك ، تم رصدهم للمقاومة. في السريرية دراسات تصل إلى 240 أسبوعًا ، في المرضى الساذجين من النيوكليوزيدات ، تم تحديد دليل النمط الجيني لبدائل ETVr في rtT184 أو rtS202 أو rtM250 في 3 من المرضى الذين يتلقون الإنكافير ، 2 منهم أيضًا كان لهما اختراق فيروسي (انظر الجدول). لوحظت هذه الاستبدالات فقط في وجود بدائل LVDr (rtM204V و rtL180M).
(أ) تعكس النتائج استخدام جرعة 1 ملغ من إنتيكافير لـ 147 من 149 مريضًا في السنة 3 ، لجميع المرضى في السنة 4 و 5 ، وعلاج entecavir-lamivudine المشترك (متبوعًا بعلاج طويل الأمد مع entecavir) لمتوسط من 20 أسبوعًا لـ 130 من 149 مريضًا في السنة 3 ولمدة أسبوع واحد لـ 1 من 121 مريضًا في السنة 4 في دراسة التمديد.
ب يشمل المرضى الذين خضعوا لقياس الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B مرة واحدة على الأقل أثناء العلاج عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) بعد 24 أسبوعًا أو حتى 58 أسبوعًا (السنة 1) ، بعد 58 أسبوعًا وحتى 102 أسبوعًا (السنة 2) ، بعد 102 أسبوعًا وحتى 156 أسبوعًا (السنة 3) ) ، بعد 156 أسبوعًا إلى 204 أسبوعًا (السنة 4) أو بعد 204 أسبوعًا إلى 252 أسبوعًا (السنة 5).
المرضى الذين خضعوا أيضًا لبدائل LVDr.
زيادة بمقدار ≥ 1 لوغرتم 10 فوق نظير الدنا في HBV DNA بواسطة PCR ، مؤكدة بالقياسات اللاحقة أو في نهاية النقطة الزمنية المحددة في الإطارات.
لوحظت بدائل ETVr (بالإضافة إلى بدائل LVDr rtM204V / I ± rtL180M) عند خط الأساس في عزلات من 10/187 (5 ٪) من المرضى الذين يعانون من صهر اللاميفودين الذين عولجوا بـ entecavir وتم رصدهم للمقاومة ، مما يشير إلى أن العلاج السابق باللاميفودين يمكن أن يختار بدائل المقاومة هذه وأنها قد تكون موجودة بتردد منخفض قبل علاج إنتيكافير. خلال 240 أسبوعًا ، عانى 3 من 10 مرضى من ارتداد فيروسي (≥ 1 لوغ 10 زيادة فوق الحضيض). تم تلخيص بداية المقاومة لـ entecavir في دراسات المريض المقاومة للحرارة اللاميفودين خلال 240 أسبوعًا في الجدول أدناه.
تعكس النتائج استخدام العلاج المركب entecavir-lamivudine (متبوعًا بعلاج entecavir طويل الأجل) بمتوسط 13 أسبوعًا لـ 48 من 80 مريضًا في الدراسة التي استمرت 3 سنوات ، بمتوسط 38 أسبوعًا لـ 10 من 52 مريضًا في 4. دراسة مدتها عام و 16 أسبوعًا لـ 1 من 33 مريضًا في دراسة التمديد لمدة 5 سنوات.
(ب) يشمل المرضى الذين خضعوا لقياس الحمض النووي HBV مرة واحدة على الأقل أثناء العلاج بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل في أو بعد 24 أسبوعًا إلى 58 أسبوعًا (السنة 1) ، بعد 58 أسبوعًا إلى 102 أسبوعًا (السنة 2) ، بعد 102 أسبوعًا إلى 156 أسبوعًا (السنة 3) ، بعد 156 أسبوعًا إلى 204 أسبوعًا (السنة 4) أو بعد 204 أسبوعًا إلى 256 أسبوعًا (السنة 5).
المرضى الذين خضعوا أيضًا لبدائل LVDr.
زيادة بمقدار ≥ 1 لوغاريتم 10 أعلى من نظير الدنا في HBV DNA بواسطة PCR ، مؤكدة بالقياسات اللاحقة أو في نهاية النقطة الزمنية المحددة في الإطارات.
ظهور المقاومة الإلكترونية لـ ETV كل عام ؛ الارتداد الفيروسي / سنة.
بين مرضى اللاميفودين المقاوم للحرارة مع HBV DNA
05.2 "خصائص حركية الدواء -
استيعاب: يمتص انتيكافير بسرعة مع تركيزات البلازما القصوى بين 0.5 و 1.5 ساعة. لم يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق. بناءً على إفراز المسالك البولية للعقار غير المتغير ، يقدر التوافر البيولوجي بنسبة 70٪ على الأقل. بعد الجرعات المتعددة من 0.1 إلى 1 مجم ، هناك زيادة متناسبة في قيم Cmax و AUC. تتحقق حالة الثبات بين 6 و 10 أيام بعد الجرعات مرة واحدة يوميًا مع ≈ ضعف وقت التراكم. الحالة المستقرة Cmax و Cmin هي 4.2 و 0.3 نانوغرام / مل لجرعة 0.5 مجم و 8.2 و 0.5 نانوغرام / مل لجرعة 1 مجم ، على التوالي. كان القرص والمحلول الفموي متكافئين في المواد الصحية. لذلك ، يمكن تبادل كلا الشكلين الصيدلانيين.
أدى تناول 0.5 مجم من الإنككافير مع وجبة قياسية غنية بالدهون (945 سعرة حرارية ، 54.6 جرامًا من الدهون) أو وجبة خفيفة (379 سعرة حرارية ، 8.2 جرام من الدهون) إلى الحد الأدنى من التأخير في الامتصاص (1 - 1.5 ساعة على معدة ممتلئة مقابل 0.75 ساعة على معدة فارغة) ، انخفاض في Cmax بنسبة 44-46٪ وانخفاض المساحة تحت المنحنى بنسبة 18-20٪. لا يعتبر خفض Cmax و AUC بالطعام ذا صلة إكلينيكية في المرضى الساذجين من النيوكليوزيد ، ولكنه قد يؤثر على الفعالية في المرضى الذين يعانون من حراريات لاميفودين (انظر القسم 4.2).
توزيع: الحجم التقديري للتوزيع لـ entecavir يزيد عن إجمالي مياه الجسم.البلازما مرتبطة ببروتينات مصل الإنسان في المختبر è ≈ 13%.
الإستقلاب: انتيكافير ليس ركيزة أو مثبط أو محفز لنظام إنزيم CPYP450. بعد إعطاء 14C-entecavir ، لم يلاحظ أي مستقلبات مؤكسدة أو أسيتيل وكميات صغيرة من مستقلبات المرحلة الثانية ، جلوكورونيد واتحادات الكبريتات.
إزالة: يتم التخلص من entecavir في الغالب عن طريق الكلى مع استعادة المسالك البولية للدواء غير المتغير في حالة ثابتة تقارب 75٪ من الجرعة. تصفية الكلى هي جرعة مستقلة وتتراوح من 360 إلى 471 مل / دقيقة مما يشير إلى أن entecavir يخضع لكل من الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي المتميز. بعد الوصول إلى مستويات الذروة ، انخفض تركيز البلازما entecavir مرتين أسيًا مع نصف عمر التخلص النهائي من ≥ 128 - 149 ساعة. مؤشر التراكم المرصود للدواء هو مرتين بجرعة يومية واحدة ، مما يشير إلى تراكم فعال نصف عمر يقارب 24 ساعة.
أمراض الكبد: متغيرات حركية الدواء في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المتوسطة إلى الشديدة مماثلة لتلك الموجودة في المرضى الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعية.
فشل كلوي: تنخفض تصفية Entecavir مع تناقص تصفية الكرياتينين. في جلسة غسيل الكلى لمدة 4 ساعات ، تمت إزالة 13٪ من الجرعة و 0.3٪ بواسطة CAPD. العدوى) موضحة في الجدول أدناه:
عملية زرع الكبد: كان التعرض لـ Entecavir في المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد B الذين خضعوا لعملية زرع كبد وتلقوا جرعة ثابتة من cyclosporin A أو tacrolimus (العدد = 9) أكبر مرتين من التعرض في الأشخاص الأصحاء مع وظائف الكلى الطبيعية. ساهم ضعف وظائف الكلى في زيادة التعرض لـ entecavir في هؤلاء المرضى (انظر القسم 4.4).
الجنس: كانت الجامعة الأمريكية بالقاهرة أعلى بنسبة 14٪ عند النساء مقارنة بالرجال بسبب الاختلافات في وظائف الكلى والوزن ، وبعد التعديلات في الفروق في تصفية الكرياتينين ووزن الجسم لم تكن هناك فروق في التعرض بين الذكور والإناث.
المواطنين من كبار السن: تم تقييم التأثير على العمر في الحرائك الدوائية لـ entecavir من خلال مقارنة الأشخاص المسنين الذين تتراوح أعمارهم بين 65 و 83 عامًا (متوسط العمر للإناث 69 عامًا ، للذكور 74) مع موضوعات صغار تتراوح أعمارهم بين 20 و 40 عامًا (متوسط العمر في الإناث 29 سنة ، وللذكور 25). كانت الجامعة الأمريكية بالقاهرة أعلى بنسبة 29٪ لدى كبار السن مقارنة بالشباب ، ويرجع ذلك أساسًا إلى الاختلافات في وظائف الكلى والوزن. . لم يُظهر تحليل الحرائك الدوائية للسكان بما في ذلك المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 16 إلى 75 عامًا أن العمر يؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية لـ entecavir.
العنصر: لم يثبت تحليل الحرائك الدوائية للسكان أن العرق يؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية للإنتيكافير ، ومع ذلك ، يمكن استخلاص النتائج فقط للمجموعات القوقازية والآسيوية حيث كان هناك عدد قليل جدًا من الأشخاص من الفئات الأخرى.
سكان الأطفال: تم تقييم مراحل الحالة المستقرة للحرائك الدوائية لـ entecavir (الدراسة 028) في موضوعات الأطفال الإيجابية لـ HBeAg ، الذين تتراوح أعمارهم بين 2 و 18 عامًا ، مع أمراض الكبد المعوضة ، حيث لم يتم علاج 24 منها أبدًا بالنيوكليوسيدات و 19 عولجوا سابقًا باستخدام اللاميفودين. كان التعرض لـ Entecavir بين الأشخاص الساذجين من النيوكليوزيد الذين يتلقون جرعة يومية من entecavir تبلغ 0.015 مجم / كجم بحد أقصى 0.5 مجم مماثلاً للتعرض الذي تم تحقيقه عند البالغين الذين يتلقون جرعة يومية من 0.5. mg. كانت Cmax و AUC (0-24) و Cmin في هذه الموضوعات 6.31 نانوغرام / مل و 18.33 نانوغرام ساعة / مل و 0.28 نانوغرام / مل على التوالي.
كان التعرض لـ Entecavir في الأشخاص الذين عولجوا سابقًا باستخدام lamivudine وتلقي جرعة يومية من entecavir تبلغ 0.030 مجم / كجم حتى جرعة قصوى تبلغ 1.0 مجم مماثلاً للتعرض الذي تم تحقيقه عند البالغين الذين يتلقون جرعة يومية 1.0 مجم. كانت Cmax و AUC (0-24) و Cmin في هذه الموضوعات 14.48 نانوغرام / مل ، 38.58 نانوغرام / مل ، و 0.47 نانوغرام / مل ، على التوالي.
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية -
في دراسات السمية بالجرعات المتكررة في الكلاب ، "لوحظ التهاب محيط الأوعية الدموية القابل للعكس في الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك ، لم يتم الكشف عن هذا الالتهاب بجرعات 9 و 10 مرات أعلى من تلك التي لدى البشر (عند إعطاء جرعات 0.5 و 1 مجم). لم تحدث في دراسات الجرعات المتكررة في الأنواع الأخرى ، بما في ذلك القرود المعالجة بـ entecavir يوميًا لمدة عام بجرعات 100 ضعف الجرعات المعطاة في البشر.
في دراسات علم السموم الإنجابية التي تم فيها إعطاء الحيوانات إنتيكافير لمدة 4 أسابيع ، لم يلاحظ أي فقدان للخصوبة في ذكور أو إناث الجرذان بجرعات عالية. وقد لوحظت تغييرات في الخصيتين (التنكس الأنبوبي المنوي) في دراسات سموم الجرعات المتكررة في القوارض والكلاب بجرعات أكبر من 26 ضعف الجرعات المعطاة للإنسان. لم يتم ملاحظة التغييرات في الخصيتين في دراسة قرد مدتها عام واحد. في الجرذان والأرانب الحوامل التي تدار بـ entecavir ، لا يوجد مستوى فعلي من السمية الجنينية أو السمية الأمومية تتوافق مع الجرعات 21 مرة من الجرعات المعطاة في البشر. عند الجرعات العالية ، لوحظت التأثيرات التالية في الفئران: سمية الأم ، سمية الجنين والجنين (ارتشاف) ، انخفاض في وزن جسم الجنين ،
الذيل والفقرات ، والتعظم المنخفض (للفقرات ، والكتائب ، والكتائب) ، والفقرات القطنية الإضافية. عند الجرعات العالية ، لوحظت التأثيرات التالية في الأرانب: تسمم الجنين (ارتشاف) ، انخفاض التعظم (للعظم اللامي) ، زيادة في حالات الضلع الثالث عشر. في دراسة ما قبل الولادة في الفئران لم يكن ذلك لم يلاحظ أي آثار ضائرة في النسل.في دراسة منفصلة حيث تم إعطاء عقار انتيكافير بجرعة 10 مجم / كجم لإناث الجرذان الحوامل والمرضعات ، لوحظ تعرض الجنين لـ entecavir وإفرازه في الحليب. في فئران الأحداث التي عولجت بـ entecavir من اليوم الرابع إلى الثمانين بعد الولادة ، لوحظ انخفاض معتدل في الاستجابة للمثيرات الصوتية خلال فترة التعافي (110-114 يومًا بعد الولادة) ولكن ليس خلال فترة الإعطاء عند قيم AUC ≥ 92 مرة أعلى من تلك الموجودة عند البشر بجرعة 0.5 مجم أو جرعة أطفال مكافئة. بالنظر إلى هامش التعرض ، تعتبر هذه النتيجة ذات صلة إكلينيكية غير محتملة.
لم يتم ملاحظة السمية الجينية في أي من اختبار الطفرات الجرثومية Ames ، أو اختبار الطفرة الجينية لخلايا الثدييات ، أو اختبار تحول الخلايا الجنينية للهامستر السوري. كانت كل من دراسة النواة الدقيقة ودراسة إصلاح الحمض النووي في الفئران سلبية. كان Entecavir مسببًا للتخثر في مزارع الخلايا الليمفاوية البشرية بتركيزات أعلى بكثير من تلك التي تم تحقيقها في الإعداد السريري.
في دراسات السرطنة لمدة عامين: في الفئران الذكور ، زيادة في حالات سرطان الرئة بجرعات 4 و 2 أضعاف الجرعات عند البشر بجرعات 0.5 مجم و 1 مجم على التوالي. سبق تطور الورم تكاثر الخلايا الرئوية في الرئة ، والذي لم يُلاحظ مع ذلك في الجرذان أو الكلاب أو القرود ، مما يشير إلى أن الحدث الرئيسي في تطور سرطان الرئة لدى الفئران ربما يكون خاصًا بالأنواع. لوحظ مع الإعطاء لفترات طويلة من الزمن: زيادة في حالات أنواع أخرى من الأورام بما في ذلك الورم الدبقي في الدماغ في ذكور وإناث الفئران ، وسرطان الكبد في ذكور الفئران ، وأورام الأوعية الدموية الحميدة في إناث الفئران والأورام الغدية وسرطان الكبد في إناث الجرذان. ومع ذلك ، لا يمكن تحديد تأثير دقيق على المستويات ، والتنبؤ بمثل هذه الملاحظات في البشر غير معروف.
06.0 معلومات صيدلانية -
06.1 سواغ -
قلب الجهاز اللوحي:
كروسبوفيدون
مونوهيدرات اللاكتوز
ستيرات المغنيسيوم
السليلوز الجريزوفولفين
بوفيدون
طلاء الجهاز اللوحي:
ثاني أكسيد التيتانيوم
هيدروكسي بروبيل
ماكروغول 400
Polysorbate 80 (E433)
06.2 عدم التوافق "-
غير ذات صلة.
06.3 فترة الصلاحية "-
سنتان
06.4 احتياطات خاصة للتخزين -
نفطة:
لا يجوز التخزين فوق 30 درجة مئوية. احفظه في العلبة الأصلية.
زجاجات:
لا تخزن فوق 25 درجة مئوية. إبقاء زجاجة مغلقة بإحكام.
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة -
يحتوي كل صندوق على:
§ 30 × 1 مضغوطة ملبسة بالفيلم ؛ 3 بثور من 10 × 1 قرص مغلف بالفيلم ، كل نفطة جرعة وحدة مثقبة من Alu / Alu ، أو:
§ 90 × 1 مضغوطة ملبسة بالفيلم ؛ 9 بثور من 10 × 1 مضغوطة ملبسة بالفيلم ، كل شريط جرعة وحدة مثقبة من Alu / Alu
زجاجة من البولي إيثيلين عالي الكثافة (HDPE) مع إغلاق مقاوم للأطفال من مادة البولي بروبيلين ، وتحتوي على 30 قرصًا مغلفًا بالفيلم. كل علبة تحتوي على زجاجة واحدة.
قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات وأنواع الحاويات.
06.6 تعليمات الاستخدام والتعامل -
يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية.
07.0 حائز على "ترخيص التسويق" -
بريستول مايرز سكويب فارما إيغ
أوكسبريدج بيزنس بارك
طريق ساندرسون
أوكسبريدج UB8 1DH
المملكة المتحدة
08.0 رقم ترخيص التسويق -
نفطة: EU / 1/06/343/003
037221076
EU / 1/06/343/006
زجاجة: EU / 1/06/343/001
037221052
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض -
تاريخ أول ترخيص: 26 يونيو 2006
تاريخ آخر تجديد: 26 يونيو 2011
10.0 تاريخ مراجعة النص -
D.CCE أغسطس 2014
