أفاستين - نشرة الحزمة

دواعي الإستعمال موانع الإستعمال احتياطات الإستعمال تحذيرات التفاعلات الجرعة وطريقة الإستعمال جرعة زائدة تأثيرات غير مرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين

المواد الفعالة: بيفاسيزوماب

مركز Avastin 25 مجم / مل لمحلول التسريب

لماذا يتم استخدام Avastin؟ لما هذا؟

يحتوي Avastin على المادة الفعالة bevacizumab ، وهي جسم مضاد أحادي النسيلة مؤنس (بشكل عام ، الأجسام المضادة هي نوع من البروتين ينتج عادة عن طريق جهاز المناعة لمساعدة الجسم على الدفاع عن نفسه ضد العدوى والسرطان).

يرتبط Bevacizumab بشكل انتقائي ببروتين يسمى "عامل النمو البطاني الوعائي البشري" (VEGF) ، الموجود على بطانة دم الجسم والأوعية اللمفاوية. يحدد بروتين VEGF نمو الأوعية الدموية داخل الورم ؛ هذه الأوعية الدموية تزود الورم بالمغذيات والأكسجين. بمجرد أن يرتبط بيفاسيزوماب بـ VEGF ، يتم منع نمو الورم عن طريق منع تطور الأوعية الدموية التي تزود الورم بالمغذيات والأكسجين. Avastin هو دواء يستخدم لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الأمعاء الغليظة المتقدم ، أي القولون أو المستقيم. سيتم إعطاء Avastin بالاشتراك مع العلاج الكيميائي الذي يحتوي على دواء يحتوي على الفلوروبيريميدين.

يستخدم Avastin أيضًا لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الثدي النقيلي. في المرضى الذين يعانون من هذا النوع من السرطان ، سيتم إعطاء Avastin مع نظام العلاج الكيميائي paclitaxel أو Capecitabine.

يستخدم Avastin أيضًا لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة. سيتم إعطاء Avastin جنبًا إلى جنب مع نظام العلاج الكيميائي البلاتيني.

يستخدم Avastin أيضًا لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الكلى المتقدم. في المرضى الذين يعانون من هذا النوع من السرطان ، سيتم إعطاء عقار أفاستين بنوع آخر من الأدوية يسمى الإنترفيرون.

يستخدم Avastin أيضًا لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان المبيض الظهاري أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي المتقدم. في المرضى الذين يعانون من هذا النوع من السرطان ، سيتم إعطاء أفاستين بالاشتراك مع كاربوبلاتين وباكليتاكسيل.

سيتم إعطاء Avastin مع كاربوبلاتين و gemcitabine عند استخدامه في المرضى البالغين المصابين بسرطان المبيض الظهاري أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي المتقدم الذي ظهر مرضه مرة أخرى بعد 6 أشهر على الأقل من آخر مرة تم علاجهم فيها بنظام العلاج الكيميائي الذي يحتوي على وكيل قائم على البلاتين.

سيتم إعطاء Avastin بالاشتراك مع باكليتاكسيل أو توبوتيكان أو دوكسوروبيسين الشحوم الدهنية pegylated عند استخدامه في المرضى البالغين المصابين بسرطان المبيض الظهاري أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني في المرحلة المتقدمة والذي ظهر مرضه مرة أخرى بعد أقل من 6 أشهر من آخر مرة. تم علاجه بنظام العلاج الكيميائي الذي يحتوي على عامل البلاتين.

يستخدم Avastin أيضًا لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي. سيتم إعطاء Avastin بالاشتراك مع باكليتاكسيل وسيسبلاتين أو بدلاً من ذلك باكليتاكسيل وتوبوتيكان في المرضى الذين لا يمكن علاجهم بالبلاتين.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام أفاستين

لا تستخدم أفاستين:

• إذا كنت تعاني من حساسية (شديدة الحساسية) تجاه بيفاسيزوماب أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء
• إذا كنت تعاني من حساسية (شديدة الحساسية) تجاه المنتجات المشتقة من خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) أو غيرها من الأجسام المضادة البشرية أو المؤتلفة.
• إذا كنت حاملا.

احتياطات الاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول أفاستين

تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة قبل استخدام أفاستين

• من الممكن أن يزيد عقار أفاستين من خطر حدوث ثقوب في جدار الأمعاء. إذا كنت تعاني من حالات تسبب التهاب في البطن (مثل التهاب الرتج ، وقرحة المعدة ، والتهاب القولون المرتبط بالعلاج الكيميائي) ، فناقش هذا الأمر مع طبيبك.
• يمكن أن يزيد Avastin من خطر تطوير اتصال أو ممر غير طبيعي بين عضوين أو وعاءين. يمكن أن يؤدي وجود سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي إلى زيادة خطر الإصابة بوصلات بين المهبل وأي جزء من الجهاز الهضمي.
• قد يزيد هذا الدواء من خطر النزيف أو يزيد من خطر حدوث مشاكل في التئام الجروح بعد الجراحة. إذا كنت ستخضع لعملية جراحية ، أو إذا أجريت عملية جراحية كبيرة في آخر 28 يومًا أو إذا كان لديك جرح جراحي لم يلتئم بعد ، فلا يجب عليك تناول هذا الدواء.
• يمكن أن يزيد Avastin من خطر الإصابة بعدوى خطيرة في الجلد أو طبقات أعمق تحت الجلد ، خاصة إذا كان لديك ثقوب في جدار الأمعاء أو لديك مشاكل في التئام الجروح.
• قد يزيد Avastin من حدوث ارتفاع ضغط الدم. إذا كنت تعاني من ارتفاع ضغط الدم الذي لا يتم التحكم فيه بشكل جيد باستخدام أدوية ضغط الدم ، فيرجى مناقشة هذا الأمر مع طبيبك. ومن المهم التأكد من أن ضغط الدم لديك تحت السيطرة قبل بدء العلاج بـ أفاستين.
• يزيد هذا الدواء من خطر وجود البروتين في البول ، خاصة إذا كنت تعاني بالفعل من ارتفاع ضغط الدم.
• قد يزداد خطر الإصابة بجلطات دموية في الشرايين (نوع من الأوعية الدموية) إذا كان عمرك يزيد عن 65 عامًا ، وكنت مصابًا بداء السكري وجلطات دموية سابقة في الشرايين. تحدث إلى طبيبك لأن الجلطات الدموية يمكن أن تؤدي إلى النوبات القلبية والسكتات الدماغية.
• يمكن أن يزيد Avastin أيضًا من خطر الإصابة بجلطات دموية في الأوردة (نوع من الأوعية الدموية).
• يمكن أن يتسبب هذا الدواء في حدوث نزيف ، وخاصة النزيف المرتبط بالورم. استشر طبيبك إذا كنت أنت أو أحد أفراد أسرتك تميل إلى المعاناة من مشاكل تخثر الدم أو إذا كنت تتناول أدوية تسييل الدم لأي سبب من الأسباب.
• من المحتمل أن يتسبب عقار أفاستين في حدوث نزيف داخل الدماغ وحوله ، استشر طبيبك إذا كان لديك مرض نقيلي يشمل الدماغ.
• من الممكن أن يزيد عقار أفاستين من خطر النزيف في الرئتين ، بما في ذلك الدم في السعال أو اللعاب. ناقش مع طبيبك إذا كنت قد لاحظت هذه الأحداث في الماضي.
• قد يزيد Avastin من خطر الإصابة بـ "قصور القلب. من المهم أن يعرف طبيبك ما إذا كنت قد تلقيت الأنثراسايكلين (مثل دوكسوروبيسين ، وهو نوع خاص من العلاج الكيميائي يستخدم لعلاج بعض أنواع السرطان) أو العلاج الإشعاعي للصدر" ، أو إذا كان لديك قلب مرض.
• يمكن أن يسبب هذا الدواء التهابات وتقليل عدد العدلات (نوع من خلايا الدم مهم للحماية من البكتيريا).
• من الممكن أن يسبب أفاستين فرط الحساسية و / أو تفاعلات التسريب (تفاعلات متعلقة بحقن الدواء). أخبر طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة إذا كان لديك بالفعل أي مشاكل بعد الحقن ، مثل الدوخة / الإغماء ، ونقص تنفس أو تورم أو طفح جلدي.
• ارتبط أثر جانبي عصبي نادر يسمى متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي بالعلاج بأفاستين. إذا كنت تعاني من صداع أو اضطراب في الرؤية أو ارتباك أو نوبات مصحوبة بارتفاع ضغط الدم أو بدونه ، فيرجى الاتصال بطبيبك.

تحدث إلى طبيبك حتى لو حدث ما سبق في الماضي فقط.

قبل بدء العلاج بأفاستين أو أثناء العلاج بأفاستين:

• إذا كنت قد عانيت أو شعرت بألم في الفم أو الأسنان و / أو الفك ، أو تورم أو التهاب في الفم ، أو خدر أو ثقل في الفك ، أو فقد أحد الأسنان ، فأبلغ طبيبك وطبيب الأسنان بذلك على الفور ؛
• إذا كنت ستخضع لعلاج الأسنان الغازية أو جراحة الأسنان ، فيرجى إخبار طبيب أسنانك أنك تعالج بأفاستين ، خاصة إذا تلقيت أو تتلقى حقنة "بيسفوسفونيت". قد يقترح طبيبك أو طبيب الأسنان أن يكون لديك فحص أسنان قبل بدء العلاج بأفاستين.

التفاعلات ما هي الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير أفاستين

أخبر طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى.

يمكن أن يؤدي الجمع بين أفاستين مع دواء آخر يسمى سونيتينيب مالات (الموصوف لسرطان الكلى والجهاز الهضمي) إلى آثار جانبية خطيرة. تحدث إلى طبيبك للتأكد من أنك لا تجمع بين هذه الأدوية.

أخبر طبيبك إذا كنت تستخدم علاجات قائمة على البلاتين أو التاكسين لسرطان الرئة أو سرطان الثدي النقيلي. قد تزيد هذه العلاجات مع Avastin من خطر الآثار الجانبية الشديدة.

أخبر طبيبك إذا كنت قد تلقيت مؤخرًا أو تتلقى حاليًا علاجًا إشعاعيًا.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

الأطفال والمراهقون

لا يُنصح بعلاج Avastin لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا حيث لم يتم إثبات الأمان أو الفوائد في هذه الفئة من المرضى.

لا تعطي عقار أفاستين للأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و 18 عامًا المصابين بأورام خبيثة في الدماغ والحبل الشوكي تنمو بسرعة وتتطور من خلال أنسجة المخ بعد فشل العلاج (الانتكاس أو الورم الدبقي التدريجي عالي الدرجة) حيث أظهرت دراستان محدودتان عدم فعالية في هذه الأنواع من الأورام.

الحمل والرضاعة والخصوبة

إذا كنت حاملاً ، يجب ألا تستخدم أفاستين. يمكن أن يؤذي عقار أفاستين الجنين لأنه يمكن أن يوقف تكوين أوعية دموية جديدة. سينصحك طبيبك باستخدام تدابير منع الحمل المناسبة أثناء العلاج بأفاستين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد تناول آخر جرعة من عقار أفاستين.

إذا كنت حاملاً ، إذا كنت تشك في أنك حامل أثناء تناول هذا الدواء أو تخطط للحمل في المستقبل القريب ، يرجى التحدث إلى طبيبك على الفور.

يجب عدم إرضاع طفلك رضاعة طبيعية أثناء تناول أفاستين ولمدة 6 أشهر على الأقل بعد تناول آخر جرعة من أفاستين ، لأن أفاستين قد يتداخل مع نمو طفلك وتطوره.

يمكن أن يقلل أفاستين من خصوبة الإناث. استشر طبيبك للمزيد من المعلومات.

اسأل طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة للحصول على المشورة قبل تناول أي دواء.

السياقة واستعمال الماكنات

لم يتم إثبات أن Avastin يقلل من القدرة على القيادة أو استخدام أي أدوات أو آلات. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن نعاس وإغماء عند استخدام Avastin. إذا كنت تعاني من أعراض تؤثر على رؤيتك أو تركيزك ، أو قدرتك على التفاعل ، فلا تقود أو تشغل الآلات حتى تختفي الأعراض.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Avastin: Posology

الجرعة وتكرار الإعطاء

تعتمد جرعة أفاستين التي تحتاجها على وزن جسمك ونوع السرطان الذي يتم علاجه. الجرعة الموصى بها هي 5 ملغ ، 7.5 ملغ ، 10 ملغ أو 15 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم. سيصف لك طبيبك عقار أفاستين بالجرعة المناسبة لك. سيتم إعطاؤك العلاج بأفاستين مرة كل أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع. سيعتمد عدد الحقن التي ستتلقاها على استجابتك للعلاج ؛ ومع ذلك ، يجب أن تستمر في العلاج حتى لا يتمكن Avastin من إيقاف نمو الورم. لن يتحدث طبيبك معك.

طريقة وطريقة التعاطي

Avastin هو مركز لمحلول التسريب. اعتمادًا على الجرعة الموصوفة لك ، سيتم تخفيف جزء من محتويات قنينة Avastin أو القارورة بأكملها بمحلول كلوريد الصوديوم قبل الاستخدام. سيعطيك طبيبك أو ممرضتك هذا المحلول المخفف من أفاستين على شكل تسريب في الوريد (بالتنقيط في الوريد). سيتم إعطاء التسريب الأول على مدى 90 دقيقة.إذا كان هذا جيد التحمل ، يمكن إعطاء التسريب الثاني أكثر من 60 دقيقة. يمكن إعطاؤك الحقن اللاحقة لمدة تزيد عن 30 دقيقة.

يجب مقاطعة إدارة عقار Avastin مؤقتًا

• إذا كنت تعاني من مشاكل شديدة في ارتفاع ضغط الدم ، والتي تتطلب العلاج بالأدوية للسيطرة على ضغط الدم.
• إذا كنت تعاني من مشاكل في التئام الجروح بعد الجراحة ،
• إذا كنت ستخضع لعملية جراحية.

يجب إيقاف إدارة عقار Avastin بشكل دائم في حالة حدوث أي من المشكلات التالية

• ارتفاع ضغط الدم الشديد الذي لا يمكن السيطرة عليه بالأدوية المناسبة ، أو الارتفاع المفاجئ والشديد في ضغط الدم ،
• وجود البروتين في البول المرتبط بالوذمة (تورم الجسم) ،
• ثقب في جدار الأمعاء ،
• اتصال أو ممر غير طبيعي بين القصبة الهوائية والمريء والأعضاء الداخلية والجلد والمهبل وأي جزء من الجهاز الهضمي أو بين الأنسجة الأخرى غير المتصلة بشكل طبيعي (الناسور) والتي يرى الطبيب أنها شديدة ،
• التهابات شديدة في الجلد أو الطبقات العميقة تحت الجلد ،
• جلطات دموية في الشرايين ،
• جلطات دموية في الأوعية الدموية في الرئة ،
• نزيف حاد من أي نوع.

الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من عقار أفاستين

إذا تم إعطاء الكثير من أفاستين

• قد تعاني من صداع شديد. في هذه الحالة ، اتصل بطبيبك أو الصيدلي أو الممرضة على الفور.

إذا نسيت تناول جرعة من عقار أفاستين

• سيقرر طبيبك متى يكون من الأفضل لك تناول جرعتك التالية من عقار أفاستين. ناقش هذا مع طبيبك.

إذا توقفت عن تناول أفاستين

قد يوقف إيقاف العلاج بأفاستين عمل تقييد نمو الورم.لا تتوقف عن تناول أفاستين حتى تتحدث مع طبيبك.

إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لأفاستين

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

إذا ظهرت عليك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مدرجة في هذه النشرة.

لوحظت الآثار الجانبية المذكورة أدناه في المرضى الذين عولجوا بأفاستين مع العلاج الكيميائي. هذا لا يعني أن هذه الآثار الجانبية سببها بالضرورة عقار أفاستين.

ردود الفعل التحسسية

إذا كان لديك رد فعل تحسسي ، أخبر طبيبك أو أحد أفراد الطاقم الطبي على الفور. يمكن أن تشمل العلامات: صعوبة في التنفس أو ألم في الصدر. قد يكون هناك أيضًا احمرار في الجلد أو احمرار أو طفح جلدي ، قشعريرة واهتزاز ، الشعور بالغثيان أو القيء.

إذا واجهت أيًا من الآثار الجانبية الموضحة أدناه ، فاطلب المساعدة على الفور.

تشمل الآثار الجانبية الشديدة ، والتي يمكن أن تكون شائعة جدًا (تؤثر على أكثر من 1 من كل 10 مرضى) ، ما يلي:

• ضغط دم مرتفع،
• الشعور بالخدر أو الوخز في اليدين أو القدمين ،
• انخفاض في عدد خلايا الدم ، بما في ذلك خلايا الدم البيضاء ، التي تعمل ضد الالتهابات (قد تكون مصحوبة بالحمى) ، وفي الخلايا التي تساهم في تخثر الدم ،
• الشعور بالضعف ونقص الطاقة ،
• التعب
• الإسهال والغثيان والقيء وآلام في البطن.

تشمل الآثار الجانبية الشديدة ، والتي قد تكون شائعة (تؤثر على 1 إلى 10 مستخدمين من بين 100) ، ما يلي:

• انثقاب معوي
• النزيف ، بما في ذلك النزيف في الرئتين عند مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ،
• الشرايين المسدودة بجلطة دموية ،
• الأوردة المسدودة بجلطة دموية ،
• انسداد الأوعية الدموية الرئوية بسبب جلطة دموية ،
• انسداد عروق الساق بسبب جلطة دموية ،
• سكتة قلبية،
• مشاكل التئام الجروح بعد الجراحة ،
• احمرار أو تقشير أو وجع أو ألم أو تقرحات في الأصابع أو القدمين ،
• انخفاض في عدد خلايا الدم الحمراء ،
• نقص الطاقة،
• اضطرابات المعدة والأمعاء ،
• آلام العضلات والمفاصل ، ضعف العضلات ،
• جفاف الفم المرتبط بالعطش و / أو انخفاض أو لون البول الداكن ،
• التهاب الغشاء المخاطي للفم والأمعاء والرئتين والمسالك الهوائية والتناسلية والمسالك البولية ،
• تقرحات في الفم والمريء يمكن أن تسبب الألم وصعوبة في البلع.
• الألم ، بما في ذلك الصداع وآلام الظهر وآلام حول الحوض والشرج ،
• خراجات موضعية ،
• العدوى ، وخاصة العدوى في الدم أو المثانة ،
• انخفاض تدفق الدم إلى الدماغ أو السكتة الدماغية ،
• النعاس
• نزيف في الأنف ،
• زيادة معدل ضربات القلب (النبض) ،
• انسداد معوي
• اختبارات البول غير الطبيعية (وجود البروتين في البول) ،
• ضيق في التنفس أو انخفاض مستويات الأكسجين في الدم ،
• التهابات الجلد أو طبقات الجلد العميقة ،
• النواسير: اتصال أنبوبي غير طبيعي بين الأعضاء الداخلية والجلد أو الأنسجة الأخرى التي لا ترتبط عادة ببعضها البعض ، بما في ذلك الوصلات بين المهبل والجهاز الهضمي في مرضى سرطان عنق الرحم.

تشمل الآثار الجانبية الشديدة ذات شيوعها غير المعروف (لا يمكن تقدير شيوعها من البيانات المتاحة) ما يلي:

• التهابات شديدة في الجلد أو طبقات أعمق تحت الجلد ، خاصة إذا كان لديك ثقوب في جدار الأمعاء أو مشاكل في التئام الجروح ،
• ردود الفعل التحسسية (قد تشمل العلامات صعوبة في التنفس ، احمرار في الوجه ، طفح جلدي ، انخفاض أو ارتفاع ضغط الدم ، انخفاض الأكسجين في الدم ، ألم في الصدر أو غثيان / قيء).
• تأثير سلبي على قدرة المرأة على إنجاب الأطفال (انظر الفقرات التالية في قائمة الآثار غير المرغوب فيها لمزيد من التوصيات) ،
• حالة في الدماغ مع أعراض مثل النوبات (النوبات) والصداع والارتباك والتغيرات في الرؤية (متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي القابل للانعكاس (PRES)) ،
• الأعراض التي تشير إلى تغيرات في وظائف المخ الطبيعية (صداع ، اضطرابات بصرية ، ارتباك أو نوبات) وارتفاع ضغط الدم ،
• انسداد الأوعية الدموية الصغيرة في الكلى ،
• "ارتفاع ضغط الدم غير الطبيعي في أوعية الرئتين مما يجعل الجانب الأيمن من القلب يعمل بجهد أكبر من المعتاد ،
• ثقب في جدار الغضروف الذي يفصل بين فتحتي الأنف ،
• ثقب في المعدة أو الأمعاء ،
• جرح مفتوح أو ثقب في بطانة المعدة أو الأمعاء الدقيقة (قد تشمل العلامات ألمًا في البطن ، أو انتفاخًا ، أو برازًا أسود القطران ، أو دمًا في البراز أو دمًا في القيء) ،
• نزيف من الجزء السفلي من الأمعاء الغليظة ،
• إصابة اللثة ، مع التعرض لعظم الفك غير الملتئم ، والتي قد تترافق مع ألم والتهاب الأنسجة المحيطة (انظر الفقرات التالية في قائمة الآثار غير المرغوب فيها لمزيد من التوصيات) ،
• انثقاب المرارة (الأعراض والعلامات قد تشمل آلام البطن والحمى والغثيان / القيء).

إذا واجهت أيًا من الآثار الجانبية الموضحة أدناه ، فاطلب المساعدة في أسرع وقت ممكن

الآثار الجانبية الشائعة جدًا (تؤثر على أكثر من 1 من كل 10 مرضى) ، والتي لم تكن شديدة ، تشمل:

• إمساك،
• فقدان الشهية،
• حمى،
• مشاكل في العين (بما في ذلك زيادة التمزق) ،
• تغييرات الكلام ،
• تغير حاسة التذوق ،
• سيلان الأنف،
• جفاف الجلد ، تقشير والتهاب الجلد ، تغير في لون الجلد ،
• فقدان وزن الجسم.

الآثار الجانبية الشائعة (تصيب من 1 إلى 10 مستخدمين من بين 100) ، والتي لم تكن شديدة ، تشمل:

• تغيرات الصوت وبحة في الصوت.

المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا لديهم مخاطر متزايدة للإصابة بالآثار الجانبية التالية:

• جلطات دموية في الشرايين ، والتي يمكن أن تؤدي إلى سكتة دماغية أو نوبة قلبية
• انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء والخلايا التي تساهم في تخثر الدم ،
• إسهال،
• الشعور بالضيق ،
• صداع الراس،
• الشعور بالتعب
• ضغط دم مرتفع.

يمكن أن يتسبب Avastin أيضًا في حدوث تغييرات في نتائج الاختبارات المعملية التي يحددها طبيبك. وتشمل هذه: انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، وخاصة العدلات (نوع من خلايا الدم البيضاء التي تساعد على الحماية من العدوى) في الدم ، ووجود البروتين في البول ، وانخفاض في البوتاسيوم ، والصوديوم أو الفوسفور (a المعادن) في الدم ، زيادة نسبة السكر في الدم ، زيادة الفوسفاتيز القلوي (إنزيم) في الدم ، انخفاض الهيموجلوبين (الموجود في خلايا الدم الحمراء ويحمل الأكسجين) ، والتي يمكن أن تكون شديدة.

ألم في الفم و / أو الأسنان و / أو الفك ، وتورم أو ظهور تقرحات في الفم ، وخدر أو الشعور بثقل في الفك ، أو ارتخاء في أحد الأسنان. قد تكون هذه علامات وأعراض تلف العظام في الفك (تنخر العظم) ، أخبر طبيبك وطبيب الأسنان على الفور إذا واجهت أيًا من هذه الأعراض.

قد تلاحظ النساء في فترة ما قبل انقطاع الطمث (النساء اللواتي يعانين من الدورة الشهرية) عدم انتظام الدورة الشهرية ، وغياب الدورة الشهرية ، وقد يكون لها عواقب سلبية على الخصوبة. إذا كنت تفكر في إنجاب الأطفال ، فيجب عليك مناقشة هذا الأمر مع طبيبك قبل بدء العلاج.

تم تطوير وتصنيع Avastin لعلاج السرطان عن طريق الحقن في الوريد.

لم يتم تطويره أو تصنيعه للإعطاء عن طريق الحقن في العين.

لذلك ، لا يُسمح باستخدام طريقة الإعطاء هذه.عند حقن Avastin مباشرة في العين (الاستخدام غير معتمد) ، قد تحدث الآثار الجانبية التالية:

• عدوى أو التهاب في مقلة العين ،
• احمرار العين ، ظهور جزيئات أو نقاط عائمة في المجال البصري ("الذباب الطائر") ، ألم في العين ،
• ومضات من الضوء و "الذباب الطائر" التي تؤدي إلى فقدان جزء من المجال البصري ،
• زيادة الضغط في العين
• نزيف في العين.

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا أصبت بأي آثار جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مدرجة في هذه النشرة.يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرة من خلال نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس.

من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على العلبة الخارجية وملصق القارورة بعد الاختصار EXP. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من الشهر.

يحفظ في الثلاجة (2 درجة مئوية - 8 درجات مئوية).

لا تجمد

احتفظ بالقنينة في الكرتون الخارجي لحماية الدواء من الضوء.

يجب استخدام محاليل التسريب فورًا بعد تخفيفها. لا تستخدم Avastin إذا لاحظت أي جسيمات أو تغيرات في اللون قبل تناوله.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

محتويات العبوة ومعلومات أخرى

ما يحتويه أفاستين

• العنصر النشط هو بيفاسيزوماب.

يحتوي كل مل من المركز على 25 مجم من بيفاسيزوماب ، بما يعادل 1.4 - 16.5 مجم / مل عند تخفيفه على النحو الموصى به.

تحتوي كل قارورة 4 مل على 100 ملغ من بيفاسيزوماب ، تعادل 1.4 ملغ / مل عند تخفيفها على النحو الموصى به.

تحتوي كل قنينة سعة 16 مل على 400 مجم من بيفاسيزوماب ، بما يعادل 16.5 مجم / مل عند تخفيفها على النحو الموصى به.

• المكونات الأخرى هي تريهالوز ثنائي هيدرات وفوسفات الصوديوم وبولي سوربات 20 وماء للحقن.

كيف يبدو أفاستين وما هي محتويات العبوة

Avastin هو مركز لمحلول التسريب. المركز عبارة عن سائل صافٍ عديم اللون إلى بني فاتح في قنينة زجاجية مغلقة بسدادة مطاطية. تحتوي كل قنينة على 100 ملغ من بيفاسيزوماب في 4 مل من المحلول أو 400 ملغ من بيفاسيزوماب في 16 مل من المحلول. تحتوي كل عبوة أفاستين على قنينة واحدة.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Avastin في علامة التبويب "ملخص الخصائص". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. والإرضاع 04.8 التأثيرات غير المرغوبة 04.9 الجرعة الزائدة 05.0 الخصائص الدوائية 05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات 05.2 الخصائص الحركية الدوائية 05.3 بيانات السلامة قبل السريرية 06.0 المعلومات الدوائية 06.1 السواغات 06.2 عدم التوافق. للتخزين 06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة. 06.6 تعليمات الاستخدام والمناولة 07.0 حامل ترخيص التسويق 08.0 رقم ترخيص التسويق 09.0 تاريخ الأول تفويض أو تجديد التفويض 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للمستحضرات الصيدلانية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي 12.0 للأدوية الراديوية ، مزيد من التعليمات التفصيلية حول تحضير ومراقبة ESTEMPORANEA

01.0 اسم المنتج الطبي

مركز أفاستين 25 مجم / مل لحل التسريب

02.0 التركيب النوعي والكمي

يحتوي كل مل من المركز على 25 مجم من بيفاسيزوماب *.

كل قارورة 4 مل تحتوي على 100 ملغ بيفاسيزوماب.

تحتوي كل قارورة 16 مل على 400 ملغ من بيفاسيزوماب.

للتخفيف وتوصيات المعالجة الأخرى ، انظر القسم 6.6.

* Bevacizumab هو جسم مضاد أحادي النسيلة يتم إنتاجه بواسطة تقنية الحمض النووي المؤتلف في خلايا مبيض الهامستر الصيني.

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

التركيز لمحلول التسريب.

سائل شفاف إلى براق قليلاً وعديم اللون إلى البني الفاتح.

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

يشار إلى Bevacizumab بالاشتراك مع العلاج الكيميائي القائم على الفلوروبيريميدين لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي.

يشار بيفاسيزوماب بالاشتراك مع باكليتاكسيل لعلاج الخط الأول للمرضى البالغين المصابين بسرطان الثدي النقيلي. لمزيد من المعلومات حول حالة مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) ، يرجى الرجوع إلى القسم 5.1.

يشار إلى Bevacizumab بالاشتراك مع الكابسيتابين لعلاج الخط الأول للمرضى البالغين المصابين بسرطان الثدي النقيلي والذين لا يعتبر العلاج بأنظمة العلاج الكيميائي الأخرى ، بما في ذلك التاكسان أو الأنثراسيكلين ، مناسبًا. يجب ألا يتلقى المرضى الذين تلقوا علاجًا مساعدًا من تاكسين أو أنثراسيكلين خلال الـ 12 شهرًا السابقة علاجًا بأفاستين بالاشتراك مع كابسيتابين. لمزيد من المعلومات حول حالة HER2 ، يرجى الرجوع إلى القسم 5.1.

يستخدم بيفاسيزوماب ، كمساعد للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين ، لعلاج الخط الأول للمرضى البالغين المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة غير القابل للقطع والمتقدم والمنتشر أو المتكرر مع أنسجة الخلايا غير الحرشفية في الغالب.

يشار إلى Bevacizumab بالاشتراك مع interferon alfa-2a لعلاج الخط الأول للمرضى البالغين المصابين بسرطان الخلايا الكلوية المتقدم و / أو النقيلي.

يشار إلى Bevacizumab ، بالاشتراك مع كاربوبلاتين وباكليتاكسيل لعلاج الخط الأول من سرطان المبيض الظهاري ، وسرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوان الأولي المتقدم (المرحلة الثالثة ب ، وثالث ج ، ورابع ، وفقًا للاتحاد الدولي لأمراض النساء والتوليد (FIGO )) في المرضى البالغين.

يشار بيفاسيزوماب بالاشتراك مع كاربوبلاتين وجيمسيتابين لعلاج المرضى البالغين الذين يعانون من الانتكاس الأول لسرطان المبيض الظهاري أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي الحساس للبلاتين والذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بيفاسيزوماب أو مثبطات العامل الأخرى. عامل (VEGF) أو عوامل أخرى تستهدف مستقبلات VEGF.

يشار إلى Bevacizumab بالاشتراك مع باكليتاكسيل أو توبوتيكان أو دوكسوروبيسين الدهني pegylated لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان المبيض الظهاري الانتكاس أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي المقاوم للبلاتين والذين لم يتلقوا أكثر من نظامين سابقين للعلاج الكيميائي ولم يتلقوا العلاج المسبق بيفاسيزوماب أو مثبطات عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) أو عوامل أخرى تستهدف مستقبلات VEGF (انظر القسم 5.1).

يشار بيفاسيزوماب ، بالاشتراك مع باكليتاكسيل وسيسبلاتين أو ، بدلاً من ذلك ، باكليتاكسيل وتوبوتيكان في النساء اللواتي لا يمكن علاجهن بالبلاتين ، لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي (انظر القسم 5.1).

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

يجب أن تدار أفاستين تحت إشراف طبيب من ذوي الخبرة في استخدام الأدوية المضادة للورم.

الجرعة

سرطان القولون والمستقيم المنتشر (mCRC)

الجرعة الموصى بها من أفاستين ، عن طريق التسريب في الوريد ، هي 5 مجم / كجم أو 10 مجم / كجم من وزن الجسم مرة واحدة كل 2 أسابيعأو 7.5 مجم / كجم أو 15 مجم / كجم من وزن الجسم مرة واحدة كل 3 اسابيع.

يوصى بمواصلة العلاج حتى تطور المرض أو حتى ظهور سمية غير مقبولة.

سرطان الثدي النقيلي (mBC)

الجرعة الموصى بها من Avastin هي 10 مجم / كجم من وزن الجسم تعطى مرة كل أسبوعين أو 15 مجم / كجم من وزن الجسم تعطى مرة كل 3 أسابيع على شكل تسريب في الوريد.

يوصى بمواصلة العلاج حتى تطور المرض أو حتى ظهور سمية غير مقبولة.

سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)

يتم إعطاء Avastin كعامل مساعد للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين لمدة تصل إلى 6 دورات علاجية ، تليها Avastin بمفرده حتى تطور المرض.

الجرعة الموصى بها من Avastin هي 7.5 مجم / كجم أو 15 مجم / كجم من وزن الجسم ، تعطى مرة كل 3 أسابيع على شكل تسريب في الوريد.

تم إثبات الفائدة السريرية في مرضى NSCLC عند 7.5 مجم / كجم و 15 مجم / كجم (انظر القسم 5.1).

يوصى بمواصلة العلاج حتى تطور المرض أو حتى ظهور سمية غير مقبولة.

سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و / أو النقيلي (mRCC)

الجرعة الموصى بها من أفاستين هي 10 مجم / كجم من وزن الجسم يتم تناولها مرة كل أسبوعين عن طريق الحقن في الوريد.

يوصى بمواصلة العلاج حتى تطور المرض أو حتى ظهور سمية غير مقبولة.

سرطان المبيض الظهاري وسرطان قناة فالوب وسرطان الصفاق الأولي

علاج الخط الأمامي: يُعطى أفاستين كعامل مساعد لكاربوبلاتين وباكليتاكسيل لمدة تصل إلى 6 دورات علاجية ، يتبعها إعطاء أفاستين بمفرده ويستمر حتى تطور المرض أو لمدة تصل إلى 15 شهرًا أو حتى حدوث سمية غير مقبولة ، أيهما يحدث أولاً.

الجرعة الموصى بها من أفاستين هي 15 مجم / كجم من وزن الجسم ، يتم إعطاؤها مرة كل 3 أسابيع عن طريق الحقن في الوريد.

علاج تكرار مرض حساسية البلاتين: يتم إعطاء Avastin بالاشتراك مع carboplatin و gemcitabine لمدة 6 دورات بحد أقصى 10 دورات تليها Avastin وحده لتستمر حتى تطور المرض. الجرعة الموصى بها من أفاستين هي 15 مجم / كجم من وزن الجسم ، يتم إعطاؤها مرة كل 3 أسابيع عن طريق الحقن في الوريد.

علاج انتكاس مرض مقاومة البلاتين : يُعطى أفاستين بالاشتراك مع أحد الأدوية التالية: باكليتاكسيل ، أو توبوتيكان (يُعطى كل أسبوع) أو دوكسوروبيسين شحمي شحمي pegylated. الجرعة الموصى بها من أفاستين هي 10 مجم / كجم من وزن الجسم ، يتم تناولها مرة كل أسبوعين عن طريق الحقن في الوريد. إذا تم إعطاء Avastin بالاشتراك مع توبوتيكان (يعطى في الأيام 1-5 ، كل 3 أسابيع) ، فإن الجرعة الموصى بها من Avastin هي 15 مجم / كجم من وزن الجسم ، تعطى كل 3 أسابيع على شكل تسريب في الوريد. يوصى بمواصلة العلاج حتى تطور المرض أو تطور سمية غير مقبولة (انظر القسم 5.1 ، دراسة MO22224).

سرطان عنق الرحم

يتم إعطاء Avastin بالاشتراك مع أحد أنظمة العلاج الكيميائي التالية: باكليتاكسيل وسيسبلاتين أو باكليتاكسيل وتوبوتيكان.

الجرعة الموصى بها من أفاستين هي 15 مجم / كجم من وزن الجسم ، يتم إعطاؤها مرة كل 3 أسابيع عن طريق الحقن في الوريد.

يوصى بمواصلة العلاج حتى تطور المرض الأساسي أو ظهور سمية غير مقبولة (انظر القسم 5.1).

مجموعات خاصة من المرضى

المرضى المسنين: لا يلزم تعديل جرعة أفاستين في المرضى المسنين.

مرضى القصور الكلوي: لم يتم دراسة سلامة وفعالية مرضى القصور الكلوي (انظر القسم 5.2).

مرضى القصور الكبدي: لم يتم دراسة سلامة وفعالية مرضى القصور الكبدي (انظر القسم 5.2).

سكان الأطفال

لم يتم إثبات سلامة وفعالية بيفاسيزوماب في الأطفال والمراهقين. لا يوجد استخدام ذي صلة بيفاسيزوماب في مجموعة الأطفال ضمن المؤشرات المرخصة. يتم وصف البيانات المتاحة حاليًا في الأقسام 5.1 و 5.2 و 5.3. مصنوع.

لا ينبغي استخدام Avastin في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و 18 عامًا الذين يعانون من الانتكاس أو تطور الورم الدبقي عالي الجودة بسبب مخاوف تتعلق بالفعالية (انظر القسم 5.1 للحصول على نتائج من دراسات طب الأطفال).

لا ينصح بتخفيض الجرعة المصاحبة للتفاعلات العكسية. إذا تم تحديد ذلك ، يجب إيقاف العلاج نهائيًا أو تعليقه مؤقتًا كما هو موضح في القسم 4.4.

طريقة الإعطاء

يجب أن تدار جرعة البداية على شكل تسريب في الوريد لمدة 90 دقيقة. إذا كان التسريب الأول جيد التحمل ، يمكن إعطاء التسريب الثاني أكثر من 60 دقيقة. إذا كان التسريب لمدة 60 دقيقة جيد التحمل ، يمكن إعطاء جميع الحقن اللاحقة على مدى 30 دقيقة.

لا ينبغي أن تدار عن طريق التسريب الوريدي السريع أو بلعة في الوريد.

الاحتياطات الواجب اتخاذها قبل التعامل مع أو إدارة المنتج الطبي

للحصول على تعليمات حول تخفيف المنتج الدوائي قبل الإعطاء ، انظر القسم 6.6. لا ينبغي أن تدار حقن أفاستين أو مختلطة مع محاليل الجلوكوز. يجب عدم خلط هذا المنتج الطبي مع المنتجات الطبية الأخرى باستثناء تلك المذكورة في القسم 6.6.

04.3 موانع الاستعمال

• فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

• فرط الحساسية لمنتجات خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO) أو غيرها من الأجسام المضادة البشرية أو المؤتلفة المؤتلفة.

• الحمل (انظر القسم 4.6).

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

لتحسين إمكانية تتبع المنتجات الطبية البيولوجية ، يجب تسجيل الاسم التجاري للمنتج المُدار بوضوح (أو ذكره) في السجل الطبي للمريض.

انثقاب الجهاز الهضمي (GI) والنواسير (انظر القسم 4.8)

قد يكون المرضى أكثر عرضة لخطر الإصابة بانثقاب الجهاز الهضمي وانثقاب المرارة أثناء العلاج بأفاستين. في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون أو المستقيم النقيلي ، قد تكون عملية الالتهاب داخل البطن عامل خطر لانثقاب الجهاز الهضمي ، لذلك يجب توخي الحذر في علاج هؤلاء المرضى. يعد العلاج الإشعاعي السابق أحد عوامل الخطر للانثقاب المعدي المعوي لدى المرضى الذين عولجوا بأفاستين لسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي ، وقد خضع جميع المرضى الذين يعانون من ثقوب الجهاز الهضمي سابقًا للإشعاع. في المرضى الذين يصابون بانثقاب في الجهاز الهضمي ، يجب التوقف عن العلاج بشكل دائم.

النواسير المهبلية المعوية في دراسة GOG-0240

المرضى الذين عولجوا بأفاستين من أجل سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي قد يكونون أكثر عرضة للإصابة بالناسور بين المهبل وأي جزء من الجهاز الهضمي (النواسير المهبلية المعدية المعوية). يعد العلاج الإشعاعي السابق أحد عوامل الخطر الرئيسية لتطور الناسور المهبلي المعدي المعوي ، وقد خضع جميع المرضى المصابين بالناسور المهبلي المعدي المعوي سابقًا للإشعاع. يعد تكرار الإصابة بالسرطان في المناطق التي سبق أن تعرضت للإشعاع عامل خطر إضافي مهم لتطور الناسور المهبلي المعدي المعوي.

النواسير غير المعدية المعوية (انظر القسم 4.8)

قد يكون المرضى أكثر عرضة للإصابة بالناسور أثناء العلاج بأفاستين.

في المرضى الذين يصابون بالناسور الرغامي المريئي (TE) أو أي ناسور من الدرجة 4 [وفقًا لمعايير المصطلحات العامة للأحداث الضائرة الصادرة عن المعهد الوطني الأمريكي للسرطان (NCI-CTCAE v.3)] ، يجب إيقاف علاج Avastin. تتوفر معلومات محدودة عن الاستخدام المستمر لأفاستين في المرضى الذين يعانون من ناسور آخر.في حالات النواسير الداخلية التي لا تتطور في الجهاز الهضمي ، ينبغي النظر في التوقف عن تناول أفاستين.

مضاعفات عملية الشفاء (انظر القسم 4.8)

يمكن أن يؤثر عقار أفاستين سلبًا على عملية الشفاء. تم الإبلاغ عن مضاعفات خطيرة ، بما في ذلك المضاعفات التفاغمية ، في عملية الشفاء مع نتائج مميتة. لا ينبغي أن يبدأ العلاج لمدة 28 يومًا على الأقل بعد الجراحة الكبرى أو حتى يلتئم الجرح الجراحي تمامًا. في المرضى الذين يعانون من مضاعفات في عملية الشفاء أثناء العلاج ، يجب تعليق العلاج حتى تلتئم الندبة تمامًا. يجب تعليق العلاج في حالة الجراحة الاختيارية.

تم الإبلاغ عن حالات التهاب اللفافة الناخر ، بعضها مميت ، نادرًا في المرضى الذين عولجوا بأفاستين. تحدث هذه الحالة عادةً بسبب مضاعفات التئام الجروح أو ثقوب الجهاز الهضمي أو تكون الناسور. في المرضى الذين يصابون بالتهاب اللفافة الناخر ، يجب التوقف عن العلاج بأفاستين ، وبدء العلاج المناسب على الفور.

ارتفاع ضغط الدم (انظر القسم 4.8)

لوحظ ارتفاع معدل الإصابة بارتفاع ضغط الدم لدى المرضى الذين عولجوا بأفاستين. تشير بيانات السلامة السريرية إلى أن حدوث ارتفاع ضغط الدم من المحتمل أن يعتمد على الجرعة. يجب السيطرة على ارتفاع ضغط الدم الموجود مسبقًا بشكل كافٍ قبل بدء العلاج بأفاستين. لا توجد بيانات عن تأثير عقار أفاستين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط في وقت بدء العلاج. يوصى عمومًا بمراقبة ضغط الدم أثناء العلاج.

في معظم الحالات ، تم التحكم في ارتفاع ضغط الدم بشكل كافٍ من خلال العلاج القياسي الخافض للضغط المناسب للحالة الفردية للمريض المصاب.لا ينصح باستخدام مدرات البول لعلاج ارتفاع ضغط الدم في المرضى الذين يخضعون لنظام العلاج الكيميائي القائم على السيسبلاتين. لا يمكن السيطرة على ارتفاع ضغط الدم بشكل كافٍ من خلال العلاج الخافض للضغط أو إذا كان المريض يعاني من أزمة ارتفاع ضغط الدم أو اعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم.

متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي (PRES) (انظر القسم 4.8)

كانت هناك تقارير نادرة للمرضى الذين عولجوا بأفاستين الذين عانوا من علامات وأعراض مرتبطة بـ PRES ، وهو اضطراب عصبي نادر قد يصاحب ، من بين أمور أخرى ، العلامات والأعراض التالية: النوبات ، والصداع ، وتغير الحالة العقلية ، واضطراب الرؤية أو القشرة. العمى ، سواء كان مرتبطًا بارتفاع ضغط الدم أم لا. يتطلب تشخيص PRES تأكيدًا عن طريق أشعة الدماغ ، ويفضل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI). في المرضى الذين يعانون من PRES ، يوصى بعلاج أعراض محددة بما في ذلك التحكم في ارتفاع ضغط الدم ووقف عقار Avastin. السلامة المرتبطة باستئناف علاج Avastin في المرضى الذين سبق لهم تجربة PRES غير معروفة.

بروتينية (انظر القسم 4.8)

قد يكون المرضى الذين لديهم تاريخ من ارتفاع ضغط الدم أكثر عرضة للإصابة بالبروتين عند علاجهم بأفاستين. تشير بعض البيانات إلى أن البيلة البروتينية من جميع الدرجات (وفقًا لمعايير المصطلحات العامة لمعهد السرطان الوطني الأمريكي للأحداث الضائرة [NCI-CTCAE v.3]) قد تكون مرتبطة بالجرعة. قبل بدء العلاج وأثناءه ، يُنصح بمراقبة البروتينات عن طريق تحليل البول باستخدام شرائط الاختبار. في المرضى الذين يصابون بالبيلة البروتينية من الدرجة 4 (المتلازمة الكلوية) (NCI-CTCAE v.3) ، يجب إيقاف العلاج نهائيًا.

الجلطات الدموية الشريانية (انظر القسم 4.8)

في التجارب السريرية ، كان معدل حدوث تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني ، بما في ذلك حالات السكتة الدماغية (CVA) ، والنوبات الإقفارية العابرة (TIA) واحتشاء عضلة القلب (MI) ، أعلى في المرضى الذين عولجوا باستخدام Avastin بالإضافة إلى العلاج الكيميائي مقارنة بالمرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي. وحده.

المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي مع Avastin ، والذين لديهم تاريخ من الجلطات الدموية الشريانية أو مرض السكري أو الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا لديهم مخاطر متزايدة لتطوير تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني أثناء العلاج. يجب توخي بعض الحذر عند علاج هؤلاء المرضى بأفاستين.

في المرضى الذين يعانون من تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني ، يجب إيقاف العلاج بشكل دائم.

الجلطات الدموية الوريدية (انظر القسم 4.8)

قد يكون المرضى الذين عولجوا بأفاستين معرضين لخطر الإصابة بأحداث الانسداد التجلطي الوريدي ، بما في ذلك الانسداد الرئوي.

قد يكون المرضى الذين عولجوا بأفاستين بالاشتراك مع باكليتاكسيل وسيسبلاتين لسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي معرضين لخطر متزايد للإصابة بأحداث الانسداد التجلطي الوريدي.

يجب إيقاف علاج Avastin في المرضى الذين يعانون من تفاعلات الانسداد التجلطي التي تهدد الحياة (الدرجة 4) ، بما في ذلك الانسداد الرئوي (NCI-CTCAE v.3). يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من تفاعلات الانصمام الخثاري من الدرجة 3 عن كثب (NCI-CTCAE v.3).

نزف

المرضى الذين عولجوا بأفاستين لديهم مخاطر متزايدة للنزيف ، خاصة المرتبطة بالسرطان. يجب إيقاف علاج Avastin بشكل دائم في المرضى الذين يعانون من نزيف من الدرجة 3 أو 4 أثناء علاج Avastin (NCI-CTCAE v.3) (انظر القسم 4.8).

تم استبعاد المرضى الذين يعانون من نقائل الجهاز العصبي المركزي غير المعالجة بشكل روتيني من التجارب السريرية مع Avastin بناءً على الفحوصات الإشعاعية أو العلامات والأعراض. وبالتالي ، لم يتم تقييم خطر نزيف الجهاز العصبي المركزي في هذه الفئة من المرضى مستقبليًا في التجارب السريرية العشوائية (انظر القسم 4.8). يجب مراقبة المرضى بحثًا عن علامات وأعراض نزيف الجهاز العصبي المركزي ويجب إيقاف العلاج بأفاستين في حالة حدوث نزيف داخل الجمجمة.

لا توجد بيانات عن ملف أمان Avastin في المرضى الذين يعانون من أهبة النزف الخلقي ، أو اعتلال التخثر المكتسب أو في المرضى الذين عولجوا بمضادات التخثر بجرعة كاملة من أجل الانصمام الخثاري قبل بدء العلاج بأفاستين ، حيث تم استبعاد هؤلاء المرضى من التجارب السريرية. يجب ملاحظة ذلك قبل بدء العلاج في هؤلاء المرضى. ومع ذلك ، لا يبدو أن المرضى الذين يصابون بتجلط وريدي أثناء العلاج لديهم خطر متزايد للإصابة بنزيف من الدرجة الثالثة أو أكبر عند معالجتهم بالتزامن مع جرعة كاملة من الوارفارين وأفاستين (NCI-CTCAE v.3) ).

النزف الرئوي / نفث الدم

المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة والذين تم علاجهم بأفاستين قد يكونون معرضين لخطر النزيف الرئوي / نفث الدم الشديد ، وفي بعض الحالات المميتة. المرضى الذين يعانون من نزيف رئوي حديث الظهور / نفث الدم (> 2.5 مل من الدم الأحمر الفاتح) لا ينبغي أن يعالجوا بأفاستين.

قصور القلب الاحتقاني (ICC) (انظر القسم 4.8)

تم الإبلاغ عن ردود الفعل المتوافقة مع تشخيص قصور القلب الاحتقاني في الدراسات السريرية. تراوحت الأعراض التي تمت مواجهتها من انخفاض بدون أعراض في جزء طرد البطين الأيسر إلى قصور القلب الاحتقاني المصحوب بأعراض تتطلب العلاج أو الاستشفاء. يجب توخي الحذر عند علاج المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية المهمة سريريًا مثل أمراض القلب التاجية الموجودة مسبقًا أو CHF مع Avastin.

كان معظم المرضى الذين عانوا من قصور القلب الاحتقاني مصابون بسرطان الثدي النقيلي وتلقوا سابقًا علاج الأنثراسيكلين أو العلاج الإشعاعي لجدار الصدر الأيسر أو لديهم عوامل خطر أخرى لقصور القلب الاحتقاني.

في المرضى من دراسة AVF3694g ، الذين تلقوا علاج anthracycline والذين لم يتلقوا anthracycline سابقًا ، لم يلاحظ أي زيادة في حدوث CHF لجميع الدرجات في مجموعة bevacizumab + anthracycline مقارنة مع anthracyclines وحده. أكثر شيوعًا في المرضى الذين عولجوا بيفاسيزوماب بالإضافة إلى العلاج الكيميائي مقارنة بالمرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي وحده. تتوافق هذه الملاحظة مع النتائج التي لوحظت في المرضى من دراسات سرطان الثدي النقيلي الأخرى الذين لم يتلقوا علاج الأنثراسايكلين المصاحب (NCI-CTCAE v.3) (انظر القسم 4.8).

قلة العدلات والالتهابات (انظر القسم 4.8)

في المرضى الذين عولجوا بأنظمة العلاج الكيميائي السامة للنخاع مع Avastin ، لوحظت معدلات أعلى من قلة العدلات الشديدة ، قلة العدلات الحموية أو العدوى مع أو بدون قلة العدلات الشديدة (بما في ذلك بعض النتائج المميتة) مقارنة بالعلاج الكيميائي وحده. وقد لوحظ هذا بشكل أساسي في تركيبة مع العلاجات القائمة على البلاتين أو التاكسين في علاج NSCLC و mBC وبالاقتران مع باكليتاكسيل وتوبوتيكان في سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي.

تفاعلات فرط الحساسية / تفاعلات التسريب (انظر القسم 4.8)

قد يكون المرضى معرضين لخطر الإصابة بتفاعلات التسريب / فرط الحساسية.يوصى بالمراقبة الدقيقة للمريض أثناء وبعد إعطاء بيفاسيزوماب كما هو متوقع لأي حقن جسم مضاد وحيد النسيلة. في حالة حدوث تفاعل ، يجب إيقاف التسريب وإعطاء العلاج الطبي المناسب.

تنخر عظم الفك (ONM) (انظر القسم 4.8)

تم الإبلاغ عن حالات ONM في مرضى السرطان الذين عولجوا مع Avastin ، والذين تلقى معظمهم سابقًا أو متزامنًا العلاج بالبايفوسفونيت الوريدي ، والذي يعد ONM خطرًا معروفًا.

يجب توخي الحذر عند إعطاء عقار أفاستين والبايفوسفونيت في الوريد في وقت واحد أو بالتتابع.

كما تم تحديد إجراءات الأسنان الغازية كعامل خطر. يجب مراعاة تقييم الأسنان والوقاية المناسبة من الأسنان قبل العلاج بأفاستين ، وإذا أمكن ، يجب تجنب إجراءات الأسنان الغازية في المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج بالبايفوسفونيت أو الذين يخضعون للعلاج عن طريق الوريد.

استخدام داخل الجسم الزجاجي

لم يتم إعداد عقار أفاستين للاستخدام داخل الجسم الزجاجي

اضطرابات العين

تم الإبلاغ عن تفاعلات عكسية خطيرة في العين في كل من الأفراد ومجموعات المرضى بعد الاستخدام غير المعتمد داخل الجسم الزجاجي لأفاستين ، والذي يتكون من قوارير معتمدة للإعطاء عن طريق الوريد لمرضى السرطان. وتشمل هذه التفاعلات التهاب باطن المقلة المعدي ، والتهاب داخل العين مثل التهاب باطن المقلة العقيم ، والتهاب القزحية ، والتهاب الجسم الزجاجي ، والشبكية انفصال ، تمزق في الظهارة الصبغية للشبكية ، زيادة ضغط العين ، نزيف داخل العين مثل النزيف داخل العين أو نزيف الشبكية ونزيف الملتحمة. أدت بعض ردود الفعل هذه إلى درجات متفاوتة من فقدان البصر ، بما في ذلك العمى الدائم.

التأثيرات الجهازية بعد الاستخدام داخل الجسم الزجاجي

تم إثبات انخفاض في تركيز VEGF المنتشر بعد العلاج داخل الجسم الزجاجي بمضادات VEGF. تم الإبلاغ عن تفاعلات جانبية جهازية مثل النزيف غير العيني وردود الفعل الانصمام الخثاري الشرياني بعد الحقن داخل الجسم الزجاجي لمثبطات VEGF.

فشل المبيض / الخصوبة

قد يضعف عقار أفاستين من خصوبة المرأة (انظر القسمين 4.6 و 4.8). لذلك ، يجب مناقشة الاستراتيجيات العلاجية للحفاظ على الخصوبة مع المرضى الذين لديهم احتمالية الإنجاب قبل بدء العلاج بأفاستين.

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

تأثير العوامل المضادة للورم على الحرائك الدوائية بيفاسيزوماب

بناءً على النتائج التي تم الحصول عليها من تحليل الحرائك الدوائية للسكان ، لم يلاحظ أي تفاعلات حركية دوائية ذات صلة سريريًا للعلاج الكيميائي المصاحب على الحرائك الدوائية لأفاستين. لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية أو ذات صلة سريرية في تصفية أفاستين في المرضى الذين تلقوا أفاستين. الذين تلقوا أفاستين بالاشتراك مع الإنترفيرون ألفا 2 أ أو العلاجات الكيميائية الأخرى (IFL ، 5-FU / LV ، كاربوبلاتين / باكليتاكسيل ، كابسيتابين ، دوكسوروبيسين أو سيسبلاتين / جيمسيتابين).

تأثير بيفاسيزوماب على الحرائك الدوائية لمضادات الأورام الأخرى

لم تظهر نتائج دراسة التفاعل الدوائي أي تأثير معنوي لـ bevacizumab على الحرائك الدوائية للإرينوتيكان ومستقلبه النشط SN38.

لم تظهر نتائج دراسة أجريت على مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي أي تأثير معنوي لـ بيفاسيزوماب على الحرائك الدوائية للكابسيتابين ومستقلباته وعلى الحرائك الدوائية للأوكساليبلاتين ، كما هو محدد بواسطة مقايسة البلاتين الحرة والكاملة.

لم تظهر نتائج الدراسة التي أجريت على مرضى سرطان الخلايا الكلوية أي تأثير كبير للبيفاسيزوماب على الحرائك الدوائية للإنترفيرون ألفا -2 أ.

تمت دراسة التأثير المحتمل للبيفاسيزوماب على الحرائك الدوائية لسيسبلاتين وجيمسيتابين في مرضى NSCLC غير الحرشفية ، وأظهرت نتائج الدراسة أن بيفاسيزوماب ليس له تأثير معنوي على الحرائك الدوائية لسيسبلاتين. لا تسمح نتائج هذه الدراسة باستخلاص استنتاجات نهائية حول تأثير بيفاسيزوماب على الحرائك الدوائية لجيمسيتابين.

مزيج من بيفاسيزوماب وسونيتينيب المريضة

في دراستين سريريتين في سرطان الخلايا الكلوية النقيلي ، تم الإبلاغ عن فقر الدم الانحلالي مجهري الأوعية (MAHA) في 7 من 19 مريضًا تم علاجهم بمزيج من بيفاسيزوماب (10 مجم / كجم كل أسبوعين) وسونيتينيب مالات (50 مجم / يوم).

MAHA هو مرض انحلالي يمكن أن يظهر مع تفتيت خلايا الدم الحمراء وفقر الدم ونقص الصفيحات. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ ارتفاع ضغط الدم (بما في ذلك أزمات ارتفاع ضغط الدم) ، وارتفاع الكرياتينين ، والأعراض العصبية في بعض هؤلاء المرضى. كانت كل هذه المظاهر قابلة للعكس عند التوقف عن تناول بيفاسيزوماب و سونيتينيب المريضة (انظر ارتفاع ضغط الدم ، بيلة بروتينية و PRES في الفقرة 4.4).

الارتباط مع العلاجات القائمة على البلاتين أو التاكسين (انظر القسمين 4.4 و 4.8)

لوحظت معدلات أكبر من قلة العدلات الشديدة ، قلة العدلات الحموية ، أو العدوى مع أو بدون قلة العدلات الشديدة (بما في ذلك بعض النتائج المميتة) بشكل رئيسي في المرضى الذين عولجوا بعلاجات قائمة على البلاتين أو التاكسين في علاج NSCLC و mBC.

العلاج الإشعاعي

لم يتم إثبات سلامة وفعالية الإدارة المصاحبة للعلاج الإشعاعي وأفاستين.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة EGFR ، بالاشتراك مع نظم العلاج الكيميائي المحتوية على بيفاسيزوماب

لم يتم إجراء دراسات تفاعل. لا ينبغي إعطاء الأجسام المضادة وحيدة النسيلة EGFR لعلاج mCRC بالاشتراك مع أنظمة العلاج الكيميائي المحتوية على بيفاسيزوماب. تشير نتائج تجارب المرحلة الثالثة العشوائية ، PACCE و CAIRO-2 ، في المرضى الذين يعانون من mCRC إلى أن استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ EGFR panitumumab و cetuximab ، على التوالي ، بالاشتراك مع bevacizumab جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي ، يرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة. خالية من التقدم (PFS) و / أو البقاء على قيد الحياة (OS) ، وسمية أعلى من بيفاسيزوماب مع العلاج الكيميائي وحده.

04.6 الحمل والرضاعة

النساء في سن الإنجاب

يجب على النساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج (وحتى 6 أشهر بعد).

حمل

لا توجد بيانات دراسة سريرية من استخدام بيفاسيزوماب في النساء الحوامل ، وقد أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية ، بما في ذلك التشوهات (انظر القسم 5.3). من المعروف أن IgG يعبر المشيمة ، ومن المتوقع أن يمنع Avastin تكوين الأوعية الجنينية ، وبالتالي يُعتقد أنه يسبب تشوهات خلقية شديدة عند تناوله أثناء الحمل. وقد لوحظت حالات ما بعد التسويق من تشوهات الجنين في النساء اللواتي عولجن ببيفاسيزوماب. المشاركة مع عوامل العلاج الكيميائي السامة للأجنة المعروفة (انظر القسم 4.8) يُمنع استعمال أفاستين أثناء الحمل (انظر القسم 4.3).

وقت الأكل

من غير المعروف ما إذا كان بيفاسيزوماب يُفرز في حليب الأم. لأن الأم IgG يُفرز في الحليب ويمكن أن يضعف bevacizumab نمو وتطور الطفل (انظر القسم 5.3) ، يجب على النساء التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج وتجنب الرضاعة الطبيعية لمدة ستة أشهر على الأقل بعد ذلك.تناول الجرعة الأخيرة من Avastin.

خصوبة

أظهرت دراسات السمية المتكررة للجرعات في الحيوانات أن بيفاسيزوماب قد يكون له تأثير سلبي على خصوبة الإناث (انظر القسم 5.3). في دراسة علاجية مساعدة من المرحلة الثالثة أجريت على مرضى سرطان القولون ، أظهر "تحليل موازٍ في مرضى ما قبل انقطاع الطمث" ارتفاع معدل حدوث حالات جديدة لفشل المبيض في مجموعة بيفاسيزوماب مقارنة بالمجموعة الضابطة. استعاد معظم المرضى وظيفة المبيض بعد التوقف عن العلاج بيفاسيزوماب. الآثار طويلة المدى للعلاج بيفاسيزوماب على الخصوبة غير معروفة.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

ملخص ملف تعريف السلامة

يعتمد ملف الأمان العام لـ Avastin على البيانات التي تم جمعها في التجارب السريرية لأكثر من 5200 مريض يعانون من أنواع مختلفة من السرطان ، تم علاجهم بشكل أساسي باستخدام Avastin مع العلاج الكيميائي.

كانت أخطر ردود الفعل السلبية كما يلي:

• انثقاب الجهاز الهضمي (انظر القسم 4.4) ،

• النزف ، بما في ذلك النزف الرئوي / نفث الدم ، وهو أكثر شيوعًا في مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (انظر القسم 4.4).

• الجلطات الدموية الشريانية (انظر القسم 4.4).

كانت التفاعلات العكسية الأكثر شيوعًا في الدراسات السريرية في المرضى الذين عولجوا بأفاستين هي ارتفاع ضغط الدم ، والتعب أو الوهن ، والإسهال وآلام البطن.

يشير تحليل بيانات السلامة السريرية إلى أن بداية ارتفاع ضغط الدم والبروتينية المرتبطة بعلاج Avastin من المرجح أن تعتمد على الجرعة.

قائمة ردود الفعل السلبية في شكل جدول

تندرج التفاعلات العكسية المدرجة في هذا القسم في فئات التردد التالية: شائعة جدًا (1/10) ؛ مشترك (≥ 1/100 ص

يسرد الجدولان 1 و 2 التفاعلات الضائرة المرتبطة باستخدام Avastin مع أنظمة العلاج الكيميائي المختلفة في مؤشرات متعددة.

يعرض الجدول 1 جميع التفاعلات الضائرة مرتبة حسب التردد والتي تم تحديد علاقتها السببية بأفاستين على أساس:

• الحوادث المقارنة التي تم تحديدها بين أذرع العلاج للتجارب السريرية (مع اختلاف لا يقل عن 10٪ مقارنة بذراع التحكم لتفاعلات NCI-CTCAE من الدرجة 1-5 أو اختلاف بنسبة 2٪ على الأقل مقارنةً بالتحكم في الدرجة 3-5 ردود الفعل وفقًا لـ "NCI-CTCAE) ،

• دراسات السلامة بعد الترخيص ،

• التقارير التلقائية ،

• الدراسات الوبائية / غير التدخلية أو القائمة على الملاحظة ،

• أو من خلال تقييم الحالات الفردية.

يشير الجدول 2 إلى تواتر التفاعلات الضائرة الشديدة. تُعرَّف التفاعلات الشديدة على أنها أحداث سلبية مع اختلاف لا يقل عن 2٪ عن ذراع التحكم في التجارب السريرية لتفاعلات الدرجة 3-5 وفقًا لـ NCI-CTCAE. ويتضمن الجدول 2 أيضًا التفاعلات الضائرة التي يتم اعتبارها سريريًا وفقًا لأصحاب MA كبير أو شديد.

يتم تضمين ردود الفعل السلبية بعد التسويق في كل من الجدول 1 والجدول 2 ، إن أمكن. يتم توفير معلومات مفصلة عن ردود فعل ما بعد التسويق في الجدول 3.

يتم وضع التفاعلات العكسية في فئة التردد المناسبة من الجداول أدناه بناءً على أعلى معدل لوحظ في أي إشارة.

ضمن كل فئة تردد ، يتم تقديم التفاعلات الضائرة بترتيب تقليل الشدة.

بعض ردود الفعل السلبية هي ردود فعل شائعة مع العلاج الكيميائي. ومع ذلك ، يمكن أن يؤدي أفاستين إلى تفاقم هذه التفاعلات عندما يقترن بعوامل العلاج الكيميائي. ومن الأمثلة على ذلك متلازمة الإحساس الحُمرى الراحي الأخمصي مع دوكسوروبيسين أو كابسيتابين الشحمي المترابط ، والاعتلال العصبي الحسي المحيطي مع باكليتاكسيل أو أوكساليبلاتين ، واضطراب الأظافر أو الثعلبة مع باكليتاكسيل

الجدول 1 مرتبة التفاعلات العكسية حسب التردد

تصنيف الجهاز والجهاز شائع جدا مشترك غير مألوف نادر نادر جدا التردد غير معروف الالتهابات والاصابات الإنتان ، الخراج ، د ، التهاب النسيج الخلوي ، العدوى ، التهاب المسالك البولية التهاب اللفافة الناخر اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي قلة العدلات الحموية ، قلة الكريات البيض ، قلة العدلات ، قلة الصفيحات فقر الدم ، قلة اللمفاويات اضطرابات الجهاز المناعي فرط الحساسية ، تفاعلات التسريب أ ، ب ، د اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية فقدان الشهية تجفيف اضطرابات الجهاز العصبي اعتلال الأعصاب الحسية المحيطية ، عسر التلفظ ، صداع ، عسر الذوق حادث وعائي دماغي ، إغماء ، نعاس متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي أ ، ب ، د الاعتلال الدماغي الناتج عن ارتفاع ضغط الدم أ اضطرابات العين اضطرابات العين ، فرط الدم أمراض القلب قصور القلب الاحتقاني ب ، د ، تسرع القلب فوق البطيني أمراض الأوعية الدموية ارتفاع ضغط الدم ب ، د ، الانصمام الخثاري (الوريدي) ب ، د الانصمام الخثاري (الشرياني) ب ، د ، نزيف ، ب ، د ، تجلط الأوردة العميقة اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري الكلوي ، ب اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف ضيق التنفس والتهاب الأنف النزف الرئوي / Hemottisib ، d ، الانصمام الرئوي ، الرعاف ، نقص الأكسجة ، بحة الصوت ارتفاع ضغط الدم الرئوي ، انثقاب الحاجز الأنفي اضطرابات الجهاز الهضمي نزيف في المستقيم ، التهاب الفم ، إمساك ، إسهال ، غثيان ، قيء ، آلام في البطن انثقاب الجهاز الهضمي ب ، د انثقاب معوي ، عضلي ، انسداد معوي ، ناسور مستقيمي مهبلي ، ه ، اضطراب معدي معوي ، ألم مستقيمي قرحة الجهاز الهضمي الاضطرابات الكبدية الصفراوية انثقاب المرارة أ ، ب اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد مضاعفات التئام الجروح ب ، د ، التهاب الجلد التقشري ، جفاف الجلد ، تغير لون الجلد التخدير الدموي النخاعي الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام أرثرالجيا فيستولاب ، ألم عضلي ، ضعف عضلي ، آلام في الظهر تنخر عظم الفك ، ب اضطرابات الكلى والمسالك البولية بروتينورياب ، د اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي قصور المبيض ب ، ج ، د آلام الحوض علم الأمراض الخلقية والعائلية والوراثية تشوهات الجنين ، ب الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة الوهن ، التعب ، الحمى ، الألم ، التهاب الأغشية المخاطية خمول الاختبارات التشخيصية فقدان الوزن

عندما تم تحديد الأحداث في التجارب السريرية على أنها إما تفاعلات عكسية من الدرجة أو الدرجة 3-5 ، تم الإبلاغ عن أعلى تكرار لوحظ في المرضى. لا يتم تعديل البيانات لمدة مختلفة من العلاج.

(أ) لمزيد من المعلومات ، ارجع إلى الجدول 3 "التفاعلات العكسية التي تم الإبلاغ عنها بعد التسويق".

ب تمثل المصطلحات مجموعة من الأحداث التي تصف مفهومًا طبيًا بدلاً من حالة واحدة أو مصطلحات مفضلة MedDRA (القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية). قد تشير هذه المجموعة من المصطلحات الطبية إلى نفس الفيزيولوجيا المرضية الأساسية (على سبيل المثال ، تشمل تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني الحوادث الوعائية الدماغية واحتشاء عضلة القلب والنوبة الإقفارية العابرة وردود الفعل الانصمام الخثاري الشرياني الأخرى).

(ج) بناءً على دراسة فرعية شملت 295 مريضًا من NSABP C-08.

د للحصول على مزيد من المعلومات ، راجع القسم التالي "مزيد من المعلومات حول ردود الفعل السلبية الخطيرة المحددة".

النواسير المستقيمة المهبلية هي أكثر أنواع النواسير شيوعًا.

الجدول 2 ردود الفعل السلبية الشديدة مرتبة حسب التردد

تصنيف الجهاز والجهاز شائع جدا مشترك غير مألوف نادر نادر جدا التردد غير معروف الالتهابات والاصابات تعفن الدم ، التهاب النسيج الخلوي ، الخبثة ، ب ، العدوى ، التهاب المسالك البولية التهاب اللفافة الناخر ج اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي قلة العدلات الحموية ، قلة الكريات البيض ، قلة العدلات ، قلة الصفيحات فقر الدم ، قلة اللمفاويات اضطرابات الجهاز المناعي فرط الحساسية ، تفاعلات التسريب أ ، ب ، ج اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية تجفيف اضطرابات الجهاز العصبي الاعتلال العصبي الحسي المحيطي حادث وعائي دماغي ، إغماء ، نعاس ، صداع متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي أ ، ب ، ج أمراض القلب قصور القلب الاحتقاني أ ، ب ، تسرع القلب فوق البطيني أمراض الأوعية الدموية ارتفاع ضغط الدم أ ، ب ، الجلطات الدموية الشريانية ، ب ، النزف ، ب ، الجلطات الدموية (الوريدية) أ ، ب ، تجلط الأوردة العميقة اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري الكلوي ب ، ج اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف النزف الرئوي / نفث الدم ، ب ، الانسداد الرئوي ، الرعاف ، ضيق التنفس ، نقص الأكسجة ارتفاع ضغط الدم الرئوي ج ، انثقاب الحاجز الأنفي ج اضطرابات الجهاز الهضمي الإسهال والغثيان والقيء وآلام في البطن انثقاب الأمعاء ، الدقاق ، انسداد الأمعاء ، النواسير المستقيمة المهبلية ، د ، اضطرابات الجهاز الهضمي ، التهاب الفم ، ألم المستقيم انثقاب الجهاز الهضمي ، ب ، قرحة الجهاز الهضمي ، ج ، نزيف في المستقيم الاضطرابات الكبدية الصفراوية انثقاب المرارة ب ، ج اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد المضاعفات في التئام الجروح ، أ ، ب ، التخدير الدموي الراحي الأخمصي الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام ناسور ، ب ، ألم عضلي ، ألم مفصلي ، ضعف عضلي ، آلام في الظهر تنخر عظم الفك ، ج اضطرابات الكلى والمسالك البولية بيلة بروتينية أ ، ب ، اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي آلام الحوض فشل المبيض أ ، ب علم الأمراض الخلقية والعائلية والوراثية تشوهات الجنين ، ج الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة الوهن والتعب ألم ، خمول ، التهاب الأغشية المخاطية

يشير الجدول 2 إلى تواتر التفاعلات الضائرة الشديدة تُعرَّف التفاعلات الحادة على أنها أحداث ضائرة مع اختلاف بنسبة 2٪ على الأقل عن ذراع التحكم في التجارب السريرية لتفاعلات NCI-CTCAE من الدرجة 3-5. ويتضمن الجدول 2 أيضًا التفاعلات الضائرة التي أخذها في الاعتبار أن يكون MAH مهمًا سريريًا أو شديدًا. تم الإبلاغ عن هذه التفاعلات الضائرة المهمة سريريًا في الدراسات السريرية ، لكن تفاعلات الدرجة 3-5 لم تصل إلى حد الاختلاف بنسبة 2 ٪ على الأقل مقارنة بذراع التحكم. الجدول 2 يشمل أيضًا سريريًا لوحظت ردود فعل سلبية كبيرة فقط في بيئة ما بعد التسويق ، وبالتالي فإن التردد والدرجة وفقًا لـ NCI-CTCAE غير معروفين. لذلك تم تضمين هذه التفاعلات المهمة سريريًا في الجدول 2 في العمود الذي يحمل العنوان "التردد غير معروف".

أ تمثل المصطلحات مجموعة من الأحداث التي تصف مفهومًا طبيًا بدلاً من حالة واحدة أو مصطلحات مفضلة MedDRA (القاموس الطبي للأنشطة التنظيمية). قد تشير هذه المجموعة من المصطلحات الطبية إلى نفس الفيزيولوجيا المرضية الأساسية (على سبيل المثال ، تشمل تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني الحوادث الوعائية الدماغية واحتشاء عضلة القلب والنوبة الإقفارية العابرة وردود الفعل الانصمام الخثاري الشرياني الأخرى).

(ب) لمزيد من المعلومات ، يرجى الرجوع إلى القسم التالي "مزيد من المعلومات حول ردود الفعل السلبية الخطيرة المحددة".

ج لمزيد من المعلومات ، ارجع إلى الجدول 3 "التفاعلات العكسية التي تم الإبلاغ عنها بعد التسويق"

د النواسير المستقيمة المهبلية هي أكثر أنواع النواسير شيوعًا.

وصف ردود فعل سلبية خطيرة محددة

انثقاب الجهاز الهضمي (GI) والنواسير (انظر القسم 4.4)

ارتبط علاج أفاستين بنوبات شديدة من ثقب الجهاز الهضمي.

تم الإبلاغ عن انثقاب الجهاز الهضمي في الدراسات السريرية مع "نسبة حدوث أقل من 1٪ في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي أو سرطان الرئة غير الصغير وسرطان الرئة غير الحرشفية ، تصل إلى 2.0٪ في المرضى الذين يعانون من سرطان الكلى النقيلي أو المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة. يخضع مرضى سرطان المبيض لعلاج الخط الأول وما يصل إلى 2.7٪ (بما في ذلك ناسور وخراج الجهاز الهضمي) في مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. في دراسة سريرية للمرضى الذين يعانون من سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي (دراسة GOG-0240) ، تم الإبلاغ عن ثقوب في الجهاز الهضمي (من أي درجة) في 3.2 ٪ من المرضى ، وجميعهم خضعوا سابقًا للإشعاع الحوضي.

اختلف نوع وشدة هذه الأحداث: من وجود الهواء الحر الذي تم الكشف عنه بواسطة التصوير الشعاعي المباشر للبطن ، والذي تم حله دون أي علاج ، إلى ثقب في الأمعاء مع وجود خراج في البطن ونتائج مميتة. في بعض الحالات ، كان هناك التهاب أساسي في البطن بسبب قرحة المعدة ، أو نخر الورم ، أو التهاب الرتج ، أو التهاب القولون المرتبط بالعلاج الكيميائي.

حوالي ثلث حالات الانثقاب المعدي المعوي الشديدة كانت قاتلة. يمثل هذا الرقم 0.2٪ -1٪ من جميع المرضى الذين عولجوا بأفاستين.

تم الإبلاغ عن ناسور معدي معوي (من أي درجة) في التجارب السريرية مع Avastin مع "الحد الأقصى لحدوث 2٪ في مرضى سرطان المبيض وسرطان القولون والمستقيم النقيلي. ومع ذلك ، تم الإبلاغ عن هذه النواسير بشكل أقل شيوعًا في المرضى الذين يعانون من سرطانات أخرى.

النواسير المهبلية المعوية في دراسة GOG-0240

في دراسة أجريت على المرضى الذين يعانون من سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي ، كان معدل الإصابة بالناسور المعدي المعوي 8.3 ٪ في المرضى الذين عولجوا بأفاستين و 0.9 ٪ في المرضى في ذراع التحكم ، وجميعهم خضعوا سابقًا للإشعاع الحوضي. كان الناسور في مجموعة العلاج الكيميائي Avastin + أعلى في المرضى الذين يعانون من الانتكاس في المناطق التي سبق تعرضها للإشعاع (16.7٪) مقارنة بالمرضى الذين يعانون من الانتكاس في المناطق التي لا تخضع للإشعاع.إلى التشعيع السابق (3.6٪). كانت الترددات المقابلة في مجموعة التحكم في العلاج الكيميائي فقط 1.1٪ مقابل. 0.8 ٪ من المرضى الذين يصابون بالناسور المعدي المهبلي قد يعانون أيضًا من انسداد معوي ويتطلبون جراحة وحشو فغر.

النواسير غير المعدية المعوية (انظر القسم 4.4)

ارتبط علاج أفاستين بنوبات حادة من النواسير ، بعضها كان مميتًا.

في دراسة سريرية أجريت على مرضى مصابين بسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي (GOG-240) ، تم الإبلاغ عن حدوث نواسير غير معدية معوية تؤثر على المهبل الأنثوي أو المثانة أو الجهاز التناسلي في 1.8٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين. وفي 1.4٪ من المرضى. في ذراع التحكم.

وقد لوحظت مظاهر غير شائعة (≥ 0.1٪ - قنوات صفراوية) في المؤشرات المختلفة.تم الإبلاغ عن النواسير أيضًا في تجربة ما بعد التسويق.

تم الإبلاغ عن ردود الفعل في نقاط زمنية مختلفة أثناء العلاج ، تتراوح من أسبوع واحد إلى أكثر من سنة بعد بدء العلاج بأفاستين ، مع حدوث معظم التفاعلات خلال الأشهر الستة الأولى من العلاج.

عملية الشفاء (انظر القسم 4.4)

نظرًا لأن علاج Avastin قد يؤثر سلبًا على عملية الشفاء ، فقد تم استبعاد المرضى الذين خضعوا لعملية جراحية كبرى خلال الـ 28 يومًا الماضية من دراسات المرحلة الثالثة.

في الدراسات السريرية للسرطان النقيلي في القولون أو المستقيم ، لم يكن هناك دليل على زيادة خطر حدوث نزيف ما بعد الجراحة أو مضاعفات في عملية الشفاء في المرضى الذين يخضعون لعملية جراحية كبرى قبل 28 إلى 60 يومًا من بدء العلاج بأفاستين. تم ملاحظة حدوث نزيف ما بعد الجراحة أو حدوث مضاعفات في عملية الشفاء خلال 60 يومًا من الجراحة الكبرى في المرضى الذين عولجوا بأفاستين في وقت الجراحة ، وتراوحت الإصابة بين 10٪ (4/40) و 20٪ (3/15).

تم الإبلاغ عن مضاعفات خطيرة في التئام الجروح ، بما في ذلك المضاعفات التفاغمية ، والتي كان بعضها قاتلاً.

في دراسات سرطان الثدي المنتشر أو المتكرر محليًا ، لوحظت مضاعفات الشفاء من الدرجة 3-5 في ما يصل إلى 1.1٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين مقارنة بما يصل إلى 0.9٪ من مرضى أذرع التحكم (NCI-CTCAE v.3).

في التجارب السريرية لسرطان المبيض ، لوحظت مضاعفات التئام الجروح من الدرجة 3-5 في ما يصل إلى 1.2٪ من المرضى في ذراع بيفاسيزوماب مقابل بيفاسيزوماب. 0.1٪ من ذراع التحكم (NCI-CTCAE v.3).

ارتفاع ضغط الدم (انظر القسم 4.4)

لوحظ ارتفاع معدل الإصابة بارتفاع ضغط الدم (من جميع الدرجات) في المرضى الذين عولجوا بأفاستين في التجارب السريرية بحد أقصى 42.1 ٪ مقارنة بـ 14 ٪ في أولئك الذين عولجوا مع مجموعة التحكم. لوحظ ارتفاع ضغط الدم من الدرجة 3 و 4 (تتطلب أدوية خافضة للضغط عن طريق الفم) في 0.4٪ -17.9٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين. حدث ارتفاع ضغط الدم من الدرجة 4 (أزمة ارتفاع ضغط الدم) في 1.0 ٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين والعلاج الكيميائي مقارنة بـ 0.2 ٪ من المرضى الذين عولجوا بنفس العلاج الكيميائي وحده (NCI-CTCAE v.3).

بشكل عام ، تم التحكم في ارتفاع ضغط الدم بشكل كافٍ باستخدام مضادات ارتفاع ضغط الدم عن طريق الفم مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومدرات البول وحاصرات قنوات الكالسيوم.نادراً ما أدى هذا الحدث إلى وقف العلاج بأفاستين أو دخول المستشفى.

تم الإبلاغ عن حالات نادرة جدًا من اعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم ، بعضها كان قاتلاً.

لم يكن خطر ارتفاع ضغط الدم المرتبط بعلاج Avastin مرتبطًا بخصائص خط الأساس للمرضى أو المرض الأساسي أو العلاجات المصاحبة.

متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي "." (PRES) (انظر القسم 4.4)

في حالات نادرة ، تم الإبلاغ عن علامات وأعراض متعلقة بـ PRES ، وهو اضطراب عصبي نادر ، أثناء علاج المرضى باستخدام عقار Avastin. قد تشمل المظاهر النوبات ، أو الصداع ، أو الحالة العقلية المتغيرة ، أو الاضطرابات البصرية ، أو العمى القشري ، مع أو بدون ارتفاع ضغط الدم المصاحب. غالبًا ما يكون العرض السريري لـ PRES غير محدد ، لذا يتطلب تشخيص PRES تأكيدًا عن طريق تصوير الدماغ ، ويفضل التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI).

في المرضى المشتبه في إصابتهم بـ PRES ، يوصى بالتعرف المبكر على أعراض معينة وعلاجها بما في ذلك التحكم في ارتفاع ضغط الدم (إذا كان مرتبطًا بارتفاع ضغط الدم الشديد غير المنضبط) ، بالإضافة إلى التوقف عن العلاج بيفاسيزوماب. عادة ما تختفي الأعراض أو تتحسن في غضون أيام من التوقف عن العلاج ، على الرغم من أن بعض المرضى قد عانوا من بعض الآثار العصبية.لا تُعرف السلامة المرتبطة بإعادة تشغيل علاج Avastin في المرضى الذين سبق لهم تجربة PRES.

تم الإبلاغ عن ثماني حالات من PRES في جميع التجارب السريرية. لم يكن لدى حالتان من أصل ثماني حالات تأكيد إشعاعي بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي.

بروتينية (انظر القسم 4.4)

في الدراسات السريرية ، تم العثور على بروتينية في ما بين 0.7 ٪ و 38 ٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين.

تجلت البيلة البروتينية في شدة تراوحت من بيلة بروتينية عابرة وعابرة وعديمة الأعراض سريريًا إلى متلازمة كلوية ؛ في معظم الحالات كانت البيلة البروتينية من الدرجة الأولى (NCI-CTCAE v.3). تم الإبلاغ عن بيلة بروتينية من الدرجة 3 في ما يصل إلى 8.1٪ من المرضى المعالجين ، ولوحظ وجود بيلة بروتينية من الدرجة 4 (المتلازمة الكلوية) في 1.4٪ من المرضى المعالجين. لم تترافق البيلة البروتينية التي لوحظت في التجارب السريرية مع Avastin مع الفشل الكلوي ونادرًا ما تتطلب التوقف الدائم عن العلاج.يوصى بفحص البيلة البروتينية قبل البدء في علاج Avastin. في العديد من الدراسات السريرية ، أدت مستويات بروتينية 2 جم / 24 ساعة إلى التوقف عن العلاج. أفاستين حتى انخفض المستوى إلى أقل من 2 جم / 24 ساعة.

نزف (انظر القسم 4.4)

في التجارب السريرية لجميع المؤشرات ، تراوحت نسبة حدوث تفاعلات نزيف NCI-CTCAE v.3 من الدرجة 3-5 من 0.4٪ إلى 6.9٪ في المرضى الذين عولجوا بأفاستين مقارنة بحد أقصى 4.5٪ من المرضى في المجموعة الضابطة بالعلاج الكيميائي.

في دراسة سريرية أجريت على مرضى مصابين بسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي (دراسة GOG-0240) ، تم الإبلاغ عن تفاعلات نزفية من الدرجة 3-5 في ما يصل إلى 8.3٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين بالاشتراك مع باكليتاكسيل وتوبوتيكان مقابل 4.6٪ كحد أقصى من المرضى الذين عولجوا مع باكليتاكسيل وتوبوتيكان.

كانت التفاعلات النزفية التي لوحظت في التجارب السريرية في الغالب نزيفًا مرتبطًا بالورم (انظر أدناه) ونزيف مخاطي جلدي طفيف (مثل الرعاف).

النزيف المصاحب للورم (انظر القسم 4.4)

لوحظ نزيف رئوي كبير أو كبير / نفث الدم بشكل رئيسي في الدراسات التي أجريت على مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC). تشمل عوامل الخطر المحتملة: أنسجة الخلايا الحرشفية ، والعلاج بالأدوية المضادة للروماتيزم / المضادة للالتهابات ، والعلاج بمضادات التخثر ، والعلاج الإشعاعي السابق ، وعلاج أفاستين ، وتاريخ تصلب الشرايين ، وموقع الورم المركزي ، وتجويف الورم قبل أو أثناء العلاج. المتغيرات الوحيدة التي أظهرت ارتباطات ذات دلالة إحصائية مع النزيف كانت العلاج بأفاستين وأنسجة الخلايا الحرشفية.تم استبعاد مرضى NSCLC ذوي الخلايا الحرشفية المؤكدة أو أنسجة الخلايا الحرشفية المختلطة من دراسات المرحلة اللاحقة.

في المرضى الذين يعانون من NSCLC ، باستثناء أولئك الذين يعانون في الغالب من أنسجة الخلايا الحرشفية ، تم الكشف عن ردود فعل من جميع الدرجات ، بمعدل يصل إلى 9٪ عند العلاج بأفاستين والعلاج الكيميائي ، مقارنة بـ 5٪ في المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده. تمت ملاحظة 3-5 تفاعلات في ما يصل إلى 2.3٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين والعلاج الكيميائي مقارنةً بـ

تم الإبلاغ عن نزيف في الجهاز الهضمي ، بما في ذلك نزيف المستقيم والملينا في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم وتم تقييمها على أنها نزيف مرتبط بالورم.

نادراً ما تم الإبلاغ عن نزيف مرتبط بالورم في أنواع ومواقع أخرى من الأورام ، بما في ذلك حالات نزيف الجهاز العصبي المركزي (CNS) في المرضى الذين يعانون من نقائل الجهاز العصبي المركزي (انظر القسم 4.4).

لم يتم تقييم حدوث نزيف الجهاز العصبي المركزي في المرضى الذين يعانون من نقائل الجهاز العصبي المركزي غير المعالجة مسبقًا والذين يتلقون بيفاسيزوماب بشكل مستقبلي في التجارب السريرية العشوائية.السرطان ، كان 3 من 91 (3.3 ٪) من المرضى الذين يعانون من نقائل الدماغ يعانون من نزيف في الجهاز العصبي المركزي (جميعهم من الدرجة 4) عند علاجهم بيفاسيزوماب ، مقارنة بحالة واحدة (الدرجة 5) لـ 96 مريضًا (1٪) لم يتعرضوا لـ bevacizumab. في دراستين متتاليتين أجريت على المرضى الذين يعانون من نقائل دماغية مُعالجة مسبقًا (تشمل ما يقرب من 800 مريض) ، حدثت حالة واحدة من نزيف الجهاز العصبي المركزي من الدرجة الثانية في 83 مريضًا عولجوا ببيفاسيزوماب (1.2٪) في وقت التحليل. إعلان الأمان مؤقت (NCI-CTCAE الإصدار 3).

في جميع التجارب السريرية مع Avastin ، "لوحظ نزيف جلدي مخاطي في ما يصل إلى 50٪ من المرضى الذين عولجوا باستخدام Avastin. وكان معظمهم من نزيف الأنف NCI-CTCAE v.3 من الدرجة الأولى. استمر أقل من 5 دقائق وتم حله دون تدخل طبي ودون الحاجة إلى العلاج. تحتاج إلى تغيير جدول جرعات Avastin. تشير بيانات السلامة السريرية إلى أن حدوث نزيف جلدي مخاطي طفيف (مثل الرعاف) قد يعتمد على الجرعة.

كما تم تسجيل تفاعلات نزيف مخاطي جلدي طفيف في مواقع أخرى بشكل أقل تواترا ؛ على سبيل المثال نزيف اللثة أو المهبل.

الجلطات الدموية (انظر القسم 4.4)

الجلطات الدموية الشريانية: لوحظ حدوث زيادة في تفاعلات الانسداد التجلطي الشرياني ، بما في ذلك الحوادث الوعائية الدماغية ، واحتشاء عضلة القلب ، والنوبات الإقفارية العابرة وغيرها من تفاعلات الانسداد التجلطي الشرياني في المرضى الذين عولجوا بأفاستين في جميع المؤشرات.

في التجارب السريرية ، كان معدل حدوث تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني يصل إلى 3.8٪ في الأذرع المحتوية على أفاستين مقارنة بما يصل إلى 1.7٪ في أذرع التحكم في العلاج الكيميائي. تم الإبلاغ عن أحداث قاتلة في 0.8 ٪ من المرضى الذين عولجوا باستخدام Avastin مقارنة بـ 0.5 ٪ من المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده. تم الإبلاغ عن حوادث الأوعية الدموية الدماغية (بما في ذلك النوبات الإقفارية العابرة) في ما يصل إلى 2.3٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين مع العلاج الكيميائي مقارنة بـ 0.5٪ من المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده. تم تسجيل احتشاء عضلة القلب في 1.4 ٪ من المرضى الذين عولجوا مع Avastin مع العلاج الكيميائي مقارنة بـ 0.7 ٪ من المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده.

في دراسة سريرية لتقييم Avastin بالاشتراك مع 5-fluorouracil / حمض الفولينيك ، AVF2192g ، تم تضمين المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم النقيلي الذين لم يكونوا مرشحين للعلاج مع irinotecan. في هذه الدراسة ، لوحظت تفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني في 11٪ (11/100) من المرضى مقارنة بـ 5.8٪ (6/104) في المجموعة الضابطة مع العلاج الكيميائي.

الجلطات الدموية الوريدية: في التجارب السريرية ، كان حدوث تفاعلات الانصمام الخثاري الوريدي متشابهًا في المرضى الذين عولجوا بأفاستين مع العلاج الكيميائي مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي الضابط وحده.تتضمن تفاعلات الانسداد التجلطي الوريدي تجلط الأوردة العميقة ، والانسداد الرئوي والتهاب الوريد الخثاري.

في الدراسات السريرية لجميع المؤشرات ، تراوحت نسبة حدوث تفاعلات الانسداد التجلطي الوريدي من 2.8٪ إلى 17.3٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين مقارنة بـ 3.2٪ -15.6٪ في أذرع التحكم.

تم الإبلاغ عن تفاعلات الانسداد التجلطي الوريدي من الدرجة 3-5 (NCI-CTCAE v.3) في ما يصل إلى 7.8 ٪ من المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي بالإضافة إلى بيفاسيزوماب مقارنة بما يصل إلى 4.9 ٪ من المرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي فقط (في المؤشرات المختلفة ، مع استثناء من سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي).

في دراسة سريرية أجريت على مرضى مصابين بسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي (دراسة GOG-0240) ، تم الإبلاغ عن أحداث من الدرجة 3-5 في الانصمام الخثاري الوريدي في ما يصل إلى 15.6٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين بالاشتراك مع باكليتاكسيل وسيسبلاتين مقابل 7.0 كحد أقصى النسبة المئوية للمرضى الذين عولجوا بباكليتاكسيل وسيسبلاتين.

المرضى الذين عانوا من تفاعل الانسداد التجلطي الوريدي قد يكونون أكثر عرضة لتكرار الإصابة إذا تلقوا عقار أفاستين مع العلاج الكيميائي أكثر من العلاج الكيميائي وحده.

قصور القلب الاحتقاني (ICC):

في التجارب السريرية مع Avastin ، حدث فشل القلب الاحتقاني (CHF) في جميع مؤشرات السرطان التي تمت دراستها حتى الآن ، ولكن حدث بشكل رئيسي في المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي النقيلي. تم الإبلاغ عن سرطان الثدي من الدرجة 3 (NCI-CTCAE v.3) أو أعلى مع "حدوث ما يصل إلى 3.5٪ من المرضى الذين عولجوا باستخدام Avastin مع العلاج الكيميائي مقارنة بحد أقصى 0 ، 9٪ في أذرع التحكم. بالنسبة للمرضى المشمولين في الدراسة AVF3694g الذين عولجوا بأنثراسايكلين بالتزامن مع بيفاسيزوماب ، كانت نسبة الإصابة بالفرنك السويسري من الدرجة 3 أو أعلى في بيفاسيزوماب وأذرع التحكم مماثلة لتلك التي لوحظت في دراسات سرطان الثدي النقيلية الأخرى: 2.9٪ في أنثراسيكلين + بيفاسيزوماب ذراع و 0 ٪ في أنثراسيكلين + ذراع وهمي.بالإضافة إلى ذلك ، في دراسة AVF3694g ، كان معدل حدوث أي درجة CHF مشابهًا لأنثراسيكلين + ذراع أفاستين (6 ، 2٪) ولأنثراسيكلين + ذراع وهمي (6.0٪).

أظهر معظم المرضى الذين طوروا قصور القلب الاحتقاني أثناء التجارب السريرية لـ mBC تحسنًا في أعراض و / أو وظائف البطين الأيسر بعد العلاج الطبي المناسب.

في معظم التجارب السريرية مع Avastin ، كان المرضى الذين يعانون من مرحلة NYHA الموجودة مسبقًا من المرحلة II إلى IV CHF (جمعية القلب في نيويورك) تم استبعادها وبالتالي لا توجد معلومات متاحة حول خطر الإصابة بالفرنك السويسري في هذه الفئة من السكان.

قد يمثل التعرض السابق للأنثراسيكلين و / أو العلاج الإشعاعي السابق لجدار الصدر عوامل خطر لتطوير قصور القلب الاحتقاني.

لوحظ حدوث زيادة في الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية في دراسة سريرية في المرضى الذين يعانون من ورم الغدد الليمفاوية للخلايا البائية الكبيرة المنتشرة عند علاجهم بيفاسيزوماب مع جرعة تراكمية من دوكسوروبيسين أكبر من 300 مجم / م 2. هدفت دراسة المرحلة الثالثة إلى مقارنة ريتوكسيماب / سيكلوفوسفاميد / دوكسوروبيسين / فينكريستين / بريدنيزون (R-CHOP) بالاشتراك مع بيفاسيزوماب مع R-CHOP بدون بيفاسيزوماب. بينما كان معدل حدوث التهاب القلب الاحتقاني في ذراعي الدراسة أعلى مما لوحظ سابقًا بالنسبة لدوكسوروبيين ، كانت النسبة أعلى في R-CHOP وذراع bevacizumab. تشير هذه النتائج إلى أنه ينبغي النظر بعناية. الجرعات التراكمية من دوكسوروبيسين أكبر من 300 مجم / م 2 عند المشاركة مع بيفاسيزوماب.

تفاعلات فرط الحساسية / تفاعلات التسريب (انظر القسم 4.4 و تجربة ما بعد التسويق تحت)

تم الإبلاغ عن تفاعلات تأقية أو تأقانية أكثر تكرارا في بعض التجارب السريرية في المرضى الذين يتلقون Avastin مع العلاج الكيميائي مقارنة مع أولئك الذين يتلقون العلاج الكيميائي وحده. حدوث هذه التفاعلات في بعض التجارب السريرية مع Avastin شائع (تصل إلى 5 ٪ من المرضى الذين عولجوا بيفاسيزوماب).

الالتهابات

في دراسة سريرية أجريت على مرضى مصابين بسرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي (دراسة GOG-0240) ، تم الإبلاغ عن إصابات من الدرجة 3-5 في ما يصل إلى 24٪ من المرضى الذين عولجوا بأفاستين بالاشتراك مع باكليتاكسيل وتوبوتيكان مقابل 13٪ كحد أقصى من المرضى الذين عولجوا مع باكليتاكسيل وتوبوتيكان.

فشل المبيض / الخصوبة (انظر القسمين 4.4 و 4.6)

في المرحلة الثالثة NSABP C-08 دراسة مع Avastin في العلاج المساعد لمرضى سرطان القولون ، حدوث حالات جديدة من فشل المبيض ، والتي تم تعريفها بانقطاع الطمث يستمر لمدة 3 أشهر أو أكثر ، مع مستويات FSH في الدم ≥ 30 ميكرو وحدة / مل وسلبية بالنسبة لـ تم تحليل اختبار الحمل المصل β-HCG في 295 امرأة قبل انقطاع الطمث. تم الإبلاغ عن حالات جديدة لفشل المبيض في 2.6٪ من المرضى الذين عولجوا بـ mFOLFOX-6 مقارنة بـ 39٪ في مجموعة المرضى الذين عولجوا بـ mFOLFOX-6 + bevacizumab. نهاية العلاج بيفاسيزوماب ، تعافت وظيفة المبيض في 86.2٪ من المرضى الذين تم تقييمهم. الآثار طويلة المدى للبيفاسيزوماب على الخصوبة غير معروفة.

تعديلات على البارامترات المعملية

قد يترافق العلاج بأفاستين مع انخفاض العدلات وخلايا الدم البيضاء ، ووجود البروتين في البول.

في جميع الدراسات السريرية ، حدثت التغييرات التالية من الدرجة 3 و 4 (NCI-CTCAE v.3) في المعلمات المختبرية في المرضى الذين عولجوا بأفاستين مع اختلاف بنسبة 2 ٪ على الأقل عن مجموعات التحكم المقابلة: فرط سكر الدم ، انخفاض الهيموغلوبين ، نقص بوتاسيوم الدم ، نقص صوديوم الدم ، انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء ، زيادة النسبة الطبيعية الدولية (INR).

مجموعات خاصة أخرى

المرضى المسنين

في التجارب السريرية العشوائية ، ارتبط العمر> 65 عامًا بزيادة خطر الإصابة بتفاعلات الانصمام الخثاري الشرياني ، بما في ذلك حوادث الأوعية الدموية الدماغية (ACV) والنوبات الإقفارية العابرة (TIA) واحتشاء عضلة القلب (MI). كان المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا يعانون من قلة الكريات البيض من الدرجة 3-4 ونقص الصفيحات (NCI-CTCAE v.3) ، قلة العدلات ، الإسهال ، الغثيان ، الصداع والتعب من أي درجة مقارنة بالمرضى الذين تمت معالجتهم بعمر 65 عامًا مع Avastin (انظر القسمين 4.4 و 4.8 تحت العنوان الجلطات الدموية).في دراسة سريرية ، كان معدل حدوث ارتفاع ضغط الدم من الدرجة الثالثة أعلى بمرتين في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا مقارنة بالفئة العمرية الأصغر (

في المرضى المسنين (> 65 عامًا) الذين عولجوا بأفاستين ، لم يكن هناك ارتفاع في حدوث تفاعلات أخرى ، بما في ذلك انثقاب الجهاز الهضمي ، والمضاعفات في عملية الشفاء ، ونزيف القلب الاحتقاني والنزيف مقارنةً بالمرضى الذين تبلغ أعمارهم 65 عامًا الذين عولجوا بأفاستين.

سكان الأطفال

لم تثبت سلامة عقار أفاستين لدى الأطفال والمراهقين.

تجربة ما بعد التسويق

الجدول 3 ذكرت ردود الفعل السلبية بعد التسويق

تصنيف الجهاز والجهاز ردود الفعل (التردد *) الالتهابات والاصابات التهاب اللفافة الناخر ، الذي يحدث عادة بسبب مضاعفات التئام الجروح أو انثقاب الجهاز الهضمي أو تكون الناسور (نادرًا) (انظر أيضًا القسم 4.4) اضطرابات الجهاز المناعي تفاعلات فرط الحساسية وتفاعلات التسريب (غير معروفة) ؛ مع المظاهر المصاحبة التالية المحتملة: ضيق التنفس / صعوبة في التنفس ، احمرار / احمرار / طفح جلدي ، انخفاض ضغط الدم أو ارتفاع ضغط الدم ، انخفاض تشبع الأكسجين ، ألم في الصدر ، تصلب وغثيان / قيء (انظر أيضًا القسم 4.4 هـ) تفاعلات فرط الحساسية / تفاعلات التسريب السابق) اضطرابات الجهاز العصبي اعتلال الدماغ الناتج عن ارتفاع ضغط الدم (نادر جدًا) (انظر أيضًا القسم 4.4 هـ ارتفاع ضغط الدم في الفقرة 4.8) متلازمة اعتلال الدماغ العكسي الخلفي (نادرًا) (انظر أيضًا القسم 4.4) أمراض الأوعية الدموية اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري الكلوي ، والذي قد يظهر سريريًا كبيلة بروتينية (غير معروفة) مع أو بدون استخدام متزامن لـ Sunitinib. لمزيد من المعلومات حول البيلة البروتينية ، انظر القسم 4.4 بروتينية الفقرة 4.8). اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف انثقاب الحاجز الأنفي (غير معروف) ارتفاع ضغط الدم الرئوي (غير معروف) خلل النطق (شائع) اضطرابات الجهاز الهضمي قرحة معدية معوية (غير معروفة) الاضطرابات الكبدية الصفراوية انثقاب المرارة (غير معروف) الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام تم الإبلاغ عن حالات تنخر عظم الفك (ONM) في المرضى الذين عولجوا بأفاستين ، وقد حدث معظمها في المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر المعروفة لنخر العظم ، لا سيما التعرض للإعطاء الوريدي للبايفوسفونيت و / أو تاريخ مرض الأسنان الذي يتطلب إجراءات طب الأسنان الغازية ( انظر أيضًا القسم 4.4) علم الأمراض الخلقية والعائلية والوراثية لوحظت حالات تشوهات جنينية لدى النساء اللواتي عولجن بيفاسيزوماب بمفرده أو بالاشتراك مع عوامل العلاج الكيميائي السامة للجنين (انظر القسم 4.6).

* إذا تم تحديد التردد ، فقد تم اشتقاقه من بيانات التجارب السريرية

الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها

يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الترخيص بالمنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يتيح المراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني. "عنوان http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 جرعة زائدة

ارتبطت أعلى جرعة تم تقييمها عند البشر (20 مجم / كجم من وزن الجسم ، عن طريق الوريد كل أسبوعين) بالصداع النصفي الشديد لدى العديد من المرضى.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

مجموعة العلاج الدوائي: مضادات الأورام وعوامل تعديل المناعة ، عوامل مضادة للأورام ، عوامل أخرى مضادة للأورام ، أضداد وحيدة النسيلة ، كود ATC: L01XC07.

آلية العمل

Bevacizumab ، من خلال الارتباط بعامل نمو الخلايا البطانية الوعائية (VEGF) ، وهو محفز رئيسي لتكوين الأوعية الدموية و "تكوين الأوعية ، يمنع الأخير من الارتباط بمستقبلاته ، Flt-1 (VEGFR-1) و KDR (VEGFR-2). سطح الخلايا البطانية. يؤدي إعاقة النشاط البيولوجي لعامل النمو البطاني الوعائي إلى تراجع الأوعية الدموية للأورام ، وتطبيع الأوعية الدموية المتبقية للورم ، وتمنع تكوين الأوعية الدموية الجديدة ، وبالتالي منع نمو الورم.

التأثيرات الدوائية

أظهرت إدارة بيفاسيزوماب أو الجسم المضاد للفأر المقابل في نماذج طعم أجنبي للورم في الفئران العارية "نشاطًا واسعًا مضادًا للأورام في سرطانات الإنسان ، بما في ذلك سرطان القولون والثدي والبنكرياس والبروستاتا. تم منع تطور المرض النقيلي وتقليل نفاذية الأوعية الدموية الدقيقة.

الفعالية السريرية

سرطان القولون أو المستقيم النقيلي (mCRC)

تمت دراسة سلامة وفعالية الجرعة الموصى بها (5 مجم / كجم من وزن الجسم كل أسبوعين) في السرطان النقيلي في القولون أو المستقيم في ثلاث تجارب سريرية معشاة ذات شواهد نشطة ، بالاشتراك مع العلاج الكيميائي للخط الأول بقاعدة فلوروبيريميدين Avastin تم دمجه مع نظامين للعلاج الكيميائي:

• دراسة AVF2107g: التناول الأسبوعي لإرينوتيكان / بلعة من 5-فلورويوراسيل / حمض الفولينيك (IFL) لمدة 4 أسابيع من كل دورة مدتها 6 أسابيع (نظام Saltz).

• دراسة AVF0780g: بالاشتراك مع بلعة 5-فلورويوراسيل / حمض الفولينيك (5-FU / FA) لمدة 6 أسابيع من كل دورة مدتها 8 أسابيع (نظام روزويل بارك).

• دراسة AVF2192g: بالاشتراك مع بلعة 5-FU / FA لمدة 6 أسابيع من كل دورة مدتها 8 أسابيع (نظام Roswell Park) في المرضى الذين يعتبرون غير مرشحين مثاليين لعلاج الخط الأول باستخدام irinotecan.

أُجريت ثلاث دراسات إضافية مع بيفاسيزوماب في المرضى الذين يعانون من مرض سرطان الدم الليمفاوي المزمن: الخط الأول (NO16966) ، والخط الثاني في المرضى الذين لم يتلقوا علاجًا سابقًا بيفاسيزوماب (E3200) ، والخط الثاني في المرضى الذين عولجوا سابقًا مع الخط الأول من بيفاسيزوماب الذين قد تقدم (ML18147). في هذه الدراسات ، تم إعطاء بيفاسيزوماب بالاشتراك مع FOLFOX-4 (5FU / LV / أوكساليبلاتين) ، XELOX (كابسيتابين / أوكساليبلاتين) ، وفلوروبيريميدين / إرينوتيكان أو فلوروبيريميدين / أوكساليبلاتين ، وفقًا لأنظمة الجرعات التالية:

• NO16966: Avastin 7.5 مجم / كجم من وزن الجسم كل 3 أسابيع بالاشتراك مع كابسيتابين عن طريق الفم وأوكساليبلاتين في الوريد (XELOX) أو أفاستين 5 مجم / كجم كل أسبوعين بالاشتراك مع ليكوفورين زائد بلعة 5-فلورويوراسيل ، تليها 5-فلورويوراسيل كعلاج التسريب مع أوكسالبلاتين في الوريد (FOLFOX-4).

• E3200: Avastin 10 مجم / كجم من وزن الجسم كل أسبوعين بالاشتراك مع leucovorin و bolus 5-fluorouracil ، يليه تسريب 5-fluorouracil ، مع oxaliplatin في الوريد (FOLFOX-4) في المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا بيفاسيزوماب.

ML18147: Avastin 5.0 مجم / كجم من وزن الجسم كل أسبوعين أو Avastin 7.5 مجم / كجم من وزن الجسم كل 3 أسابيع بالاشتراك مع فلوروبيريميدين / إرينوتيكان أو فلوروبيريميدين / أوكساليبلاتين في المرضى الذين يعانون من تطور المرض بعد العلاج باستخدام الخط الأول مع بيفاسيزوماب. تم تغيير استخدام نظام يحتوي على irinotecan أو oxaliplatin اعتمادًا على استخدام الخط الأول من oxaliplatin أو irinotecan.

AVF2107g

قيمت هذه التجربة السريرية العشوائية ، المرحلة الثالثة ، مزدوجة التعمية ، ذات التحكم النشط الجمع بين Avastin مع IFL في علاج الخط الأول لسرطان القولون أو المستقيم.تم اختيار ثمانمائة وثلاثة عشر مريضًا عشوائياً لتلقي IFL. + الدواء الوهمي. (الذراع 1) أو IFL + Avastin (5 مجم / كجم كل أسبوعين ، الذراع 2). تلقت المجموعة الثالثة المكونة من 110 مرضى جرعة 5-FU / FA + Avastin (الذراع 3). توقف التسجيل في الذراع 3 ، كما هو متوقع ، بمجرد إثبات سلامة Avastin بالاشتراك مع نظام IFL واعتبارها مقبولة. استمرت جميع العلاجات حتى تطور المرض. كان متوسط ​​العمر الإجمالي 59.4 سنة ؛ 56.6 ٪ من المرضى كان لديهم حالة الأداء ECOG من 0 ، 43٪ كان عنده مستوى 1 و 0.4٪ مستوى 2. 15.5٪ خضعوا سابقًا للعلاج الإشعاعي و 28.4٪ تلقوا علاجًا كيميائيًا.

كان البقاء العام هو الهدف الأساسي لتقييم الفعالية في الدراسة. أدت إضافة Avastin إلى نظام IFL إلى زيادات ذات دلالة إحصائية في البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، والبقاء الخالي من التقدم ومعدل الاستجابة الكلي (انظر الجدول 4). لوحظت الفائدة السريرية ، كما تم قياسها من خلال البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، في جميع المجموعات الفرعية. ، بما في ذلك تلك المحددة حسب العمر والجنس ، حالة الأداءوموقع الورم الرئيسي وعدد الأعضاء المصابة ومدة المرض النقيلي.

تظهر نتائج فعالية Avastin بالاشتراك مع العلاج الكيميائي IFL في الجدول 4.

الجدول 4 نتائج الفعالية من دراسة AVF2107g

AVF2107g الذراع 1 IFL + الدواء الوهمي الذراع 2 IFL + Avastina عدد المرضى 411 402 النجاة بشكل عام الوقت المتوسط ​​(بالأشهر) 15,6 20,3 95٪ CI 14,29 '.' 16,99 18,46 '.' 24,18 معدل الخطر 0.660 (القيمة الاحتمالية = 0.00004) البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم الوقت المتوسط ​​(بالأشهر) 6,2 10,6 نسبة الخطر 0.54 (قيمة p معدل الاستجابة العام بادجر (٪) 34,8 44,8 (القيمة الاحتمالية = 0.0036)

إلى 5 مجم / كجم كل أسبوعين

(ب) نسبة إلى ذراع التحكم

من بين 110 مريضاً تم اختيارهم عشوائياً للذراع 3 (5-FU / FA + Avastin) قبل إيقاف هذا الذراع ، كان متوسط ​​مدة البقاء على قيد الحياة الكلية 18.3 شهرًا وكان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم 8. 8 أشهر.

AVF2192g

قيمت هذه الدراسة السريرية العشوائية ، المرحلة الثانية ، مزدوجة التعمية ، المراقبة الفعالة فعالية وسلامة Avastin بالاشتراك مع 5-FU / حمض الفولينيك في علاج الخط الأول لسرطان القولون والمستقيم النقيلي لدى غير المرضى. علاج الخط الأول من irinotecan. تم اختيار مائة وخمسة مرضى بشكل عشوائي إلى ذراع الدواء الوهمي 5-FU / FA + و 104 مرضى إلى ذراع 5-FU / FA + Avastin (5 مجم / كجم كل أسبوعين). استمرت جميع العلاجات حتى تطور المرض: أدت إضافة Avastin 5 mg / kg كل أسبوعين إلى 5-FU / FA إلى معدلات استجابة موضوعية أعلى ، وبقاء أطول بشكل ملحوظ دون تقدم ، وميل إلى البقاء على قيد الحياة لفترة أطول من العلاج الكيميائي 5-FU / FA وحده.

AVF0780g

قيمت هذه التجربة السريرية العشوائية ، المرحلة الثانية ، ذات الضبط النشط ، والمفتوحة التسمية Avastin بالاشتراك مع 5-FU / FA في علاج الخط الأول لسرطان القولون والمستقيم النقيلي. كان متوسط ​​العمر 64 عامًا. كان 19٪ من المرضى قد تلقوا سابقًا العلاج الكيميائي و 14٪ تلقوا العلاج الإشعاعي.تم اختيار 71 مريضًا عشوائيًا لتلقي إما 5-FU / FA في بلعة أو تركيبة 5-FU / FA. مجم / كجم كل أسبوعين). تلقت المجموعة الثالثة المكونة من 33 مريضًا جرعة 5-FU / FA + Avastin (10 مجم / كجم كل أسبوعين) ، وتم علاج المرضى حتى تطور المرض. نقطة النهاية كانت النقاط الأساسية للدراسة هي معدل الاستجابة الموضوعية والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم. أدت إضافة Avastin 5 مجم / كجم كل أسبوعين إلى 5-FU / FA إلى معدلات استجابة موضوعية أعلى ، وبقاء أطول بدون تقدم ، واتجاه نحو البقاء على قيد الحياة لفترة أطول مقارنةً بالعلاج الكيميائي 5-FU / FA وحده (انظر الجدول 5) هذه الفعالية البيانات تتماشى مع النتائج في الدراسة AVF2107g.

تم تلخيص بيانات الفعالية من الدراسات AVF0780g و AVF2192g ، التي قيمت استخدام Avastin مع العلاج الكيميائي 5-FU / FA ، في الجدول 5.

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

ليس لأفاستين تأثير أو تأثير ضئيل على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات. ومع ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن نعاس وإغماء عند استخدام عقار Avastin (انظر الجدول 1 ، القسم 4.8). يجب نصح المرضى الذين يعانون من أعراض تؤثر على رؤيتهم أو تركيزهم ، أو قدرتهم على الاستجابة ، بعدم القيادة وعدم استخدام الآلات حتى الأعراض تختفي.

الجدول 5 بيانات الفعالية من الدراسات AVF0780g و AVF2192g

AVF0780g AVF2192g 5-FU / AF 5-FU / AF + Avastina 5-FU / AF + Avastinb 5-FU / AF + وهمي 5-FU / AF + Avastin عدد المرضى 36 35 33 105 104 النجاة بشكل عام الوقت المتوسط ​​(بالأشهر) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6 95٪ CI 10,35 - 16,95 13,63 '.' 19,32 نسبة الخطر - 0,52 1,01 0,79 قيمة P. 0,073 0,978 0,16 البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم الوقت المتوسط ​​(بالأشهر) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2 نسبة الخطر 0,44 0,69 0,5 قيمة P. - 0,0049 0,217 0,0002 معدل الاستجابة العام معدل (نسبة مئوية) 16,7 40,0 24,2 15,2 26 95٪ CI 7,0 - 33,5 24,4 - 57,8 11,7 '.' 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6 قيمة P. 0,029 0,43 0,055 مدة الاستجابة الوقت المتوسط ​​(بالأشهر) لا 9,3 5,0 6,8 9,2 الشريحة المئوية الخامسة والعشرون / الخامسة والسبعون (بالأشهر) 5.5 - NR 6.1 - NR 3,8 '.' 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01 إلى 5 مجم / كجم كل أسبوعين ب 10 مجم / كجم كل أسبوعين ج المتعلقة بذراع التحكم NR = لم يتم الوصول إليه

رقم 16966

كانت هذه المرحلة الثالثة ، العشوائية ، مزدوجة التعمية (لـ bevacizumab) لتقييم Avastin 7.5 مجم / كجم بالاشتراك مع capecitabine عن طريق الفم و i.v. oxaliplatin. (XELOX) ، يعطى في دورات مدتها 3 أسابيع ، أو Avastin 5 مجم / كجم بالاشتراك مع leucovorin و bolus 5-fluorouracil ، متبوعًا بنقع 5-فلورويوراسيل ، مع oxaliplatin IV. (FOLFOX-4) يُعطى في دورات مدتها أسبوعين. تكونت الدراسة من مرحلتين: جزء أولي مفتوح التسمية ذو ذراعين (الجزء الأول) حيث تم اختيار المرضى بشكل عشوائي لمجموعتين مختلفتين للعلاج (XELOX و FOLFOX-4) ، وجزء لاحق بأربعة أذرع 2 × 2 عاملي (جزء II) حيث تم توزيع المرضى عشوائياً على أربع مجموعات علاجية (XELOX + placebo، FOLFOX-4 + placebo، XELOX + Avastin، FOLFOX-4 + Avastin). في الجزء الثاني ، كانت مهمة العلاج مزدوجة التعمية فيما يتعلق بإدارة Avastin.

تم اختيار ما يقرب من 350 مريضًا بشكل عشوائي لكل من أذرع الدراسة الأربعة في الجزء الثاني من الدراسة.

الجدول 6 نظم العلاج في الدراسة رقم 16966 (mCRC)

علاج او معاملة الجرعة الأولية برمجة FOLFOX-4 أو FOLFOX-4 + Avastin أوكساليبلاتين 85 مجم / م 2 رابعا 2 ح أوكساليبلاتين في اليوم الأول يوكوفورين 200 مجم / م 2 IV. 2 ح Leucovorin في اليوم 1 و 2 5-فلورويوراسيل الرابع بلعة وحقن في اليوم الأول والثاني 5-فلورويوراسيل 400 مجم / م 2 في الوريد بلعة ، 600 مجم / م 2 في الوريد. 22 ساعة الوهمي أو أفاستين 5 مغ / كغ في الوريد 30-90 دقيقة اليوم الأول ، قبل FOLFOX-4 ، كل أسبوعين XELOX أو XELOX + Avastin أوكساليبلاتين 130 مجم / م 2 في الوريد 2 ح أوكساليبلاتين في اليوم الأول كابيسيتابين 1000 مجم / م 2 عن طريق الفم مرتين يومياً كابسيتابين عن طريق الفم مرتين يوميًا لمدة أسبوعين (يليه أسبوع واحد بدون علاج) الوهمي أو أفاستين 7.5 مجم / كجم في الوريد 30-90 دقيقة اليوم الأول ، قبل XELOX ، كل 3 أسابيع 5-فلورويوراسيل: بلعة عبر الوريد مباشرة بعد leucovorin

كانت المعلمة الأساسية لتقييم فعالية الدراسة هي مدة البقاء على قيد الحياة بدون تقدم.في هذه الدراسة كان هناك هدفان أساسيان مختلفان: لإثبات أن XELOX لم يكن أدنى من FOLFOX-4 وإظهار أن Avastin بالاشتراك مع FOLFOX- العلاج الكيميائي 4 أو XELOX كان متفوقًا على العلاج الكيميائي وحده ، وقد تم تحقيق كلا الهدفين الأساسيين:

• تم إثبات عدم وجود دونية للأسلحة المحتوية على XELOX مقارنة بالأسلحة المحتوية على FOLFOX-4 في المقارنة الشاملة من حيث البقاء على قيد الحياة بدون تقدم والبقاء على قيد الحياة بشكل عام في السكان المؤهلين الذين تم علاجهم وفقًا للبروتوكول.

• تم توضيح تفوق الأسلحة المحتوية على Avastin على أذرع العلاج الكيميائي فقط في المقارنة الشاملة من حيث البقاء على قيد الحياة بدون تقدم في مجموعة ITT (الجدول 7).

أكدت التحليلات الثانوية لـ PFS ، بناءً على تقييم استجابات المرضى تحت العلاج ، الفائدة السريرية الفائقة بشكل كبير للمرضى الذين عولجوا باستخدام Avastin (التحليلات الموضحة في الجدول 7) ، بما يتوافق مع الفائدة ذات الدلالة الإحصائية التي لوحظت في التحليل المجمع.

الجدول 7 نتائج الفعالية الرئيسية لـ "تحليل التفوق (مجتمع ITT". "دراسة رقم 16966)

نقطة النهاية (بالأشهر) FOLFOX-4 أو XELOX + وهمي (ن = 701) FOLFOX-4 أو XELOX + بيفاسيزوماب (العدد = 699) قيمة P. نقطة النهاية الأولية متوسط ​​PFS ** 8,0 9,4 0,0023 نسبة المخاطر (97.5٪ CI) أ 0,83 (0,72'.'0,95) نقاط النهاية الثانوية متوسط ​​PFS (عند العلاج) ** 7,9 10,4 نسبة الخطر (97.5٪ CI) 0,63 (0,52-0,75) معدل الاستجابة العام (تقييم المحقق) ** 49,2% 46,5% متوسط ​​البقاء الكلي * 19,9 21,2 0,0769 نسبة الخطر (97.5٪ CI) 0,89 (0,76-1,03)

* تحليل البقاء الشامل عند التوقف السريري اعتبارًا من 31 يناير 2007

** التحليل الأولي عند التوقف السريري اعتبارًا من 31 يناير 2006

(أ) متعلق بذراع التحكم

في المجموعة الفرعية المعالجة بـ FOLFOX ، كان متوسط ​​PFS 8.6 شهرًا في المرضى المعالجين بالدواء الوهمي و 9.4 شهرًا في المرضى الذين عولجوا بيفاسيزوماب ، HR = 0.89 ، 97.5٪ CI = [0.73 ؛ 1.08] ؛ قيمة p = 0.1871 ، بينما كانت النتائج المقابلة في المجموعة الفرعية المعالجة بـ XELOX 7.4 مقابل. 9.3 شهرًا ، معدل ضربات القلب = 0.77 ، 97.5٪ CI = [0.63 ؛ 0.94] ؛ القيمة الاحتمالية = 0.0026.

في المجموعة الفرعية FOLFOX ، كان متوسط ​​البقاء على قيد الحياة 20.3 شهرًا في المرضى الذين عولجوا بدواء وهمي و 21.2 شهرًا في المرضى الذين عولجوا بيفاسيزوماب ، معدل ضربات القلب = 0.94 ، 97.5 ٪ CI = [0.75 ؛ 1.16] ؛ قيمة p = 0.4937 ، بينما كانت النتائج المقابلة في المجموعة الفرعية المعالجة بـ XELOX 19.2 مقابل. 21.4 شهرًا ، معدل ضربات القلب = 0.84 ، 97.5٪ CI = [0.68 ؛ 1.04] ؛ القيمة الاحتمالية = 0.0698.

ECOG E3200

كانت هذه دراسة عشوائية ، مفتوحة التسمية خاضعة للرقابة من المرحلة الثالثة لتقييم Avastin 10 مجم / كجم بالاشتراك مع leucovorin و bolus 5-fluorouracil متبوعًا بنقع 5-فلورويوراسيل مع IV oxaliplatin. (FOLFOX-4) ، تدار في دورات مدتها أسبوعين في المرضى الذين عولجوا سابقًا (الخط الثاني) المصابين بسرطان القولون والمستقيم المتقدم. في أذرع العلاج الكيميائي ، تم استخدام نظام FOLFOX-4 بنفس الجرعات والجدول الزمني الموضح في الجدول 6 للدراسة رقم 16966.

كان معامل الفعالية الأساسي للدراسة هو البقاء على قيد الحياة بشكل عام والذي تم تحديده على أنه الوقت من التوزيع العشوائي إلى الوفاة لأي سبب.تم اختيار ثمانية وتسعة وعشرين مريضًا بشكل عشوائي (292 FOLFOX-4 و 293 Avastin + FOLFOX-4 و 244 Avastin). .) إضافة Avastin إلى نظام FOLFOX-4 أدى إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ. كما لوحظت تحسينات ذات دلالة إحصائية في البقاء على قيد الحياة الخالية من التقدم ومعدل الاستجابة الموضوعية (انظر الجدول 8).

الجدول 8 نتائج الفعالية للدراسة E3200

E3200 فولفوكس 4 فولفوكس 4 + أفاستينا عدد المرضى 292 293 النجاة بشكل عام الوسيط (بالأشهر) 10,8 13,0 95٪ CI 10,12 '.' 11,86 12,09 '.' 14,03 معدل الخطر 0.751 (القيمة الاحتمالية = 0.0012) البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم الوسيط (بالأشهر) 4,5 7,5 نسبة الخطر 0.518 (قيمة p معدل الاستجابة الموضوعية بادجر 8,6% 22,2% (قيمة p إلى 10 مجم / كجم كل أسبوعين (ب) نسبة إلى ذراع التحكم

لم يكن هناك فرق كبير في مدة البقاء الإجمالية بين المرضى الذين تلقوا علاجًا أحاديًا من Avastin والمرضى الذين عولجوا بـ FOLFOX-4. كان معدل البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم والاستجابة الموضوعية أقل في ذراع العلاج الأحادي Avastin منه في ذراع FOLFOX-4.

ML18147

قيمت هذه التجربة السريرية العشوائية الخاضعة للرقابة والمفتوحة التسمية استخدام Avastin 5.0 مجم / كجم كل أسبوعين أو 7.5 مجم / كجم كل 3 أسابيع بالاشتراك مع العلاج الكيميائي القائم على الفلوروبيريميدين مقابل العلاج الكيميائي. تقدم بعد علاج الخط الأول الذي يحتوي على بيفاسيزوماب.

تم اختيار المرضى الذين يعانون من mCRC المؤكدة تشريحًا وتطور المرض بشكل عشوائي بنسبة 1: 1 في غضون 3 أشهر بعد التوقف عن علاج بيفاسيزوماب من الخط الأول لتلقي العلاج الكيميائي الفلوروبيريميدين / أوكساليبلاتين أو الفلوروبيريميدين / الإرينوتيكان (تم تغيير العلاج الكيميائي بناءً على العلاج الكيميائي للخط الأول المتلقى) مع أو بدون bevacizumab: استمر العلاج حتى تطور المرض أو تطور سمية غير مقبولة ، وكانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي البقاء على قيد الحياة بشكل عام والذي تم تعريفه على أنه الوقت منذ التوزيع العشوائي للموت من أي سبب.

تم اختيار 820 مريضا بصورة عشوائية. أدت إضافة بيفاسيزوماب إلى العلاج الكيميائي القائم على الفلوروبيريميدين إلى إطالة ذات دلالة إحصائية في بقاء المرضى الذين يعانون من mCRC الذين تقدموا بعد علاج الخط الأول الذي يحتوي على بيفاسيزوماب (ITT = 819) (انظر الجدول 9).

الجدول 9 نتائج الفعالية للدراسة ML18147 (سكان ITT)

ML18147 فلوروبيريميدين / إرينوتيكان أو العلاج الكيميائي فلوروبيريميدين / أوكساليبلاتين العلاج الكيميائي بالفلوروبيريميدين / إرينوتيكان أو فلورووبيريميدين / أوكساليبلاتين + أفاستين عدد المرضى 410 409 البقاء الكلي (OS) الوسيط (بالأشهر) 9,8 11,2 نسبة الخطر (HR) (95٪ فاصل الثقة) 0.81 (القيمة الاحتمالية = 0.0062) البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) الوسيط (بالأشهر) 4,1 5,7 نسبة الخطر (HR) (95٪ فاصل الثقة) 0.68 (0.59، 0.78) (القيمة الاحتمالية معدل الاستجابة الموضوعية (ORR) المرضى المشمولين في التحليل 406 404 بادجر 3,9% 5,4% (القيمة الاحتمالية = 0.3113)

أ 5.0 مجم / كجم كل أسبوعين أو 7.5 مجم / كجم كل 3 أسابيع

كما لوحظت تحسينات ذات دلالة إحصائية في البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم. كان معدل الاستجابة الموضوعية منخفضًا في كلا ذراعي العلاج ولم يكن الاختلاف كبيرًا.

استخدمت الدراسة E3200 جرعة بيفاسيزوماب 5 مجم / كجم / أسبوع في المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا بيفاسيزوماب ، بينما استخدمت دراسة ML18147 جرعة بيفاسيزوماب 2.5 مجم / كجم / أسبوع في مرضى بيفاسيزوماب المعالجين مسبقًا. تقتصر المقارنة بين الدراسات من حيث الفعالية والأمان على الاختلافات بين الدراسات نفسها ، لا سيما من حيث عدد المرضى الذين عولجوا سابقًا باستخدام بيفاسيزوماب وأنظمة العلاج الكيميائي. قدمت جرعات بيفاسيزوماب البالغة 5 مجم / كجم / أسبوع و 2.5 مجم / كجم / أسبوع فائدة ذات دلالة إحصائية لنظام التشغيل (HR 0.751 في الدراسة E3200 ؛ HR 0.81 في الدراسة ML18147) و PFS (HR 0.518 في الدراسة E3200 ؛ HR 0.68 في دراسة ML18147) . فيما يتعلق بالسلامة ، كان هناك ارتفاع إجمالي في حدوث الدرجة 3-5 AEs في الدراسة E3200 مقارنة بدراسة ML18147.

سرطان الثدي النقيلي (mBC)

تم إجراء دراستين كبيرتين في المرحلة الثالثة بهدف تقييم تأثير العلاج باستخدام Avastin بالاشتراك مع نظامين مختلفين من العلاج الكيميائي من حيث PFS كنقطة نهاية أولية.في كلا الدراستين ، لوحظ زيادة كبيرة في PFS. ووجهة نظر إحصائية.

يتم تلخيص نتائج PFS لعوامل العلاج الكيميائي الفردية المدرجة في المؤشر أدناه:

• الدراسة E2100 (باكليتاكسيل)

• 5.6 شهر زيادة في متوسط ​​PFS ، HR 0.421 (ص

• دراسة AVF3694g (كابسيتابين)

• زيادة 2.9 شهر في متوسط ​​PFS ، HR 0.69 (p = 0.0002 ، 95٪ CI 0.56 ، 0.84)

يتم توفير مزيد من التفاصيل المتعلقة بكل دراسة أدناه.

ECOG E2100

الدراسة E2100 عبارة عن تجربة إكلينيكية متعددة المراكز وذات تصميم مفتوح وعشوائية وخاضعة للتحكم النشط لتقييم Avastin بالاشتراك مع باكليتاكسيل لسرطان الثدي النقيلي أو المتكرر محليًا في المرضى الذين لم يتلقوا سابقًا العلاج الكيميائي للأمراض المنتشرة والمتكررة محليًا. تم توزيع المرضى عشوائياً على باكليتاكسيل وحده (90 مجم / م 2 على شكل تسريب في الوريد لمدة ساعة واحدة مرة واحدة أسبوعياً لمدة ثلاثة أسابيع من أصل أربعة) أو بالاشتراك مع Avastin (10 مجم / كجم على شكل تسريب وريدي كل أسبوعين). كان العلاج الهرموني السابق مسموحًا به لعلاج المرض النقيلي. لم يُسمح بالعلاج المساعد بالتاكسين إلا إذا تم إكماله قبل 12 شهرًا على الأقل من إدراج الدراسة. من بين 722 مريضًا في الدراسة ، كان غالبية المرضى مصابين بمرض HER2 السلبي (90٪) ، مع وجود عدد قليل من المرضى الذين أبلغوا عن عدم معرفتهم ( 8٪) أو إيجابية مؤكدة (2٪) حالة HER2 عولجت سابقًا باستخدام تراستوزوماب أو اعتبرت غير مؤهلة للعلاج بالتراستوزوماب. بالإضافة إلى ذلك ، تلقى 65٪ من المرضى علاجًا كيميائيًا مساعدًا قائمًا على التاكسين في 19٪ من الحالات وأنثراسيكلين في 49٪ من الحالات تم استبعاد المرضى الذين يعانون من نقائل الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك آفات الدماغ التي سبق علاجها أو استئصالها.

في الدراسة E2100 ، تم علاج المرضى حتى تطور المرض. في الحالات التي تتطلب التوقف المبكر عن العلاج الكيميائي ، يستمر العلاج باستخدام علاج أفاستين الأحادي حتى تطور المرض. كانت خصائص المريض متشابهة بين ذراعي الدراسة. كانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) ، بناءً على تقييم الباحثين في الدراسة لتطور المرض ، بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء تقييم مستقل لنقطة النهاية الأولية. تم الإبلاغ عن نتائج هذه الدراسة في الجدول 10.

الجدول 10 نتائج الفعالية من الدراسة E2100

البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم تقييم المحقق * تقييم IRF باكليتاكسيل (ن = 354) باكليتاكسيل / أفاستين (ن = 368) باكليتاكسيل (ن = 354) باكليتاكسيل / أفاستين (ن = 368) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 5,8 11,4 5,8 11,3 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,421 (0,343; 0,516) 0,483 (0,385; 0,607) قيمة ع معدل الاستجابة (للمرضى الذين يعانون من مرض قابل للقياس) تقييم المحقق تقييم IRF باكليتاكسيل (ن = 273) باكليتاكسيل / أفاستين (ن = 252) باكليتاكسيل (ن = 243) باكليتاكسيل / أفاستين (ن = 229) النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم استجابة موضوعية 23,4 48,0 22,2 49,8 قيمة ع

* التحليل الأولي

النجاة بشكل عام باكليتاكسيل (ن = 354) باكليتاكسيل / أفاستين (ن = 368) متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 24,8 26,5 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,869 (0,722; 1,046) قيمة ع 0,1374

لوحظت الفائدة السريرية لأفاستين كما تم تقييمها من حيث PFS في جميع المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا التي تم تحليلها (بما في ذلك الفاصل الزمني الخالي من الأمراض ، وعدد المواقع النقيلية ، وتناول العلاج الكيميائي المساعد السابق ، وحالة مستقبلات هرمون الاستروجين (RE)).

AVF3694g

AVF3694g هي مرحلة ثالثة ، متعددة المراكز ، عشوائية ، خاضعة للتحكم الوهمي مصممة لتقييم فعالية وسلامة Avastin بالاشتراك مع العلاج الكيميائي مقابل العلاج الكيميائي بالإضافة إلى العلاج الوهمي في علاج الخط الأول للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي أو السلبي HER2. متكرر محليًا.

تم اختيار نظام العلاج الكيميائي وفقًا لتقدير المحقق قبل التوزيع العشوائي ، بنسبة 2: 1 ، لتلقي العلاج الكيميائي بالإضافة إلى Avastin أو العلاج الكيميائي بالإضافة إلى الدواء الوهمي. تضمنت خيارات العلاج الكيميائي الكابسيتابين والتاكسانات (مرتبط بالبروتين باكليتاكسيل ، دوسيتاكسيل) والأنثراسيكلين الأنظمة المحتوية (دوكسوروبيسين / سيكلوفوسفاميد ، إبيروبيسين / سيكلوفوسفاميد ، 5-فلورويوراسيل / دوكسوروبيسين / سيكلوفوسفاميد ، 5-فلورويوراسيل / إبيروبيسين / سيكلوفوسفاميد كل 3 أسابيع). تم إعطاء Avastin أو الدواء الوهمي بجرعة 15 مجم / كجم كل ثلاثة أسابيع.

تضمنت هذه الدراسة مرحلة علاج أعمى ، ومرحلة اختيارية مفتوحة التسمية بعد تطور المرض ، و متابعةلتقييم البقاء على قيد الحياة. خلال مرحلة العلاج المكفوفين ، تلقى المرضى العلاج الكيميائي والأدوية (أفاستين أو الدواء الوهمي) كل 3 أسابيع حتى تطور المرض أو السمية التي تحد من العلاج أو الوفاة. عند تطور المرض الموثق ، يمكن للمرضى الذين تم وضعهم في مرحلة التسمية المفتوحة الاختيارية أن يتلقوا علامة Avastin المفتوحة مع مجموعة متنوعة من عوامل الخط الثاني المعتمدة.

أجريت التحليلات الإحصائية بشكل مستقل لمجموعتين من المرضى: 1) المرضى الذين يتلقون كابسيتابين في تركيبة مع أفاستين أو الدواء الوهمي. 2) المرضى الذين يخضعون للتاكسانات أو الأنثراسيكلين بالاشتراك مع أفاستين أو الدواء الوهمي. L "نقطة النهاية كانت الدراسة الأولية PFS كما تم تقييمها من قبل المحقق. علاوة على ذلك ، فإن "نقطة النهاية تم تقييم الابتدائية أيضًا من قبل لجنة مراجعة مستقلة (IRC).

نتائج هذه الدراسة من التحليل النهائي المحدد في البروتوكول والتي أجريت في مجموعة الفاعلية المستقلة إحصائيًا للمرضى الذين عولجوا بكابسيتابين من دراسة AVF3694g من أجل معدلات البقاء والاستجابة الخالية من التقدم موضحة في الجدول 11. نتائج من "تحليل استكشافي لـ إجمالي البقاء على قيد الحياة يتضمن 7 أشهر إضافية من متابعة (ما يقرب من 46 ٪ من المرضى قد ماتوا) يشار إليها أيضًا. كانت النسبة المئوية للمرضى الذين تلقوا أفاستين في مرحلة التسمية المفتوحة 62.1٪ في كابسيتابين + ذراع الدواء الوهمي و 49.9٪ في كابسيتابين + ذراع أفاستين.

الجدول 11 نتائج فعالية للدراسة AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / الدواء الوهمي (Cap + Avastin / Pl)

البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) ب تقييم المحقق تقييم IRC غطاء + رر (ن = 206) كاب + أفاستين (ن = 409) غطاء + رر (ن = 206) كاب + أفاستين (ن = 409) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 5,7 8,6 6,2 9,8 نسبة المخاطر (HR) مقابل الذراع الوهمي (95٪ CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86) قيمة P. 0,0002 0,0011 معدل الاستجابة (للمرضى الذين يعانون من مرض قابل للقياس) ب غطاء + رر (ن = 161) كاب + أفاستين (ن = 325) النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من استجابة موضوعية 23,6 35,4 قيمة ع 0,0097 البقاء على قيد الحياة بشكل عام ب الموارد البشرية (95٪ CI) 0,88 (0,69; 1,13) قيمة p (استكشافية) 0,33

1000 مجم / م 2 شفويا مرتين يوميا لمدة 14 يوما تعطى كل 3 أسابيع

ب التحليل الطبقي بما في ذلك جميع أحداث التقدم والوفاة باستثناء تلك التي بدأ فيها العلاج غير البروتوكول (NPT) قبل التقدم الموثق ؛ تم مراقبة البيانات من هؤلاء المرضى في آخر تقييم للورم قبل بدء NPT.

تم إجراء تحليل غير طبقي لـ PFS (تقييم المحقق) دون مراقبة المرضى الذين بدأ العلاج غير البروتوكولي (NPT) لهم قبل تطور المرض. كانت نتائج هذه التحليلات متشابهة جدًا. نتائج التحليل الأولي لـ في PFS.

سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)

تم التحقيق في سلامة وفعالية Avastin كعامل مساعد للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين في علاج الخط الأول للمرضى المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الحرشفية غير الصغيرة (NSCLC) في الدراسات E4599 و BO17704. أظهرت الدراسة E4599 فائدة بقاء شاملة بيفاسيزوماب بجرعة 15 مجم / كجم مرة كل 3 أسابيع.أظهرت الدراسة BO17704 أن كلا من جرعات بيفاسيزوماب البالغة 7.5 مجم / كجم و 15 مجم / كجم مرة واحدة كل 3 أسابيع تزيد من معدل البقاء والاستجابة الخاليين من التقدم.

E4599

كانت الدراسة E4599 عبارة عن تجربة إكلينيكية متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، عشوائية ، خاضعة للتحكم الفعال بالأدوية لتقييم Avastin كعلاج من الدرجة الأولى للمرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم محليًا (المرحلة IIIb مع الانصباب الجنبي الخبيث) المنتشر أو المتكرر مع عدم الأنسجة. زنزانة.

تم اختيار المرضى عشوائياً للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين (باكليتاكسيل 200 مجم / م 2 وكاربوبلاتين AUC = 6.0 ، كلاهما عن طريق التسريب الوريدي (PC) في اليوم الأول من كل دورة من 3 أسابيع حتى 6 دورات أو جهاز كمبيوتر بالاشتراك مع Avastin في جرعة 15 مجم / كجم من التسريب الوريدي في يوم التسريب 1 من كل دورة مدتها 3 أسابيع. عند الانتهاء من 6 دورات من العلاج الكيميائي كاربوبلاتين-باكليتاكسيل أو التوقف المبكر عن العلاج الكيميائي ، استمر المرضى في ذراع Avastin + carboplatin -paclitaxel في تلقي Avastin كعلاج وحيد كل 3 أسابيع حتى تطور المرض ، تم اختيار 878 مريضًا بشكل عشوائي في الذراعين.

أثناء الدراسة ، من المرضى الذين تلقوا علاجًا دراسيًا ، تلقى 32.2 ٪ (136/422) 7-12 إدارة من Avastin و 21.1 ٪ (89/422) تلقوا 13 إدارة أو أكثر من Avastin.

كانت نقطة النهاية الأولية هي مدة البقاء على قيد الحياة. وترد النتائج في الجدول 12.

الجدول 12 نتائج الفعالية من الدراسة E4599

الذراع 1 كاربوبلاتين / باكليتاكسيل الذراع 2 كاربوبلاتين / باكليتاكسيل + أفاستين 15 مجم / كجم كل 3 أسابيع عدد المرضى 444 434 النجاة بشكل عام الوسيط (بالأشهر) 10,3 12,3 نسبة الخطر 0.80 (ع = 0.003) 95٪ فاصل الثقة (0.69 ، 0.93) البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم الوسيط (بالأشهر) 4,8 6,4 نسبة الخطر 0.65 (ص معدل الاستجابة العام معدل (نسبة مئوية) 12,9 29.0 (ص

في تحليل استكشافي ، كانت الفائدة الإجمالية للبقاء على قيد الحياة لأفاستين أقل أهمية في المجموعة الفرعية من المرضى الذين لم يكن لديهم أنسجة سرطانية غدية.

BO17704

كانت الدراسة BO17704 عبارة عن دراسة عشوائية مزدوجة التعمية للمرحلة الثالثة لأفاستين بالإضافة إلى سيسبلاتين وجيمسيتابين مقابل الدواء الوهمي وسيسبلاتين وجيمسيتابين في المرضى الذين يعانون من NSCLC المتقدم محليًا غير الحرشفية (المرحلة الثالثة ب مع ورم خبيث في العقدة الليمفاوية فوق الترقوة أو الانصباب الجنبي الخبيث أو التامور) ، المنتشر أو المتكرر ، الذين لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا. L "نقطة النهاية كان الأساسي هو البقاء على قيد الحياة بدون تقدم ؛ بين ال نقطة النهاية شملت الدراسات الثانوية مدة البقاء الإجمالية.

تم اختيار المرضى عشوائياً للعلاج الكيميائي القائم على البلاتين ، تسريب الوريد سيسبلاتين 80 مجم / م 2 في اليوم الأول و gemcitabine 1250 مجم / م 2 التسريب الوريدي في اليومين 1 و 8 من كل دورة مدتها 3 أسابيع حتى 6 دورات (CG) مع الدواء الوهمي أو CG مع أفاستين بجرعة 7.5 أو 15 مغ / كغ بالتسريب الوريدي في اليوم الأول من كل دورة مدتها 3 أسابيع. في أذرع Avastin ، يمكن للمرضى تلقي Avastin كعلاج أحادي كل 3 أسابيع حتى تطور المرض أو سمية لا تطاق. أظهرت نتائج الدراسة أن 94٪ (277/296) من المرضى المؤهلين استمروا في تلقي بيفاسيزوماب كعلاج أحادي الدورة 7. نسبة عالية من المرضى (حوالي 62٪) خضعوا للعديد من العلاجات المضادة للسرطان ، والتي لم يحددها البروتوكول ، والتي ربما تكون قد خضعت للعلاج. تأثير على تحليل البقاء الشامل.

يتم عرض نتائج الفعالية في الجدول 13.

الجدول 13 نتائج الفعالية من الدراسة BO17704

سيسبلاتين / جيمسيتابين + وهمي سيسبلاتين / جيمسيتابين + أفاستين 7.5 مجم / كجم كل 3 أسابيع سيسبلاتين / جيمسيتابين + أفاستين 15 مجم / كجم كل 3 أسابيع عدد المرضى 347 345 351 البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم 6,1 الوسيط (بالأشهر) 6.7 (ع = 0.0026) 6.5 (ع = 0.0301) نسبة الخطر 0,75 [0,62; 0,91] 0,82 [0,68; 0,98] أفضل معدل استجابة عام أ 20,1% 34.1٪ (ص 30.4٪ (ع = 0.0023)

المرضى الذين يعانون من مرض قابل للقياس في الأساس

النجاة بشكل عام الوسيط (بالأشهر) 13,1 13.6 (ع = 0.4203) 13.4 (ع = 0.7613) نسبة الخطر 0,93 [0,78; 1,11] 1,03 [0,86; 1,23]

سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و / أو النقيلي (mRCC)

Avastin بالاشتراك مع interferon alfa-2a لعلاج الخط الأول من سرطان الخلايا الكلوية المتقدم و / أو النقيلي (BO17705)

كانت هذه دراسة عشوائية مزدوجة التعمية للمرحلة الثالثة لتقييم فعالية وسلامة Avastin بالاشتراك مع مضاد للفيروسات (IFN) alpha-2a مقابل مضاد للفيروسات (IFN) alpha-2a وحده في علاج الخط الأول. عولج) كان لديه حالة أداء Karnofsky (KPS) 70٪ ، لا توجد نقائل للجهاز العصبي المركزي ، و "وظيفة عضو مناسبة." تم استئصال الكلية للمرضى بسبب سرطان الخلايا الكلوية الأولي. تم إعطاء Avastin بجرعة 10 مجم / كجم كل أسبوعين حتى تطور المرض.تم إعطاء IFN alfa-2a لمدة تصل إلى 52 أسبوعًا أو حتى تطور المرض بجرعة البدء الموصى بها من 9 MIU ثلاث مرات في الأسبوع ، مما يسمح بتخفيض الجرعة حتى 3 MIU ثلاث مرات في الأسبوع في خطوتين. تم تقسيم المرضى إلى طبقات حسب معايير الدولة وموتزر وكانت أذرع العلاج متوازنة جيدًا لعوامل الإنذار.

نقطة النهاية كان الهدف الأساسي من الدراسة هو البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، مع نقطة النهاية الثانوية بما في ذلك البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم. أدت إضافة Avastin إلى IFN-alpha-2a إلى زيادة ملحوظة في PFS ومعدل الاستجابة الموضوعية. تم تأكيد هذه النتائج من خلال مراجعة إشعاعية مستقلة. ومع ذلك ، فإن الزيادة لمدة شهرين فينقطة النهاية لم يكن معدل البقاء على قيد الحياة الأساسي العام مهمًا (معدل ضربات القلب = 0.91). تلقت نسبة كبيرة من المرضى (حوالي 63٪ IFN / الدواء الوهمي ؛ 55٪ Avastin / IFN) سلسلة من العلاجات غير المحددة المضادة للسرطان ، بما في ذلك مضادات الأورام التي قد يكون لها تأثير على التقييم الشامل للبقاء على قيد الحياة ، بعد الخروج من الدراسة.

تظهر نتائج الفعالية في الجدول 14.

الجدول 14 نتائج الفعالية من الدراسة BO17705

BO17705 الوهمي + IFNa Bvb + IFNa عدد المرضى 322 327 البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم الوسيط (بالأشهر) 5,4 10,2 نسبة الخطر 0,63 95٪ CI 0,52; 0,75 (قيمة p معدل الاستجابة الموضوعية (٪) في المرضى المصابين بمرض قابل للقياس 289 306 معدل الاستجابة 12,8% 31,4% (قيمة p a Interferon alfa-2a 9 MIU 3 مرات في الأسبوع بيفاسيزوماب 10 مجم / كجم كل أسبوعين النجاة بشكل عام الوسيط (بالأشهر) 21,3 23,3 نسبة الخطر 0,91 95٪ CI 0,76, 1,10 (القيمة الاحتمالية 0.3360)

أشار "التحليل الاستكشافي متعدد المتغيرات وفقًا لنموذج الانحدار كوكس باستخدام معلمات محددة مسبقًا ، إلى أن العوامل الإنذارية التالية التي تم تقييمها في الأساس كانت مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بالبقاء ، بغض النظر عن العلاج: الجنس ، وعدد خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية ، وانخفاض وزن الجسم في 6 قبل التسجيل بأشهر ، عدد المواقع النقيلية ، مجموع الأقطار الرئيسية للآفات المستهدفة ، معايير موتزر. أدى التعديل على هذه العوامل إلى نسبة خطر قدرها 0.78 (95٪ CI [0.63 ؛ 0.96] ، p = 0.0219) ، مما يشير إلى انخفاض بنسبة 22٪ في خطر الموت للمرضى في ذراع Avastin + IFN alpha-2a مقارنة بتلك في ذراع IFN alpha-2a.

قام سبعة وتسعون مريضًا في ذراع IFN alpha-2a و 131 مريضًا في ذراع Avastin بتخفيض جرعة IFN alpha 2a من 9 MIU إلى 6 أو 3 MIU ثلاث مرات في الأسبوع كما هو محدد في البروتوكول. لا يبدو أن تقليل جرعة IFN alpha-2a قد أثر على فعالية تركيبة Avastin و IFN alpha-2a من حيث PFS ، كما يتضح من تحليل المجموعة الفرعية. الذين خفضوا جرعة IFN alpha-2a وحافظوا عليها إلى 6 أو 3 MIU خلال الدراسة كان لديهم معدل بقاء خالٍ من الأمراض لمدة 6 و 12 و 18 شهرًا من 73 و 52 و 21 ٪ على التوالي ، مقارنة بـ 61 و 43 و 17 ٪ من سكان العالم من المرضى الذين عولجوا باستخدام Avastin و IFN alfa-2a.

AVF2938

كانت هذه تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية من المرحلة الثانية لدراسة Avastin 10 مجم / كجم في جدول مدته أسبوعين مقابل Avastin بنفس الجرعة بالاشتراك مع erlotinib 150 مجم يوميًا ، في المرضى الذين يعانون من سرطان الخلايا الكلوية. . في هذه الدراسة ، تم اختيار ما مجموعه 104 مريضًا بشكل عشوائي للعلاج ، 53 مع Avastin 10 مجم / كجم كل أسبوعين بالإضافة إلى الدواء الوهمي و 51 مع Avastin 10 مجم / كجم كل أسبوعين بالإضافة إلى erlotinib 150 مجم يوميًا. "تحليل"نقطة النهاية الأساسي لم يختلف بين ذراع الدواء الوهمي Avastin + وذراع Avastin + erlotinib (متوسط ​​PFS 8.5 مقابل 9.9 شهرًا). سبعة مرضى في كل ذراع لديهم استجابة موضوعية. لم تؤد إضافة إرلوتينيب إلى بيفاسيزوماب إلى تحسن في نظام التشغيل (HR 1.764 ؛ p = 0.1789) ، أو مدة الاستجابة الموضوعية (6.7 مقابل 9.1 شهرًا) ، أو وقت تطور الأعراض (HR = 1.172 ؛ p = 0.5076).

AVF0890

كانت هذه تجربة عشوائية من المرحلة الثانية لمقارنة فعالية وسلامة بيفاسيزوماب مقابل الدواء الوهمي. تم اختيار ما مجموعه 116 مريضًا بشكل عشوائي لتلقي بيفاسيزوماب بمعدل 3 مجم / كجم كل أسبوعين (العدد = 39) ، 10 مجم / كجم كل أسبوعين ( ن = 37) أو وهمي (ن = 40) مؤقت أظهر أن هناك إطالة ملحوظة في الفترة الزمنية لتطور المرض في مجموعة 10 مجم / كجم مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (نسبة الخطورة 2.55 ؛ p

المبيض الظهاري وقناة فالوب وسرطان الصفاق الأولي

علاج الخط الأول لسرطان المبيض

تم تقييم سلامة وفعالية Avastin في علاج الخط الأول للمرضى الذين يعانون من المبيض الظهاري أو قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي في تجربتين سريريتين من المرحلة الثالثة (GOG-0218 و BO17707) التي قيمت آثار "إضافة Avastin إلى a نظام كاربوبلاتين وباكليتاكسيل مقابل العلاج الكيميائي وحده.

GOG-0218

كانت دراسة GOG-0218 عبارة عن المرحلة الثالثة ، متعددة المراكز ، عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، دراسة ثلاثية الأذرع قامت بتقييم تأثير إضافة أفاستين إلى نظام العلاج الكيميائي المعتمد (كاربوبلاتين وباكليتاكسيل) في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض الظهاري في فالوب سرطان الأنبوب أو سرطان البريتوني الأولي المتقدم (مرحلة FIGO IIIB و IIIC و IV).

تم استبعاد المرضى الذين عولجوا سابقًا من سرطان المبيض باستخدام بيفاسيزوماب أو العلاج بمضادات الأورام (مثل العلاج الكيميائي أو العلاج بالأجسام المضادة أحادية النسيلة أو العلاج بمثبطات التيروزين كيناز أو العلاج بالهرمونات) أو المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج الإشعاعي للبطن أو البطن.

تم اختيار ما مجموعه 1873 مريضًا بشكل عشوائي ، بنسب متساوية ، في الأذرع الثلاثة التالية:

• CPP arm: خمس دورات من العلاج الوهمي (تبدأ من الدورة 2) بالاشتراك مع كاربوبلاتين (AUC 6) وباكليتاكسيل (175 مجم / م 2) لمدة 6 دورات متبوعة بإعطاء الدواء الوهمي لمدة تصل إلى 15 شهرًا من العلاج

• CPB15 arm: خمس دورات من Avastin (15 مجم / كجم q3w تبدأ من الدورة الثانية) بالاشتراك مع carboplatin (AUC 6) و paclitaxel (175 مجم / م 2) لمدة 6 دورات متبوعة بإعطاء الدواء الوهمي لمدة تصل إلى 15 شهرًا فقط من العلاج

• CPB15 + arm: خمس دورات من Avastin (15 مجم / كجم q3w بدأت من الدورة الثانية) بالاشتراك مع carboplatin (AUC 6) و paclitaxel (175 مجم / م 2) لمدة 6 دورات تليها الإدارة المستمرة للعلاج الأحادي Avastin (15 ملغ / م 2) kg q3w) حتى 15 شهرًا من العلاج.

كان معظم المرضى المشمولين في الدراسة من البيض (87٪ عبر الأذرع الثلاثة) ؛ كان متوسط ​​العمر 60 عامًا في ذراع CPP و CPB15 و 59 عامًا في ذراع CPB15 + ؛ كان 29 ٪ من المرضى في CPP و CPB15 و 26 ٪ في ذراع CPB15 + أكبر من 65 عامًا. ما يقرب من 50 ٪ من جميع المرضى لديهم GOG PS من 0 في الأساس ، وحوالي 43 ٪ GOG PS من 1 ، وحوالي 7 ٪ GOG PS من 2. كان لدى معظم المرضى تشخيص EOC (82 ٪ في CPP و CPB15 ، 85 ٪ في CPB15 +) ، PPC (16٪ في CPB ، 15٪ في CPB15 ، 13٪ في CPB15 +) و FTC (1٪ في CPB ، 3٪ في CPB15 ، 2٪ في CPB15 +). كان لدى معظم المرضى سرطان غدي من النوع المصلي (85٪ في CPP و CPB15 و 86٪ في CPB15 +). ما يقرب من 34 ٪ من جميع المرضى المسجلين كانوا في المرحلة الثالثة من FIGO على النحو الأمثل مع المرض المتبقي القابل للتقييم ، و 40 ٪ في المرحلة الثالثة من FIGO مع التطرف دون الأمثل ، و 26 ٪ كانوا في المرحلة الرابعة من FIGO.

كانت نقطة النهاية الأولية هي PFS التي تم تقييمها بواسطة المحقق مع الأخذ في الاعتبار تطور المرض بناءً على الصور الإشعاعية ، أو مستويات CA 125 ، أو تفاقم الأعراض كما هو محدد في البروتوكول. بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء تحليل بيانات محدد مسبقًا من خلال الرقابة على أحداث التقدم المحددة على أساس CA 125 قيمة ، بالإضافة إلى تقييم مستقل لـ PFS كدالة للتقييمات الإشعاعية فقط.

حققت الدراسة الهدف الأساسي لتحسين PFS. مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده (كاربوبلاتين وباكليتاكسيل) في علاج الخط الأول ، المرضى الذين عولجوا بيفاسيزوماب بجرعة 15 مجم / كجم q3w في تركيبة مع العلاج الكيميائي والذين استمروا لتلقي العلاج الأحادي بيفاسيزوماب (CPB15 +) ، أظهر تحسنًا مهمًا سريريًا وإحصائيًا في PFS.

في المرضى الذين عولجوا بيفاسيزوماب وحده مع العلاج الكيميائي والذين لم يستمروا في العلاج الأحادي بيفاسيزوماب (CPB15) ، لم يلاحظ أي تحسن مهم سريريًا في PFS.

تم تلخيص نتائج هذه الدراسة في الجدول 15.

الجدول 15 نتائج الفعالية من دراسة GOG-0218

البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) 1 CPP (ن = 625) CPB15 (ن = 625) CPB15 + (ن = 623) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 10,6 11,6 14,7 نسبة الخطر (95٪ CI) 2 0,89 0,70 القيمة الاحتمالية 3 ، 4 0,0437 معدل الاستجابة الموضوعية 5 CPP (ن = 396) CPB15 (ن = 393) CPB15 + (ن = 403) النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم استجابة موضوعية 63,4 66,2 66,0 قيمة ع 0,2341 0,2041 البقاء الكلي (OS) 6 CPP (ن = 625) CPB15 (ن = 625) CPB15 + (ن = 623) متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 40,6 38,8 43,8 نسبة الخطر (95٪ CI) 2 1,07 0.88 قيمة p3 0,2197 0,0641

1 تحليل PFS الذي تم تقييمه بواسطة المحقق بناءً على معايير GOG المحددة بالبروتوكول (المرضى غير الخاضعين للرقابة سواء بالنسبة للتقدم المحدد CA 125 أو NPT قبل تطور المرض) مع قطع البيانات اعتبارًا من 25 فبراير 2010.

2 مقارنة بذراع التحكم ؛ نسبة المخاطر الطبقية.

3 اختبار ترتيب تسجيل أحادي الجانب ، قيمة p

4 قيمة p الحدود يساوي 0.0116.

5 مرضى مع مرض قابل للتقييم في الأساس.

6 تم إجراء التحليل الشامل النهائي للبقاء على قيد الحياة عند وفاة 46.9٪ من المرضى.

تم إجراء تحليلات محددة مسبقًا لـ PFS ، وكلها لها تاريخ نهائي في 29 سبتمبر 2009. وكانت نتائج هذه التحليلات على النحو التالي:

• أظهر تحليل PFS الذي تم تقييمه بواسطة المحقق المحدد في البروتوكول (لا يخضع للرقابة للتقدم المحدد بواسطة علامة الورم CA 125 وقيم NPT) نسبة خطر طبقية قدرها 0.71 (95٪ CI: 0 ، 61-0.83 ؛ اختبار رتبة السجل من جانب واحد ، ف القيمة

• أظهر التحليل الأولي لـ PFS الذي تم تقييمه من قبل المحققين (فرض الرقابة الثانية على التقدم المحدد بواسطة قيم CA-125 و NPT) نسبة مخاطر طبقية قدرها 0.62 (95٪ CI: 0.52- 0.75 ، سجل أحادي الجانب اختبار الرتبة ، القيمة الاحتمالية

• أظهر تحليل PFS على النحو الذي حددته لجنة المراجعة المستقلة (الرقابة على معاهدة حظر الانتشار النووي) نسبة مخاطر طبقية قدرها 0.62 (95٪ CI: 0.50-0.77 ، اختبار ترتيب السجل أحادي الجانب ، قيمة p

تحليلات PFS حسب المجموعات الفرعية المتعلقة بمرحلة المرض والجراحة الأولية موضحة في الجدول 16. تؤكد هذه النتائج متانة تحليل PFS كما هو موضح في الجدول 15.

الجدول 16 - نتائج PFS1 حسب مرحلة المرض والجراحة الناتجة عن دراسة GOG-0218

مرضى المرحلة الثالثة العشوائية مع الاستئصال الأمثل للمرض 2،3 CPP (ن = 219) CPB15 (ن = 204) CPB15 + (ن = 216) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 12,4 14,3 17,5 نسبة الخطر (95٪ CI) 4 0,81 0,66 مرضى المرحلة الثالثة العشوائية الذين يعانون من استئصال المرض دون المستوى الأمثل 3 CPP (ن = 253) CPB15 (ن = 256) CPB15 + (ن = 242) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 10,1 10,9 13,9 نسبة الخطر (95٪ CI) 4 0,93 0,78 المرضى العشوائيين المصابين بمرض المرحلة الرابعة CPP (ن = 153) CPB15 (ن = 165) CPB15 + (ن = 165) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 9,5 10,4 12,8 نسبة الخطر (95٪ CI) 4 0,90 0,64

1 تحليل PFS الذي تم تقييمه بواسطة المحقق بناءً على معايير GOG المحددة بالبروتوكول (المرضى غير الخاضعين للرقابة سواء بالنسبة للتقدم المحدد CA 125 أو NPT قبل تطور المرض) مع قطع البيانات اعتبارًا من 25 فبراير 2010.

2 مع المرض المتبقي الإجمالي

3 3.7٪ من جميع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً كانوا في المرحلة الثالثة ب

4 نسبي لذراع التحكم

BO17707 (ICON7)

BO17707 هي المرحلة الثالثة ، ثنائية الذراع ، متعددة المراكز ، عشوائية ، مراقبة ، مفتوحة التسمية تهدف إلى تقييم تأثير إضافة أفاستين إلى كاربوبلاتين وباكليتاكسيل بعد الجراحة في المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض الظهاري. سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي المرحلة الأولى أو IIA وفقًا لتصنيف FIGO (الدرجة 3 أو النوع الفرعي النسيجي للخلية الصافية ؛ n = 142) ، أو المرحلة IIB - IV وفقًا لتصنيف FIGO (جميع الدرجات وجميع أنواع الأنسجة ، n = 1386) (NCI-CTCAE v.3) .

تم استبعاد المرضى الذين سبق لهم العلاج بيفاسيزوماب أو العلاج بمضادات الأورام لسرطان المبيض (مثل العلاج الكيميائي أو العلاج بالأجسام المضادة أحادية النسيلة أو العلاج بمثبطات التيروزين كيناز أو العلاج الهرموني) أو المرضى الذين سبق لهم تلقي العلاج الإشعاعي من الدراسة. البطن أو الحوض.

تم اختيار ما مجموعه 1528 مريضًا بشكل عشوائي ، بنسب متساوية ، في الذراعين التاليين:

• CP arm: كاربوبلاتين (AUC 6) وباكليتاكسيل (175 مجم / م 2) لمدة 6 دورات تستمر 3 أسابيع

• CPB7.5 + arm: كاربوبلاتين (AUC 6) وباكليتاكسيل (175 مجم / م 2) لمدة 6 دورات كل 3 أسابيع بالاشتراك مع Avastin (7.5 مجم / كجم ربع 3 واط) لمدة تصل إلى 12 شهرًا (يبدأ إعطاء Avastin من اليوم الثاني دورة العلاج الكيميائي إذا بدأ العلاج في غضون 4 أسابيع من الجراحة أو من الدورة الأولى إذا بدأ العلاج بعد أكثر من 4 أسابيع بعد الجراحة).

كان معظم المرضى المشمولين في الدراسة من البيض القوقازيين (96٪) ، وكان متوسط ​​العمر 57 عامًا في كلا ذراعي العلاج ، وكان 25٪ من المرضى 65 عامًا أو أكثر وحوالي 50٪ من المرضى لديهم PS من 1 في مقياس ECOG ، و 7٪ من المرضى في كل ذراع علاج لديهم ECOG PS من 2. تم تشخيص معظم المرضى بـ EOC (87.7٪) تليها PPC (6.9٪) و FTC (3.7٪) أو "نسيج مختلط (1.7٪) ٪) معظم المرضى كانوا من المرحلة الثالثة (FIGO) (68٪ في كليهما) تليها المرحلة الرابعة حسب تصنيف FIGO (13٪ و 14٪) ، والمرحلة الثانية حسب تصنيف FIGO (10٪ و 11٪) والمرحلة الأولى حسب تصنيف FIGO (10٪ و 11٪). إلى تصنيف FIGO (9٪ و 7٪) معظم المرضى في كل ذراع علاج (74٪ و 71٪) لديهم تشخيص أولي للأورام ضعيفة التمايز (الدرجة 3) حدوث الأنواع الفرعية للهيستول كانت أعراض EOC متشابهة عبر أذرع العلاج ؛ 69 ٪ من المرضى في كل ذراع لديهم سرطان غدي من النوع المصلي.

L "نقطة النهاية كان الابتدائي PFS ، تم تقييمه من قبل المحقق باستخدام RECIST.

حققت الدراسة هدفها الأساسي من حيث التحسين في PFS. مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي من الدرجة الأولى وحده (كاربوبلاتين وباكليتاكسيل) ، تناول المرضى بيفاسيزوماب بجرعة 7.5 مجم / كجم كل 3 واط مع العلاج الكيميائي والذين استمروا في تناول بيفاسيزوماب لمدة تصل إلى 18 دورة أظهرت تحسنًا ذا دلالة إحصائية في PFS.

تم تلخيص نتائج هذه الدراسة في الجدول 17.

الجدول 17 نتائج الفعالية من الدراسة BO17707 (ICON7)

البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم CP (ن = 764) CPB7.5 + (ن = 764) متوسط ​​PFS (أشهر) 2 16,9 19,3 نسبة الخطر [95٪ CI] 2 0.86 [0.75 ؛ 0.98] (القيمة الاحتمالية = 0.0185) معدل الاستجابة الموضوعية 1 CP (ن = 277) CPB7.5 + (ن = 272) معدل الاستجابة 54,9% 64,7% (القيمة الاحتمالية = 0.0188) البقاء على قيد الحياة بشكل عام 3 CP (ن = 764) CPB7.5 + (ن = 764) الوسيط (بالأشهر) 58,0 57,4 نسبة الخطر [95٪ CI] 0.99 [0.85 ؛ 1.15] (القيمة الاحتمالية = 0.8910)

1 في المرضى الذين يعانون من مرض قابل للقياس في الأساس.

2 تحليل PFS المقيَّم بواسطة المحقق مع قطع البيانات اعتبارًا من 30 نوفمبر 2010.

3 تم إجراء التحليل النهائي للبقاء الكلي مع انقطاع البيانات اعتبارًا من 31 مارس 2013 ، عندما توفي 46.7 ٪ من المرضى.

أظهر تحليل PFS الأساسي الذي تم تقييمه بواسطة المحقق مع البيانات المقطوعة التي يعود تاريخها إلى 28 فبراير 2010 نسبة مخاطر غير محددة من 0.79 (95 ٪ CI: 0.68-0.91 ، اختبار تسجيل الترتيب على الوجهين ، قيمة p 0.0010) مع متوسط ​​PFS 16.0 شهرًا في ذراع CP و 18.3 شهرًا في CPB7.5 + ذراع.

يوضح الجدول 18. تحليل PFS حسب المجموعات الفرعية المتعلقة بمرحلة المرض والجراحة الأولية. تؤكد هذه النتائج قوة تحليل PFS كما هو مذكور في الجدول 17.

الجدول 18 - نتائج PFS1 حسب مرحلة المرض والجراحة من الدراسة BO17707 (ICON7)

مرضى المرحلة الثالثة العشوائية مع الاستئصال الأمثل للمرض 2،3 CP (ن = 368) CPB7.5 + (ن = 383) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 17,7 19,3 نسبة الخطر (95٪ CI) 4 0,89 مرضى المرحلة الثالثة العشوائية الذين يعانون من استئصال المرض دون المستوى الأمثل 3 CP (ن = 154) CPB7.5 + (ن = 140) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 10,1 16,9 نسبة الخطر (95٪ CI) 4 0,67 المرضى العشوائيين المصابين بمرض المرحلة الرابعة CP (ن = 97) CPB7.5 + (ن = 104) متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 10,1 13,5 نسبة الخطر (95٪ CI) 4 0,74

1 تحليل PFS المقيَّم بواسطة المحقق مع قطع البيانات اعتبارًا من 30 نوفمبر 2010.

2 مع أو بدون المرض الإجمالي المتبقي

3 - 5.8٪ من جميع المرضى كانوا من المرحلة الثالثة ب

4 نسبي لذراع التحكم

تكرار سرطان المبيض

تمت دراسة سلامة وفعالية عقار Avastin في علاج سرطان المبيض الظهاري المتكرر أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوان الأولي في دراستين من المرحلة الثالثة (AVF4095g و MO22224) مع أنظمة العلاج الكيميائي المختلفة والسكان المرضى.

• دراسة AVF4095g قيمت فعالية وسلامة بيفاسيزوماب بالاشتراك مع كاربوبلاتين وجيمسيتابين في المرضى الذين يعانون من تكرار حساسية البلاتين المبيض أو قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي.

• قيمت الدراسة MO22224 فعالية وسلامة بيفاسيزوماب بالاشتراك مع باكليتاكسيل ، أو توبوتيكان ، أو دوكسوروبيسين الشحمي المرتبط في المرضى الذين يعانون من انتكاس المبيض أو قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي المقاوم للبلاتين.

AVF4095g

قامت المرحلة الثالثة العشوائية ، مزدوجة التعمية ، الدراسة بالغفل (AVF4095g) بتقييم سلامة وفعالية عقار Avastin في علاج المرضى الذين يعانون من تكرار الإصابة بمرض حساس للبلاتين لسرطان المبيض الظهاري أو سرطان قناة فالوب أو في السرطان. مرض الصفاق ، الذين لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا للانتكاس أو العلاج السابق بيفاسيزوماب ، وقارنت الدراسة تأثير إضافة أفاستين إلى العلاج الكيميائي كاربوبلاتين وجيمسيتابين متبوعًا باستمرار استخدام أفاستين بمفرده حتى تطور المرض ، مقارنةً بالعلاج الكيميائي مع كاربوبلاتين وجيمسيتابين وحدهما.

تم تضمين المرضى الذين يعانون من سرطان المبيض أو سرطان البريتوني الأولي أو سرطان قناة فالوب الموثق تشريحياً والذي انتكس بعد 6 أشهر على الأقل من الانتهاء من العلاج الكيميائي القائم على البلاتين والذين لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا انتكاسيًا ولا علاجًا سابقًا في الدراسة. مع بيفاسيزوماب أو VEGF آخر مثبطات أو غيرها من مستقبلات VEGF التي تستهدف العوامل.

تم اختيار ما مجموعه 484 مريضًا يعانون من مرض قابل للقياس بشكل عشوائي 1: 1 من أجل:

• كاربوبلاتين (AUC4 ، اليوم 1) وجيمسيتابين (1000 مجم / م 2 في اليومين 1 و 8) وما يصاحب ذلك من دواء وهمي كل 3 أسابيع لمدة 6 دورات وما يصل إلى 10 دورات تليها الدواء الوهمي وحده (كل 3 أسابيع) حتى تطور المرض أو سمية غير مقبولة .

• كاربوبلاتين (AUC4 ، اليوم 1) وجيمسيتابين (1000 مجم / م 2 في اليومين 1 و 8) وما يصاحب ذلك من Avastin (15 مجم / كجم في اليوم الأول) كل 3 أسابيع لمدة 6 دورات وما يصل إلى 10 دورات تليها Avastin (15 مجم) / كجم كل 3 أسابيع) وحده حتى تطور المرض أو سمية غير مقبولة.

L "نقطة النهاية كان الأساسي هو البقاء على قيد الحياة بدون تقدم بناءً على تقييم المحقق باستخدام RECIST 1.0 المعدل. أكثرنقطة النهاية تضمنت الاستجابة الموضوعية ، ومدة الاستجابة ، والبقاء العام ، والسلامة. مراجعة مستقلة لـ " نقطة النهاية الأولية.

تم تلخيص نتائج هذه الدراسة في الجدول 19.

الجدول 19 نتائج الفعالية من دراسة AVF4095

البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم تقييم المحقق تقييم IRC الوهمي + C / G (ن = 242) أفاستين + C / G (العدد = 242) الوهمي + C / G (ن = 242) أفاستين + C / G (العدد = 242) غير خاضعة للرقابة من أجل معاهدة حظر الانتشار النووي متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 8.4 12.4 8,6 12,3 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,524 [0,425; 0.645] 0,480 [0,377; 0,613] قيمة ع غير خاضعة للرقابة من أجل معاهدة حظر الانتشار النووي متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 8.4 12.4 8.6 12.3 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,484 [0,388; 0.605] 0,451 [0,351; 0,580] قيمة P. معدل الاستجابة الموضوعية تقييم المحقق تقييم IRC الوهمي + C / G (ن = 242) أفاستين + C / G (العدد = 242) الوهمي + C / G (ن = 242) أفاستين + C / G (العدد = 242) النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم استجابة موضوعية 57,4% 78,5% 53,7% 74,8% قيمة P. النجاة بشكل عام الوهمي + C / G (ن = 242) أفاستين + C / G (العدد = 242) متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 32,9 33,6 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,952 [0,771; 1,176] قيمة P. 0,6479

تم تلخيص تحليلات PFS للمجموعات الفرعية المحددة بمرور الوقت للانتكاس من العلاج البلاتيني الأخير في الجدول 20.

الجدول 20 البقاء على قيد الحياة بدون تقدم من العلاج البلاتيني الأخير إلى الانتكاس

تقييم المحقق الفترة الفاصلة بين العلاج البلاتيني الأخير والانتكاس الوهمي + C / G (ن = 242) أفاستين + C / G (العدد = 242) 6-12 شهرًا (العدد = 202) الوسيط 8,0 11,9 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,41 (0,29 -0,58) > 12 شهرًا (العدد = 282) الوسيط 9,7 12,4 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,55 (0,41 '.' 0,73)

MO22224

قيمت الدراسة MO22224 فعالية وسلامة بيفاسيزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي في علاج سرطان المبيض الظهاري المتكرر أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي المقاوم للبلاتين. تضمن تصميم التجربة دراسة المرحلة الثالثة. ذراعان ، عشوائي ، مفتوح ملصق لتقييم علاج بيفاسيزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي (CT + BV) مقابل العلاج الكيميائي وحده (CT).

ضمت الدراسة ما مجموعه 361 مريضًا تلقوا العلاج الكيميائي وحده [باكليتاكسيل ، أو توبوتيكان أو دوكسوروبيسين الشحوم الدهني (PLD)] أو العلاج الكيميائي بالاشتراك مع بيفاسيزوماب:

• ذراع التصوير المقطعي المحوسب (العلاج الكيميائي فقط):

• باكليتاكسيل 80 مجم / م 2 بالتسريب الوريدي ساعة واحدة في الأيام 1 و 8 و 15 و 22 كل 4 أسابيع.

• توبوتيكان 4 مجم / م 2 على شكل رابع. 30 دقيقة في الأيام 1 و 8 و 15 كل 4 أسابيع. بدلاً من ذلك ، يمكن إعطاء جرعة 1.25 مجم / م 2 لمدة 30 دقيقة في الأيام 1-5 كل 3 أسابيع.

• PLD 40 مجم / م 2 على شكل تسريب وريدي 1 مجم / دقيقة في اليوم الأول فقط كل 4 أسابيع. بعد الدورة الأولى ، يمكن إعطاء الدواء في صورة تسريب لمدة ساعة.

• CT + BV arm (العلاج الكيميائي + بيفاسيزوماب):

• تم إعطاء العلاج الكيميائي المختار بالاشتراك مع بيفاسيزوماب 10 مجم / كجم في الوريد. كل أسبوعين (أو بيفاسيزوماب 15 مجم / كجم كل 3 أسابيع عند توليفة مع توبوتيكان 1.25 مجم / م 2 في اليوم الأول "." 5 كل 3 أسابيع).

كان المرضى المؤهلون يعانون من سرطان المبيض الظهاري أو سرطان قناة فالوب أو سرطان البريتوني الأولي التدريجي بعد أقل من 6 أشهر من العلاج السابق القائم على البلاتين والذي يتكون من 4 دورات علاجية على الأقل.

يجب أن يكون متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى أقل من 12 أسبوعًا ويجب ألا يكون لديهم علاج إشعاعي سابق للحوض أو البطن. كان معظم المرضى يعانون من مرض FIGO من المرحلة IIIC أو IV. كان لدى غالبية المرضى في كلا الذراعين حالة أداء ECOG (PS) من 0 (CT: 56.4٪ مقابل CT + BV: 61.2٪). كانت النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من ECOG PS 1 أو 2 38.7٪ و 5.0٪ في ذراع التصوير المقطعي المحوسب ، و 29.8٪ و 9.0٪ في ذراع CT + BV. معلومات العرق متاحة لـ 29.3٪ من المرضى وتقريباً جميع المرضى كانوا من القوقاز. كان متوسط ​​عمر المرضى 61.0 (المدى: 25-84) سنة. كان إجمالي 16 مريضاً (4.4٪) أكبر من 75 سنة. كانت المعدلات الإجمالية للتوقف بسبب الأحداث الضائرة 8.8٪ في ذراع التصوير المقطعي المحوسب و 43.6٪ في ذراع CT + BV (ويرجع ذلك أساسًا إلى الأحداث الضائرة من الدرجة 2-3) وكان متوسط ​​الوقت اللازم للتوقف في ذراع CT + BV 5.2 شهرًا مقابل 2.4 شهرًا في ذراع التصوير المقطعي المحوسب. معدلات التوقف بسبب الأحداث السلبية في المجموعة الفرعية من المرضى أكبر من 65 سنة كانت 8.8٪ في ذراع التصوير المقطعي المحوسب و 50.0٪ في ذراع التصوير المقطعي المحوسب + BV. كان معدل ضربات القلب لـ PFS 0.47 (95٪ CI: 0.35 ، 0.62) و 0.45 (95٪ CI: 0.31 ، 0.67) للفئات العمرية الفرعية ، على التوالي.

كانت نقطة النهاية الأولية هي البقاء على قيد الحياة بدون تقدم ، بينما تضمنت نقاط النهاية الثانوية معدل الاستجابة الموضوعية والبقاء الكلي. النتائج معروضة في الجدول 21.

الجدول 21 نتائج الفعالية من الدراسة MO22224

نقطة النهاية الأولية البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم * CT (ن = 182) CT + BV (ن = 179) الوسيط (بالأشهر) 3,4 6,7 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,379 [0,296; 0,485] قيمة P. نقاط النهاية الثانوية معدل الاستجابة الموضوعية ** CT (ن = 144) CT + BV (العدد = 142) النسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من استجابة موضوعية 18 (12,5%) 40 (28,2%) قيمة P. 0,0007 البقاء الكلي (التحليل النهائي) *** CT (ن = 182) CT + BV (ن = 179) متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 13,3 16,6 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,870 [0,678; 1,1116] قيمة P. 0,2711

جميع التحليلات الواردة في هذا الجدول هي تحليلات طبقية.

* آخر موعد لإجراء التحليل الأولي هو 14 تشرين الثاني (نوفمبر) 2011.

** المرضى العشوائيون المصابون بمرض يمكن قياسه في الأساس.

*** تم إجراء التحليل النهائي للبقاء الكلي بعد ملاحظة 266 حالة وفاة ، أي ما يعادل 73.7٪ من المرضى المسجلين.

حققت الدراسة هدفها الأساسي المتمثل في تحسين الدفع مقابل النجاح. مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده (باكليتاكسيل أو توبوتيكان أو PLD) في حالة الانتكاس المقاوم للبلاتين ، فإن المرضى الذين تلقوا بيفاسيزوماب بجرعة 10 مجم / كجم كل أسبوعين (أو 15 مجم / كجم كل 3 أسابيع عند استخدامه في تركيبة مع توبوتيكان 1.25 مجم / م 2 في اليوم الأول "." 5 كل 3 أسابيع) بالاشتراك مع العلاج الكيميائي والذين استمروا في تلقي بيفاسيزوماب حتى تطور المرض أو تطور سمية غير مقبولة أظهر تحسنًا ذا دلالة إحصائية في PFS. تم تلخيص التحليلات الاستكشافية لـ PFS و OS في مجموعة العلاج الكيميائي (باكليتاكسيل ، توبوتيكان و PLD) في الجدول 22.

الجدول 22: التحليل الاستكشافي لـ PFS و OS بواسطة مجموعات العلاج الكيميائي.

CT CT + BV باكليتاكسيل ن = 115 متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 3,9 9,2 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,47 [0,31; 0,72] متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 13,2 22,4 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,64[0,41; 0,99] توبوتيكان ن = 120 متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 2,1 6,2 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,28 [0,18; 0,44] متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 13,3 13,8 نسبة الخطر (95٪ CI) 1,07 [0,70; 1,63] PLD ن = 126 متوسط ​​الدفع مقابل النجاح (بالأشهر) 3,5 5,1 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,53 [0,36; 0,77] متوسط ​​نظام التشغيل (بالأشهر) 14.1 13,7 نسبة الخطر (95٪ CI) 0,91 [0.61; 1,35]

سرطان عنق الرحم

GOG-0240

تم التحقق من فعالية وسلامة Avastin بالاشتراك مع العلاج الكيميائي (باكليتاكسيل وسيسبلاتين أو باكليتاكسيل وتوبوتيكان) في علاج المرضى الذين يعانون من سرطان عنق الرحم المستمر أو المتكرر أو النقيلي في تجربة GOG-0240 ، وهي دراسة المرحلة الثالثة. ذراع ، تسمية مفتوحة ومتعددة المراكز.

تم اختيار ما مجموعه 452 مريضاً بصورة عشوائية للعلاج باستخدام:

• باكليتاكسيل 135 مجم / م 2 في الوريد. أكثر من 24 ساعة في اليوم الأول وسيسبلاتين 50 مجم / م 2 في اليوم الثاني ، كل 3 أسابيع (q3w) ؛ أو

باكليتاكسيل 175 مجم / م 2 في الوريد أكثر من 3 ساعات في اليوم الأول وسيسبلاتين 50 مجم / م 2 في اليوم 2 (q3w) ؛ أو

باكليتاكسيل 175 مجم / م 2 في الوريد أكثر من 3 ساعات في اليوم الأول وسيسبلاتين 50 مجم / م 2 في اليوم الأول (q3w)

• باكليتاكسيل 135 مجم / م 2 في الوريد. أكثر من 24 ساعة في اليوم الأول وسيسبلاتين 50 مجم / م 2 في الوريد في اليوم 2 + بيفاسيزوماب 15 مجم / كجم في اليوم 2 (q3w) ؛ أو

باكليتاكسيل 175 مجم / م 2 في الوريد أكثر من 3 ساعات في اليوم الأول وسيسبلاتين 50 مجم / م 2 في الوريد في اليوم 2 + بيفاسيزوماب 15 مجم / كجم في اليوم 2 (q3w) ؛ أو

باكليتاكسيل 175 مجم / م 2 في الوريد أكثر من 3 ساعات في اليوم الأول وسيسبلاتين 50 مجم / م 2 في الوريد في اليوم الأول + بيفاسيزوماب 15 مجم / كجم في اليوم الأول (q3w)

• باكليتاكسيل 175 مجم / م 2 في الوريد. أكثر من 3 ساعات في اليوم الأول و topotecan 0.75 mg / m2 IV أكثر من 30 دقيقة في الأيام 1-3 (q3w)

• باكليتاكسيل 175 مجم / م 2 في الوريد. أكثر من 3 ساعات في اليوم الأول و topotecan 0.75 مجم / م 2 في الوريد أكثر من 30 دقيقة في الأيام 1-3 + بيفاسيزوماب 15 مجم / كجم في الوريد. في اليوم الأول (q3w).

كان لدى المرضى المؤهلين سرطان الخلايا الحرشفية المستمر أو المتكرر أو النقيلي ، أو سرطان الغدة الحرشفية الغدي ، أو سرطان الغدة في عنق الرحم الذي لم يكن قابلاً للشفاء عن طريق الجراحة و / أو العلاج الإشعاعي ولم يتم معالجته مسبقًا بيفاسيزوماب أو مثبطات VEGF الأخرى أو عوامل استهداف المستقبلات VEGF .

كان متوسط ​​العمر 46.0 سنة (المدى: 20-83) في مجموعة العلاج الكيميائي فقط و 48.0 سنة (المدى: 22-85) في مجموعة العلاج الكيميائي + Avastin ، مع عمر فوق 65 سنة على التوالي بنسبة 9.3٪ في المجموعة المعالجة. مع العلاج الكيميائي وحده و 7.5٪ في المجموعة المعالجة بالعلاج الكيميائي + أفاستين.

كان معظم المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً والبالغ عددهم 452 مريضاً قوقازياً (80.0٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط و 75.3٪ في مجموعة العلاج الكيميائي + مجموعة أفاستين) ، وكان لديهم سرطان الخلايا الحرشفية (67.1٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط). و 69.6٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط. العلاج الكيميائي + مجموعة أفاستين) ، استمرار / انتكاس المرض (83.6٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط و 82.8٪ في العلاج الكيميائي + مجموعة أفاستين) ، 1-2 موقع نقلي (72.0٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط و 76.2٪ في مجموعة العلاج الكيميائي). العلاج الكيميائي + مجموعة Avastin) ، تورط العقدة الليمفاوية (50.2٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط و 56.4٪ في العلاج الكيميائي + مجموعة Avastin) والفاصل الزمني الخالي من البلاتين 6 أشهر (72.5٪ في مجموعة العلاج الكيميائي فقط و 64.4٪ في المجموعة) العلاج الكيميائي + مجموعة أفاستين).

كانت نقطة النهاية الأولية للفعالية هي البقاء على قيد الحياة بشكل عام. وشملت نقاط نهاية الفعالية الثانوية معدل البقاء على قيد الحياة بدون تقدم ومعدل الاستجابة الموضوعية. وتظهر نتائج التحليل الأولي وتحليل المتابعة كدالة في علاج Avastin. والمعالجة التجريبية في الجدول 23 و 24 ، على التوالى.

الجدول 23 نتائج الفعالية من دراسة GOG-0240 مع العلاج القائم على Avastin

العلاج الكيميائي (ن = 225) العلاج الكيميائي + أفاستين (ن = 227) نقطة النهاية الأولية البقاء العام - التحليل الأساسي 6 الوسيط (بالأشهر) 1 12,9 16,8 نسبة الخطر [95٪ CI] 0.74 [0.58 ؛ 0.94] (القيمة الاحتمالية = 0.0132) البقاء العام - تحليل المتابعة 7 الوسيط (بالأشهر) 1 13,3 16,8 نسبة الخطر [95٪ CI] 0.76 [0.62 ؛ 0.94] (القيمة الاحتمالية 5.8 = 0.0126) نقاط النهاية الثانوية البقاء على قيد الحياة بدون تقدم - تحليل أولي 6 متوسط ​​PFS (بالأشهر) 1 6,0 8,3 نسبة الخطر [95٪ CI] 0.66 [0.54 ؛ 0.81] (قيمة p5 أفضل استجابة شاملة - التحليل الأولي 6 متجاوب (معدل الاستجابة 2) 76 (33,8%) 103 (45,4%) 95٪ CI لمعدلات الاستجابة 3 [27,6%; 40,4% [38,8%; 52,1%] الفرق في معدلات الاستجابة 11,60% 95٪ CI للاختلاف في معدلات الاستجابة 4 [2,4%; 20,8%] P-value (اختبار Chi-Square) 0,0117

1 تقديرات حسب كابلان ماير

تم تأكيد 2 المرضى والنسبة المئوية للمرضى الذين يعانون من استجابة جزئية (PR) أو استجابة كاملة (CR) كأفضل استجابة شاملة ؛ النسبة المئوية المحسوبة على المرضى الذين يعانون من مرض قابل للقياس في الأساس.

3 95٪ CI لعينة ذات الحدين وفقًا لطريقة Pearson-Clopper

4IC بنسبة 95٪ تقريبية للفرق بين السعرين وفقًا لطريقة Hauck-Anderson

5 اختبار الترتيب اللوغاريتمي (طبقي)

تم إجراء التحليل الأولي 6L "بتاريخ نهائي هو 12 ديسمبر 2012 ويعتبر بمثابة تحليل نهائي.

7 تم إجراء تحليل المتابعة بتاريخ نهائي هو 7 مارس 2014.

8 يتم عرض القيمة p لأغراض وصفية فقط

الجدول 24 النتائج الإجمالية للبقاء على قيد الحياة من دراسة GOG-0240 مع العلاج التحقيقي

مقارنة العلاجات عامل آخر البقاء الكلي - التحليل الأولي 1 نسبة المخاطر (95٪ CI) البقاء الكلي - تحليل المتابعة 2 نسبة المخاطر (95٪ CI) أفاستين مقابل العلاج بدون أفاستين سيسبلاتين + باكليتاكسيل 0.72 (0.51 ، 1.02) (17.5 مقابل 14.3 شهرًا ؛ ع = 0.0609) 0.75 (0.55 ، 1.01) (17.5 مقابل 15.0 شهرًا: p = 0.0584) توبوتيكان + باكليتاكسيل 0.76 (0.55 ، 1.06) (14.9 مقابل 11.9 شهرًا ؛ ع = 0.1061) 0.79 (0.59 ، 1.07) (16.2 مقابل 12.0 شهرًا: p = 0.1342) توبوتيكان + باكليتاكسيل مقابل سيسبلاتين + باكليتاكسيل أفاستين 1.15 (0.82 ، 1.61) (14.9 مقابل 17.5 شهرًا ؛ ع = 0.4146) 1.15 (0.85 ، 1.56) (16.2 مقابل 17.5 شهرًا ؛ ع = 0.3769) العلاج بدون أفاستين 1.13 (0.81 ، 1.57) (11.9 مقابل 14.3 شهرًا ؛ ع = 0.4825) 1.08 (0.80 ، 1.45) (12.0 مقابل 15.0 شهرًا ؛ ع = 0.6267)

1 تم إجراء التحليل الأولي بتاريخ نهائي هو 12 ديسمبر 2012 ويعتبر التحليل النهائي.

2 تم إجراء تحليل المتابعة بتاريخ نهائي هو 7 مارس 2014 ، يتم عرض جميع القيم p للأغراض الوصفية فقط

سكان الأطفال

تنازلت وكالة الأدوية الأوروبية عن التزامها بتقديم نتائج الدراسات التي أجريت مع بيفاسيزوماب في جميع المجموعات الفرعية من الأطفال ، في سرطان الثدي ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان الرئة (ورم الخلايا الصغيرة والخلايا غير الصغيرة) ، وسرطان الكلى والحوض الكلوي السرطان (باستثناء الورم الأرومي الكلوي ، الورم الأرومي الكلوي ، ساركوما الخلايا الصافية ، الورم الكلوي الخلقي ، سرطان الخلايا النخاعية الكلوية والورم الرباطي للكلية) ، سرطان المبيض (باستثناء أورام الساركوما العضلية المخططة وأورام الخلايا الجرثومية) ، سرطان الخلايا السرطانية في قناة فالوب (باستثناء أورام الخلايا السرطانية) (باستثناء الأورام الأرومية والساركوما) وسرطان عنق الرحم وجسم الرحم.

لم يلاحظ أي نشاط مضاد للسرطان في دراستين شملت ما مجموعه 30 طفلاً بعمر أكبر من 3 سنوات مصابين بورم دبقي عالي الدرجة منتكس أو متقدم عند معالجتهم بيفاسيزوماب وإرينوتيكان. لا توجد معلومات كافية لتحديد سلامة وفعالية بيفاسيزوماب في الأطفال الذين تم تشخيصهم حديثًا بالورم الدبقي عالي الدرجة.

في دراسة أجريت على ذراع واحدة (PBTC-022) ، أصيب 18 طفلًا بورم دبقي عالي الدرجة منتكس أو تدريجي (بما في ذلك 8 مصابين بورم أرومي دبقي [درجة منظمة الصحة العالمية] ، و 9 مصابين بورم نجمي كشمي [الدرجة الثالثة] وطفل مصاب بورم الدبقي الدبقي الكشمي [الصف الثالث]] الصف الثالث]) بيفاسيزوماب (10 مجم / كجم) لمدة أسبوعين ثم بيفاسيزوماب بالاشتراك مع CPT-11 (125-350 مجم / م 2) مرة كل أسبوعين حتى تفاقم المرض. لم تكن هناك استجابات إشعاعية موضوعية (جزئية أو كاملة) (معايير ماكدونالد). تضمنت السمية والتفاعلات الضائرة ارتفاع ضغط الدم الشرياني والتعب وكذلك نقص تروية الجهاز العصبي المركزي مع عجز عصبي حاد.

في سلسلة بأثر رجعي تم إجراؤها في مؤسسة واحدة ، تم علاج 12 طفلاً يعانون من الورم الدبقي عالي الدرجة أو الانتكاس أو التدريجي (3 مع منظمة الصحة العالمية من الدرجة الرابعة ، 9 مع الدرجة الثالثة) على التوالي (2005 إلى 2008) باستخدام بيفاسيزوماب (10 مجم / كجم) وإرينوتيكان (125 مجم / م 2) كل أسبوعين. كان هناك ردان جزئيان ولا ردود كاملة (معايير ماكدونالد).

05.2 خصائص حركية الدواء

تتوفر بيانات حركية الدواء لـ bevacizumab التي تم جمعها في عشر دراسات سريرية أجريت على المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الصلبة. في جميع الدراسات السريرية ، تم إعطاء بيفاسيزوماب عن طريق الحقن في الوريد. معدل التسريب يعتمد على التحمل ، مع مدة التسريب الأولية 90 دقيقة.كانت الحرائك الدوائية لـ bevacizumab خطية عند جرعات تتراوح من 1 إلى 10 مجم / كجم.

توزيع

كانت قيمة حجم الحجرة المركزية النموذجية (Vc) 2.73 لتر و 3.28 لتر للمرضى من الإناث والذكور على التوالي ، والقيم في النطاق الموصوف لـ IgG والأجسام المضادة وحيدة النسيلة الأخرى.كانت قيمة حجم الحجرة الطرفية النموذجية (Vp) 1.69 لتر 2.35 لتر للمرضى من الإناث والذكور ، على التوالي ، عندما يتم إعطاء عقار بيفاسيزوماب بعوامل مضادة للأورام ، وبعد تصحيح وزن الجسم ، كان لدى المرضى الذكور نسبة أكبر (+ 20٪) من المرضى الإناث.

الإستقلاب

كشف تحليل استقلاب بيفاسيزوماب في الأرانب المعالجة بجرعة وريدية واحدة من 125I-bevacizumab عن صورة استقلابية مشابهة لتلك المتوقعة لجزيء IgG الأصلي ، والذي لا يرتبط بـ VEGF. التمثيل الغذائي والتخلص من bevacizumab مشابه لذلك من IgG داخلي المنشأ ، وبالتالي في المقام الأول من خلال الهدم البروتيني في كل جزء من الجسم ، بما في ذلك الخلايا البطانية ولا يعتمد بشكل أساسي على التخلص من خلال الكلى والكبد. يحدد ارتباط IgG بمستقبل FcRn الحماية من التمثيل الغذائي الخلوي والنصف الطرفي الطويل -الحياة.

إزالة

بلغ متوسط ​​قيمة التخليص 0.188 و 0.220 لتر / يوم للمرضى من الإناث والذكور على التوالي. بعد تصحيح وزن الجسم ، كان لدى المرضى الذكور تخليص أعلى من بيفاسيزوماب (+ 17٪) من المرضى الإناث. فيما يتعلق بالنموذج الجزئي الثنائي ، فإن نصف عمر الإقصاء هو 18 يومًا للمريضة النموذجية و 20 يومًا للمريض الذكر النموذجي.

تعتبر قيم الألبومين المنخفضة وعبء الورم الكبير بشكل عام مؤشرات على شدة المرض. كان تخليص بيفاسيزوماب أسرع بنسبة 30٪ تقريبًا في المرضى الذين يعانون من انخفاض ألبومين المصل و 7٪ أسرع في الأشخاص الذين يعانون من عبء ورم كبير مقارنةً بالمريض العادي الذي لديه قيم الألبومين ومتوسط ​​عبء الورم.

حركية الدواء في مجموعات معينة من المرضى

تم تحليل الحرائك الدوائية السكانية لتقييم آثار الخصائص الديموغرافية. لم تكشف نتائج هذا التحليل عن اختلاف كبير في الحرائك الدوائية لبيفاسيزوماب بناءً على العمر.

فشل كلوي

لم يتم إجراء أي دراسات للتحقق من الحرائك الدوائية لبيفاسيزوماب في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي لأن الكلى ليست عضوًا مهمًا لعملية التمثيل الغذائي أو إفراز بيفاسيزوماب.

قصور كبدي

لم يتم إجراء أي دراسات للتحقق من الحرائك الدوائية لـ bevacizumab في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي لأن الكبد ليس عضوًا مهمًا لعملية التمثيل الغذائي أو إفراز بيفاسيزوماب.

سكان الأطفال

تمت دراسة الحرائك الدوائية لبيفاسيزوماب في عدد محدود من مرضى الأطفال. تشير بيانات الحرائك الدوائية التي تم الحصول عليها إلى أن حجم توزيع وتصفية بيفاسيزوماب يمكن مقارنته بتلك الموجودة في البالغين المصابين بأورام صلبة.

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

في الدراسات التي استمرت حتى 26 أسبوعًا في قرود سينومولجوس ، لوحظ خلل التنسج المشاشية في الحيوانات اليافعة ذات الصفائح المفتوحة النمو بتركيزات مصلية من بيفاسيزوماب أقل من متوسط ​​تركيزات المصل العلاجي المتوقعة في البشر. في الأرانب ، تم منع عملية التئام الجروح بجرعات أقل من الجرعة السريرية المقترحة ، لكن التأثيرات على عملية التئام الجروح كانت قابلة للعكس تمامًا.

لم يتم إجراء أي دراسات لتقييم إمكانات بيفاسيزوماب المطفرة والمسرطنة.

لم يتم إجراء دراسات حيوانية محددة لتقييم التأثير على الخصوبة. ومع ذلك ، فمن المعقول توقع حدوث تأثير سلبي على خصوبة المرأة ، حيث أن الدراسات التي أجريت على الحيوانات حول السمية المرتبطة بإعطاء جرعات متعددة أظهرت "تثبيط نضج بصيلات المبيض وانخفاض / غياب من الجسم الأصفر ، مع ما يترتب على ذلك من انخفاض في وزن المبيض والرحم ، وكذلك عدد دورات الحيض.

كان Bevacizumab سامًا للأجنة وماسخًا في الأرانب. تضمنت الآثار التي لوحظت انخفاض وزن الأم والجنين ، وزيادة عدد ارتشاف الجنين ، وزيادة حدوث تشوهات شديدة معينة وتشوهات هيكلية للجنين. لوحظت النتائج المميتة التي تؤثر على الجنين في جميع الجرعات المختبرة ؛ نتج عن أقل جرعة تم تناولها متوسط ​​تركيزات مصل أعلى بثلاث مرات تقريبًا من تلك الموجودة في البشر بعد إعطاء 5 مجم / كجم كل أسبوعين. يتم توفير معلومات عن تشوهات الجنين التي تمت ملاحظتها بعد التسويق في القسم 4.6 الخصوبة والحمل والرضاعة و 4.8 غير مرغوب فيه تأثيرات.

06.0 المعلومات الصيدلانية

06.1 السواغات

تريهالوز ثنائي هيدرات

فوسفات الصوديوم

بولي سوربات 20

ماء للحقن

06.2 عدم التوافق

يجب عدم خلط هذا المنتج الطبي مع المنتجات الطبية الأخرى باستثناء تلك المذكورة في القسم 6.6.

عندما يتم تخفيف بيفاسيزوماب بمحلول الجلوكوز (5٪) ، يتم ملاحظة ملف تحلل يعتمد على التركيز.

06.3 فترة الصلاحية

قارورة (مغلقة)

سنتان.

الطب المخفف

تم إثبات الثبات الكيميائي والفيزيائي أثناء الاستخدام لمدة 48 ساعة عند 2 درجة مئوية إلى 30 درجة مئوية في محلول كلوريد الصوديوم 9 مجم / مل (0.9٪) للحقن. ميكروبيولوجي ، يجب استخدام المنتج على الفور. إذا لم يكن الاستخدام على الفور ، يتحمل المستخدم مسؤولية أوقات التخزين وظروفه ، والتي يجب ألا تتجاوز عادة 24 ساعة عند درجة حرارة تتراوح بين 2 درجة مئوية و 8 درجات مئوية ، ما لم يتم التخفيف في ظل ظروف معقمة خاضعة للرقابة والتحقق من صحتها.

06.4 احتياطات خاصة للتخزين

يحفظ في الثلاجة (2 درجة مئوية - 8 درجات مئوية).

لا تجمد.

احفظ القارورة في الكرتون الخارجي لحمايتها من الضوء.

لظروف التخزين بعد تخفيف المنتج الطبي ، انظر القسم 6.3.

06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة

4 مل من المحلول في قارورة (زجاج من النوع الأول) مع سدادة (مطاط بوتيل) تحتوي على 100 ملغ من بيفاسيزوماب.

16 مل من المحلول في قارورة (زجاج من النوع الأول) ، مع سدادة (مطاط بوتيل) تحتوي على 400 مجم من بيفاسيزوماب.

عبوة من 1 قنينة.

06.6 تعليمات الاستخدام والتداول

يجب تحضير Avastin بواسطة أخصائي رعاية صحية باستخدام تقنية معقمة لضمان عقم المحلول النهائي المُعد.

يجب سحب الكمية المطلوبة من بيفاسيزوماب وتخفيفها إلى حجم الإعطاء المناسب بمحلول كلوريد الصوديوم 9 مجم / مل (0.9٪) للحقن. يجب الحفاظ على تركيز محلول بيفاسيزوماب النهائي في حدود 1.4 مجم / مل إلى 16.5 مجم / مل. في معظم الحالات ، يمكن تخفيف الكمية المطلوبة من Avastin باستخدام محلول كلوريد الصوديوم 0.9٪ للحقن بحجم إجمالي 100 مل.

يجب أن تخضع المنتجات الطبية المخصصة للإعطاء بالحقن لفحص بصري قبل إعطائها لاستبعاد وجود جزيئات وعلامات تغير اللون.

لم يلاحظ أي عدم توافق بين أكياس أو مجموعات التسريب من Avastin و polyvinyl chloride أو polyolefin.

Avastin للاستخدام الفردي فقط ، حيث لا يحتوي المنتج على مواد حافظة. يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية.

07.0 حامل ترخيص التسويق

Roche Registration Limited

6 طريق فالكون

حديقة شاير

ويلوين جاردن سيتي

AL7 1TW

المملكة المتحدة

08.0 رقم ترخيص التسويق

EU / 1/04/300/001 - قارورة 100 مجم / 4 مل

036680015

EU / 1/04/300/002 - 400 مجم / 16 مل قارورة

036680027

09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض

تاريخ الترخيص الأول: 12 يناير 2005

تاريخ آخر تجديد: 14 يناير 2015

10.0 تاريخ مراجعة النص

مارس 2015

11.0 بالنسبة للأدوية الراديوية ، بيانات كاملة عن قياس جرعة الإشعاع الداخلي

12.0 للأدوية المشعة ، تعليمات إضافية تفصيلية حول التحضير التثيلي وضبط الجودة