المواد الفعالة: إيماتينيب
جليفيك 50 مجم كبسولات صلبة
تتوفر ملحقات عبوات Glivec لأحجام العبوات:- جليفيك 50 مجم كبسولات صلبة
- جليفيك 100 مجم كبسولات صلبة
دواعي الإستعمال لماذا يستخدم Glivec؟ لما هذا؟
Glivec هو دواء يحتوي على مادة فعالة تسمى imatinib. في الأمراض المذكورة أدناه ، يعمل هذا الدواء عن طريق تثبيط نمو الخلايا غير الطبيعية. وتشمل هذه بعض أنواع السرطان.
يستخدم Glivec في المرضى البالغين والأطفال لعلاج:
- ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML). اللوكيميا هو سرطان خلايا الدم البيضاء. تساعد خلايا الدم البيضاء الجسم في محاربة الالتهابات ، ابيضاض الدم النخاعي المزمن هو شكل من أشكال سرطان الدم حيث تبدأ خلايا الدم البيضاء غير الطبيعية (تسمى الخلايا النخاعية) في النمو خارج نطاق السيطرة.
- ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد في كروموسوم فيلادلفيا (Ph + ALL). اللوكيميا هو سرطان خلايا الدم البيضاء. تساعد خلايا الدم البيضاء الجسم عادة على محاربة الالتهابات. سرطان الدم الليمفاوي الحاد هو شكل من أشكال سرطان الدم حيث تبدأ خلايا الدم البيضاء غير الطبيعية (تسمى الخلايا الليمفاوية) في النمو خارج نطاق السيطرة. يمنع Glivec نمو هذه الخلايا.
يستخدم Glivec أيضًا في المرضى البالغين لعلاج:
- أمراض خلل التنسج النقوي / التكاثر النخاعي (MDS / MPD). هذه مجموعة من أمراض الدم حيث تبدأ بعض خلايا الدم في النمو خارج نطاق السيطرة. يمنع Glivec نمو هذه الخلايا في أنواع فرعية معينة من هذه الأمراض.
- متلازمة فرط اليوزينيات (HES) و / أو ابيضاض الدم اليوزيني المزمن (CEL). هي أمراض الدم حيث تبدأ خلايا الدم (تسمى الحمضات) في النمو خارج نطاق السيطرة. يمنع Glivec نمو هذه الخلايا في نوع فرعي معين من هذه الأمراض.
- أورام انسجة الجهاز الهضمي الخبيثة (GIST). أورام المعدة والأمعاء هي ورم في المعدة والأمعاء ، وتنشأ من النمو غير المنضبط للخلايا التي تدعم أنسجة هذه الأعضاء.
- الساركوما الليفية الجلدية الحدبية (DFSP). DFSP هو ورم في النسيج تحت الجلد حيث تبدأ بعض الخلايا في النمو خارج نطاق السيطرة. يمنع Glivec نمو هذه الخلايا.
في بقية هذه النشرة ، سيتم استخدام الاختصارات عند مناقشة هذه الأمراض.
إذا كان لديك أي أسئلة حول كيفية عمل Glivec أو لماذا تم وصف Glivec لك ، فاستشر طبيبك.
موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Glivec
سيتم وصف Glivec لك فقط من قبل أطباء من ذوي الخبرة في الأدوية لعلاج سرطانات الدم والسرطانات الصلبة.
اتبع تعليمات الطبيب بدقة ، حتى لو كانت تختلف عن المعلومات العامة الواردة في هذه النشرة.
لا تأخذ Glivec:
- إذا كنت تعاني من حساسية تجاه إيماتينيب أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء (المدرجة في القسم 6).
إذا كان هذا ينطبق عليك ، استشر طبيبك دون تناول Glivec.
إذا كنت تعتقد أنك قد تكون مصابًا بالحساسية ولكنك غير متأكد ، فاطلب المشورة من طبيبك
احتياطات للاستخدام ما تحتاج إلى معرفته قبل تناول Glivec
تحدث إلى طبيبك قبل تناول Glivec:
- إذا كنت تعاني أو عانيت في الماضي من مشاكل في الكبد أو الكلى أو القلب.
- إذا كنت تتناول ليفوثيروكسين بسبب إزالة الغدة الدرقية.
إذا كانت أي من هذه تنطبق عليك ، فاستشر طبيبك قبل تناول Glivec.
أثناء العلاج بـ Glivec ، أخبر طبيبك على الفور إذا زاد وزنك بسرعة كبيرة. يمكن أن يتسبب Glivec في احتفاظ جسمك بالمياه (احتباس السوائل الشديد).
أثناء تناولك Glivec ، سيحتاج طبيبك إلى التحقق بانتظام مما إذا كان الدواء فعالًا. بالإضافة إلى ذلك ، ستخضع لفحوصات دم وسيتم وزنك بانتظام.
الأطفال والمراهقون
Glivec هو أيضًا علاج للأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن. لا توجد "خبرة في الأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن أقل من عامين. هناك خبرة محدودة في الأطفال الحاصلين على Ph + ALL وخبرة محدودة للغاية في الأطفال الذين يعانون من MDS / MPD و DFSP و GIST و HES / CEL."
قد يكون لدى بعض الأطفال والمراهقين الذين يتناولون Glivec نمو أبطأ من النمو الطبيعي. سيقوم الطبيب بفحص النمو على فترات منتظمة.
التفاعلات الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير Glivec
أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى ، بما في ذلك الأدوية التي تم الحصول عليها بدون وصفة طبية (مثل الأسيتامينوفين) والأدوية العشبية (مثل نبتة سانت جون). تأثير Glivec عند أخذها معًا. يمكن أن تزيد أو تقلل من تأثير Glivec مما يؤدي إلى المزيد من الآثار الجانبية أو جعل Glivec أقل فعالية. يمكن لـ Glivec أن يفعل الشيء نفسه مع الأدوية الأخرى.
أخبر طبيبك إذا كنت تستخدم أدوية تمنع تجلط الدم.
تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:
حمل. الرضاعة الطبيعية والخصوبة
- إذا كنت حاملاً أو مرضعة ، تعتقدين أنك حامل أو تخططين لإنجاب طفل ، اسألي طبيبك للحصول على المشورة قبل تناول هذا الدواء.
- لا ينصح باستخدام Glivec أثناء الحمل ما لم يكن ضروريًا للغاية لأنه قد يضر بالطفل. سيناقش طبيبك معك المخاطر المحتملة لأخذ Glivec أثناء الحمل.
- يُنصح النساء اللواتي قد يصبحن حوامل باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج.
- لا ترضع أثناء العلاج مع Glivec.
- يُنصح المرضى الذين يشعرون بالقلق بشأن خصوبتهم أثناء علاجهم بـ Glivec باستشارة طبيبهم.
السياقة واستعمال الماكنات
قد تشعر بالدوار أو النعاس أو عدم وضوح الرؤية أثناء تناول هذا الدواء. إذا حدث هذا ، فلا تقود مركبة أو تستخدم أي أدوات أو آلات حتى تشعر بالتحسن مرة أخرى.
الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Glivec: Posology
وصف لك طبيبك Glivec لأنك تعاني من حالة خطيرة. يمكن أن يساعدك Glivec في محاربة هذه الحالة.
ومع ذلك ، يجب دائمًا تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك أو الصيدلي.
من المهم أن تفعل ذلك حتى يخبرك طبيبك أو الصيدلي بذلك.إذا لم تكن متأكدًا ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.لا تتوقف عن شنق Glivec ما لم يخبرك طبيبك بذلك.إذا كنت غير قادر على تناول الدواء كما هو موصوف. راجع طبيبك أو تشعر أنك لم تعد بحاجة إليه ، اتصل بطبيبك على الفور.
كم يجب أن تأخذ Glivec
استخدم في البالغين
سيخبرك طبيبك بالضبط عن عدد كبسولات Glivec التي يجب أن تتناولها.
- إذا كنت تعالج من سرطان الدم النخاعي المزمن:
اعتمادًا على حالتك ، تبلغ جرعة البدء المعتادة 400 مجم أو 600 مجم:
- 400 مجم 8 كبسولات مرة واحدة يومياً
- 600 مجم تؤخذ 12 كبسولة مرة واحدة يومياً.
- إذا كنت تعالج من أمراض الجهاز الهضمي:
جرعة البدء 400 مجم تؤخذ على شكل 8 كبسولات مرة في اليوم.
بالنسبة لـ CML و GIST ، قد يصف طبيبك جرعة أعلى أو أقل اعتمادًا على كيفية استجابتك للعلاج. إذا كانت الجرعة اليومية 800 مجم (16 كبسولة) ، فستحتاج إلى تناول 8 كبسولات في الصباح و 8 كبسولات في المساء. - إذا كنت تُعالج من أجل Ph + ALL: جرعة البدء 600 مجم تؤخذ على شكل 12 كبسولة مرة واحدة في اليوم. - إذا كنت تعالج من MSD / MPD: جرعة البدء 400 مجم تؤخذ على شكل 8 كبسولات مرة في اليوم. - إذا كنت تعالج من HES / CLE: جرعة البدء هي 100 مجم تؤخذ كبسولتين مرة في اليوم. قد يقرر طبيبك زيادة الجرعة إلى 400 مجم ، على أن تؤخذ على شكل 8 كبسولات مرة واحدة يوميًا بناءً على استجابتك للعلاج. - إذا كنت تعالج من DFSP: - الجرعة 800 مجم يوميا (16 كبسولة) تؤخذ 8 كبسولات صباحا و 8 كبسولات مساءا. استخدم في الأطفال والمراهقين سيخبرك طبيبك بعدد كبسولات Glivec التي يجب إعطاؤها لطفلك. تعتمد كمية Glivec المعطاة على حالة الطفل ووزنه وطوله. يجب ألا تتجاوز الجرعة اليومية الإجمالية 800 مجم في الأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن و 600 مجم للأطفال الذين يعانون من Ph + ALL. يمكن إعطاء العلاج للطفل كجرعة يومية واحدة أو ، بدلاً من ذلك ، يمكن تقسيم الجرعة اليومية إلى إدارتين (نصف في الصباح ونصف في المساء). متى وكيف تأخذ Glivec كم من الوقت يستغرق Glivec استمر في تناول Glivec كل يوم لطالما أخبرك طبيبك. إذا كنت تأخذ المزيد من Glivec مما يجب إذا تناولت عددًا كبيرًا جدًا من الكبسولات عن طريق الخطأ ، فاتصل بطبيبك على الفور. قد تحتاج إلى عناية طبية. خذ علبة الدواء معك. إذا نسيت تناول Glivec إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة. مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع. هذه بشكل عام خفيفة إلى معتدلة. بعض الآثار الجانبية يمكن أن تكون خطيرة. أخبر طبيبك على الفور إذا واجهت أيًا مما يلي: شائع جدًا (قد يؤثر على أكثر من 1 من كل 10 أشخاص) أو شائع (قد يؤثر على ما يصل إلى 1 من كل 10 أشخاص): غير شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 100 شخص) أو نادرة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 1000 شخص): غير معروف (لا يمكن تقدير التردد من البيانات المتاحة): إذا واجهت أيًا من الأعراض الموضحة أعلاه ، فيرجى إخبار طبيبك على الفور. يمكن أن تشمل الآثار الجانبية الأخرى: شائعة جدًا (قد تظهر لدى أكثر من 1 من كل 10 أشخاص): إذا أثرت عليك أي من هذه الأعراض بشدة ، أخبر طبيبك. شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص): إذا أثرت عليك أي من هذه الأعراض بشدة ، أخبر طبيبك. غير معروف (لا يمكن تقدير التردد من البيانات المتاحة): التبليغ عن الأعراض الجانبية إذا عانيت من أي آثار جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي أو الممرضة ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مدرجة في هذه النشرة.يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرة من خلال نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. الآثار الجانبية التي يمكنك مساعدتها تقديم مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء. ما يحتويه Glivec وصف مظهر Glivec ومحتويات العبوة كبسولات جليفيك ٥٠ ملغ ذات لون أصفر فاتح إلى أصفر برتقالي اللون ومشار إليها بـ "NVR SH". تحتوي على مسحوق أبيض إلى أصفر. يتم توفيرها في عبوات تحتوي على 30 كبسولة. نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة. جليفيك 50 مجم كبسولات صلبة تحتوي كل كبسولة على 50 ملغ من إيماتينيب (على شكل ميسيلات). للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1. كبسولة صلبة مسحوق أبيض إلى أصفر في كبسولة معتمة من الأصفر الفاتح إلى الأصفر البرتقالي ، مطبوع بـ "NVR SH". يوصف Glivec لعلاج • المرضى البالغين والأطفال الذين تم تشخيصهم حديثًا كروموسوم فيلادلفيا (bcr-abl) إيجابي (Ph +) ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) والذين لا يعتبر زرع نخاع العظام بالنسبة لهم علاجًا أوليًا. • المرضى البالغين والأطفال الذين يعانون من المرحلة المزمنة Ph + CML بعد فشل العلاج بالإنترفيرون ألفا ، أو المرحلة المتسارعة أو أزمة الانفجار. • المرضى البالغين والأطفال الذين تم تشخيصهم حديثًا بسرطان الدم الليمفاوي الحاد لكروموسوم فيلادلفيا (Ph + ALL) مع العلاج الكيميائي. • المرضى البالغين الذين يعانون من الانتكاس أو درجة الحموضة + ALL كعلاج وحيد. • المرضى البالغون المصابون بخلل التنسج النقوي / أمراض التكاثر النقوي (MDS / MPD) المرتبطة بإعادة ترتيب جين مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFR). • المرضى البالغين الذين يعانون من متلازمة فرط اليوزينيات المتقدمة (HES) و / أو ابيضاض الدم اليوزيني المزمن (CEL) مع إعادة ترتيب FIP1L1-PDGFRa. لم يتم تحديد تأثير Glivec على نتيجة زراعة نخاع العظم. يشار Glivec ل • علاج المرضى البالغين الذين يعانون من أورام اللحمة المعدية المعوية الخبيثة التي لا يمكن استئصالها و / أو النقيلي (GIST) ، كيت إيجابي (CD 117). • العلاج المساعد للمرضى البالغين المعرضين لخطر كبير من الانتكاس بعد استئصال مجموعة GISTs الإيجابية (CD 117). المرضى الذين يعانون من خطر منخفض أو منخفض للغاية من الانتكاس يجب ألا يتلقوا العلاج المساعد. • علاج المرضى البالغين الذين يعانون من الساركوما الليفية الجلدية الحدبية غير القابلة للاستئصال (DFSP) والمرضى البالغين الذين يعانون من الانتكاس و / أو النقيلي DFSP غير المؤهلين لإجراء الجراحة. في المرضى البالغين والأطفال ، تعتمد فعالية Glivec على الاستجابة الدموية والخلوية الشاملة وقيم البقاء على قيد الحياة الخالية من التقدم في CML ، على قيم الاستجابة الدموية والخلوية الوراثية في Ph + ALL ، MDS / MPD ، على قيم الاستجابة الدموية في HES / CLE وعلى قيم الاستجابة الموضوعية في المرضى البالغين الذين يعانون من GIST و DFSP غير القابل للقطع و / أو النقيلي والبقاء على قيد الحياة بدون انتكاس في العلاج المساعد لـ GIST. تجربة Glivec في المرضى الذين يعانون من MDS / MPD المرتبط بجين PDGFR شديدة محدودة (انظر القسم 5.1). لا توجد تجارب سريرية خاضعة للرقابة توضح فائدة سريرية أو زيادة البقاء على قيد الحياة لهذه الحالات ، باستثناء تلك التي أجريت في المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن المشخص حديثًا. يجب أن يبدأ العلاج من قبل طبيب خبير في علاج المرضى الذين يعانون من أورام الدم والأورام اللحمية الخبيثة ، حسب الاقتضاء. يجب أن تعطى الجرعة الموصوفة عن طريق الفم مع الوجبة وكوب كبير من الماء لتقليل خطر تهيج الجهاز الهضمي.يجب تناول 800 مجم يومياً بمعدل 400 مجم مرتين يومياً في الصباح والمساء. بالنسبة للمرضى (الأطفال) الذين لا يستطيعون ابتلاع الكبسولات ، يمكن تخفيف المحتويات في كوب من الماء الراكد أو عصير التفاح. نظرًا لأن الدراسات التي أجريت على الحيوانات أظهرت علامات السمية الإنجابية والمخاطر المحتملة على الجنين البشري غير معروفة ، يجب على النساء في سن الإنجاب اللائي يفتحن الكبسولات التعامل مع المحتويات بعناية وتجنب ملامسة العينين أو الاستنشاق (انظر القسم 4.6) يجب غسل اليدين مباشرة بعد تناول الكبسولات المفتوحة. الجرعات لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن في المرضى البالغين بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من المرحلة المزمنة من CML ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 400 مجم / يوم. يُعرَّف سرطان الدم النخاعي المزمن بأنه مزمن عندما يتم استيفاء جميع المعايير التالية: الدم ونخاع العظام ينفخ الصفائح الدموية المحيطية الصفائح الدموية> 100 × 109 / لتر. بالنسبة للمرضى البالغين في المرحلة المتسارعة ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 600 مجم / يوم. يتم تحديد المرحلة المتسارعة من خلال وجود أي مما يلي: انفجارات في الدم أو نخاع العظم 15٪ ولكن بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من أزمة انفجار ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 600 مجم / يوم. يتم تعريف أزمة الانفجار من خلال وجود خلايا الدم أو نخاع العظام بنسبة أكبر من 30٪ أو بمرض خارج النخاع غير تضخم الكبد والطحال. مدة العلاج: في الدراسات السريرية ، استمر علاج Glivec حتى تطور المرض. لم يتم دراسة تأثير وقف العلاج بعد تحقيق استجابة خلوية كاملة. يمكن زيادة الجرعات من 400 مجم إلى 600 مجم أو 800 مجم في مرضى المرحلة المزمنة أو من 600 مجم إلى 800 مجم كحد أقصى (تعطى 400 مجم مرتين يوميًا) في المرضى الذين يعانون من مرض المرحلة المزمنة. عدم وجود تفاعلات دوائية ضائرة شديدة وقلة العدلات الشديدة أو قلة الصفيحات غير المرتبطة بسرطان الدم في الحالات التالية: تطور المرض (في أي وقت) ؛ عدم الحصول على استجابة دموية مرضية بعد 3 أشهر على الأقل من العلاج ؛ الفشل في الحصول على استجابة خلوية وراثية بعد 12 شهرًا من العلاج ؛ أو فقدان استجابة دموية و / أو خلوية تم الحصول عليها مسبقًا. يجب مراقبة المرضى عن كثب لتصعيد الجرعة نظرًا لاحتمال زيادة حدوث ردود فعل سلبية عند الجرعات العالية. الجرعات لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن في مرضى الأطفال يجب حساب الجرعة للأطفال المرضى على أساس مساحة سطح الجسم (مجم / م 2). يوصى بجرعة يومية تبلغ 340 مجم / م 2 للأطفال الذين يعانون من CML في المرحلة المزمنة والمتقدمة (لا تتجاوز الجرعة الإجمالية 800 مجم). يمكن أخذ الجرعة اليومية الإجمالية كجرعة وحيدة أو تقسيمها إلى إدارتين ، واحدة في الصباح والأخرى في المساء. تعتمد توصيات الجرعات حاليًا على عدد محدود من مرضى الأطفال (انظر القسمين 5.1 و 5.2). لا يوجد بيانات في علاج الأطفال دون سن الثانية. من الممكن زيادة الجرعة اليومية من 340 مجم / م 2 إلى 570 مجم / م 2 (لا تتجاوز الجرعة الإجمالية 800 مجم) في الأطفال في حالة عدم وجود تفاعلات دوائية ضائرة شديدة وقلة العدلات الشديدة أو قلة الصفيحات غير المصاحبة لسرطان الدم في الحالات التالية: تطور المرض (في أي وقت) ؛ الفشل في تحقيق استجابة دموية مرضية بعد 3 أشهر على الأقل من العلاج ، أو الفشل في تحقيق استجابة وراثية خلوية بعد 12 شهرًا من العلاج ؛ أو فقدان مرض دم و / أو تم الحصول عليه مسبقًا الاستجابة الوراثية الخلوية: يجب مراقبة المرضى عن كثب بعد تصعيد الجرعة ، نظراً لاحتمال حدوث تفاعلات عكسية بجرعات أعلى. الجرعات للدكتوراه + ALL في المرضى البالغين بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من Ph + ALL ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 600 مجم / يوم. أخصائيو أمراض الدم يجب على الخبراء في إدارة هذا المرض الإشراف على العلاج في جميع مراحل العلاج. جدول العلاج: بناءً على البيانات الموجودة ، ثبت أن Glivec فعال وآمن عند تناوله بمعدل 600 مجم / يوم مع العلاج الكيميائي في مراحل التحريض والدمج والمداومة (انظر القسم 5.1) المستخدمة في علاج المرضى البالغين. تم تشخيصه حديثًا Ph + ALL قد تختلف مدة علاج Glivec اعتمادًا على نظام العلاج المختار ، ولكن بشكل عام تم تحقيق نتائج أفضل مع التعرض لفترة أطول لـ Glivec. بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من الانتكاس أو درجة الحموضة + ALL ، فإن علاج Glivec الأحادي بمعدل 600 مجم / يوم آمن وفعال ويمكن إعطاؤه حتى تطور المرض. الجرعات للدكتوراه + ALL في مرضى الأطفال يجب حساب الجرعة للأطفال المرضى على أساس مساحة سطح الجسم (مجم / م 2). بالنسبة للأطفال الذين يعانون من Ph + ALL ، فإن الجرعة اليومية الموصى بها هي 340 مجم / م 2 (لا تتجاوز الجرعة الإجمالية 600 مجم). جرعة MDS / MPD بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من MDS / MPD ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 400 مجم / يوم. مدة العلاج: في الدراسة السريرية الوحيدة التي أجريت حتى الآن ، استمر العلاج بـ Glivec حتى تطور المرض (انظر القسم 5.1) ، في وقت التحليل ، كان متوسط مدة العلاج 47 شهرًا (24 يومًا - 60 شهرًا). الجرعات لـ HES / CLE بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من HES / CEL ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 100 مجم / يوم. يمكن النظر في زيادة الجرعة من 100 مجم إلى 400 مجم في حالة عدم وجود تفاعلات دوائية ضائرة إذا أظهرت التقييمات استجابة علاجية غير كافية. يجب أن يستمر العلاج طالما استمر المريض في الاستفادة منه. الجرعات ل GISTs بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من ورم خبيث GIST غير قابل للاكتشاف و / أو نقيلي ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 400 مجم / يوم. توجد بيانات محدودة عن تأثير زيادة الجرعة من 400 مجم إلى 600 مجم أو 800 مجم في المرضى الذين يتقدمون إلى جرعة أقل (انظر القسم 5.1). مدة العلاج: في التجارب السريرية على مرضى GIST ، استمر علاج Glivec حتى تطور المرض.في وقت التحليل ، كانت مدة العلاج في المتوسط 7 أشهر (7 أيام إلى 13 شهرًا) ولم يتم دراسة تأثير إيقاف العلاج بعد تحقيق الاستجابة. بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من GIST ، بعد الاستئصال ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec للعلاج المساعد هي 400 مجم / يوم. لم يتم تحديد المدة المثلى للعلاج المساعد. كانت مدة العلاج في الدراسة السريرية التي تدعم هذا المؤشر 36 شهرًا (انظر القسم 5.1). جرعة DFSP بالنسبة للمرضى البالغين الذين يعانون من DFSP ، فإن الجرعة الموصى بها من Glivec هي 800 مجم / يوم. تعديل الجرعة في حالة حدوث ردود فعل سلبية ردود الفعل السلبية غير الدموية في حالة حدوث تفاعل عكسي غير دموي مع استخدام Glivec ، يجب تعليق العلاج حتى يتم حل الحدث. بعد ذلك ، يمكن استئناف العلاج حسب الاقتضاء ، اعتمادًا على الشدة الأولية للحدث. في حالة حدوث ارتفاعات في مستويات البيليروبين أكبر من 3 أضعاف "الحد الأعلى المؤسسي للـ IULN الطبيعي" أو مستويات ترانس أميناز الكبد أكبر من 5 أضعاف حد IULN ، يجب تعليق Glivec طالما عاد البيليروبين إلى قيم أقل من 1.5 مرة حد IULN ومستويات الترانساميناز أقل من 2.5 مرة من حد IULN. يمكن أن يستمر علاج Glivec بجرعة يومية مخفضة. في البالغين يجب تخفيض الجرعة من 400 إلى 300 مجم أو من 600 إلى 400 مجم أو من 800 مجم إلى 600 مجم وفي الأطفال من 340 إلى 260 مجم / م 2 / يوم. ردود الفعل السلبية الدموية يوصى بتخفيض الجرعة أو وقف العلاج في حالة قلة العدلات الشديدة ونقص الصفيحات كما هو مبين في الجدول أدناه. تعديلات الجرعة لقلة العدلات ونقص الصفيحات: فئات خاصة من المرضى استخدام الأطفال: لا توجد خبرة في الأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن أقل من عامين وفي الأطفال الذين يعانون من Ph + ALL أقل من سنة واحدة (انظر القسم 5.1). الخبرة في الأطفال الذين يعانون من MDS / MPD و DFSP و GIST ومع HES / LEC هي محدود جدا. لم يتم إثبات سلامة وفعالية إيماتينيب في الأطفال الذين يعانون من MDS / MPD و DFSP و GIST و HES / CEL أقل من 18 عامًا في الدراسات السريرية. تم تلخيص البيانات المنشورة حاليًا في القسم 5.1 ولكن لا يمكن تقديم أي توصيات بخصوص الإيجابيات . تليف كبدى: يستقلب الكبد إيماتينيب بشكل أساسي. يجب إعطاء المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي كبدي خفيف أو متوسط أو شديد الحد الأدنى من الجرعة الموصى بها وهي 400 مجم في اليوم. يمكن تقليل الجرعة إذا لم يتم تحملها (انظر الأقسام 4.4 و 4.8 و 5.2). تصنيف الخلل الكبدي: ULN = الحد الأعلى الطبيعي للمؤسسة AST = ناقلة أمين الأسبارتات فشل كلوي: يجب إعطاء المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى أو الذين يخضعون لغسيل الكلى الحد الأدنى من الجرعة الموصى بها وهي 400 مجم في اليوم كجرعة ابتدائية. ومع ذلك ، ينصح بالحذر عند هؤلاء المرضى. يمكن تقليل الجرعة إذا لم يتم التسامح معها. في حالة تحملها ، يمكن زيادة الجرعة بسبب نقص الفعالية (انظر القسمين 4.4 و 5.2). العجزة: لم يتم دراسة الحرائك الدوائية لإيماتينيب عند كبار السن على وجه التحديد. في المرضى البالغين ، لم يلاحظ أي اختلافات كبيرة في الحرائك الدوائية مرتبطة بالعمر في التجارب السريرية التي شملت أكثر من 20 ٪ من المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين 65 عامًا أو أكثر. لا توجد حاجة لتوصية جرعة محددة عند كبار السن. فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1. عندما يتم إعطاء Glivec مع أدوية أخرى ، من الممكن حدوث تفاعلات دوائية. يجب توخي الحذر عند إعطاء Glivec مع مثبطات الأنزيم البروتيني ، ومضادات الفطريات الآزول ، وبعض الماكروليدات (انظر القسم 4.5) ، وركائز CYP3A4 مع نافذة علاجية ضيقة (مثل السيكلوسبورين ، بيموزيد ، تاكروليموس ، سيروليموس ، إرغوتامين ، ديرجوتامين ، فينتانيل ، تيرفنتانيبين ، docetaxel ، quinidine) أو الوارفارين ومشتقات الكومارين الأخرى (انظر القسم 4.5). الاستخدام المتزامن لإيماتينيب والمنتجات الطبية التي تحفز CYP3A4 (مثل ديكساميثازون ، فينيتوين ، كاربامازيبين ، ريفامبيسين ، فينوباربيتال أوعشبة القديس يوحنا، والمعروفة أيضًا باسم نبتة سانت جون) يمكن أن تقلل بشكل كبير من التعرض لـ Glivec ، مما قد يزيد من خطر فشل العلاج.لذلك ، يجب تجنب الاستخدام المتزامن لمحفزات CYP3A4 القوية والإيماتينيب (انظر القسم 4.5). قصور الغدة الدرقية تم الإبلاغ عن حالات سريرية لقصور الغدة الدرقية في المرضى الذين يعانون من قصور الغدة الدرقية الذين يتلقون استبدال ليفوثيروكسين أثناء العلاج مع Glivec (انظر القسم 4.5). يجب مراقبة مستويات هرمون الغدة الدرقية (TSH) عن كثب في مثل هؤلاء المرضى. السمية الكبدية يتم استقلاب Glivec بشكل رئيسي عن طريق الكبد ، ويحدث 13 ٪ فقط من الإفراز عن طريق الكلى.في المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي كبدي (خفيف أو متوسط أو شديد) ، يجب مراقبة اختبارات الدم المحيطية وإنزيمات الكبد عن كثب (انظر الأقسام 4.2 و 4.8 و 5.2 ). لقد وجد أن مرضى الجهاز الهضمي المعوي قد يكون لديهم نقائل في الكبد والتي يمكن أن تسبب ضعف الكبد. لوحظت حالات إصابة الكبد ، بما في ذلك الفشل الكبدي والنخر الكبدي مع الإيماتينيب. عندما يتم الجمع بين imatinib وأنظمة العلاج الكيميائي بجرعات عالية ، تم الإبلاغ عن زيادة في ردود الفعل الكبدية الشديدة. يجب مراقبة الوظيفة الكبدية عن كثب في المواقف التي يتم فيها دمج إيماتينيب مع أنظمة العلاج الكيميائي ، والمعروف أيضًا أنها مرتبطة بالخلل الوظيفي الكبدي (انظر القسمين 4.5 و 4.8). احتباس السوائل تم الإبلاغ عن حالات احتباس السوائل الشديد (الانصباب الجنبي ، الوذمة ، الوذمة الرئوية ، الاستسقاء ، الوذمة السطحية) في حوالي 2.5 ٪ من مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن الذين تم تشخيصهم حديثًا والذين تم علاجهم باستخدام Glivec. لذلك يوصى بشدة بوزن المرضى بانتظام. يجب التحقيق بعناية في زيادة الوزن السريعة غير المتوقعة واتخاذ التدابير العلاجية والرعاية الداعمة المناسبة إذا لزم الأمر. في التجارب السريرية ، هناك زيادة في حدوث هذه الأحداث عند كبار السن وأولئك الذين لديهم تاريخ سابق من أمراض القلب ، لذلك يجب توخي الحذر عند المرضى الذين يعانون من ضعف في وظائف القلب. مرضى القلب يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من أمراض القلب أو عوامل الخطر لفشل القلب أو تاريخ من الفشل الكلوي عن كثب ويجب تقييم جميع المرضى الذين يعانون من علامات أو أعراض مرتبطة بفشل القلب أو الفشل الكلوي وعلاجهم. في مرضى متلازمة فرط اليوزينيات (HES) الذين يعانون من التسلل الخفي لخلايا HES داخل عضلة القلب ، ارتبطت حالات معزولة من الصدمة القلبية / ضعف البطين الأيسر بتحلل خلايا HES بعد فترة وجيزة من بدء العلاج بإيماتينيب. تم الإبلاغ عن الحالة على أنها قابلة للانعكاس مع إعطاء الستيرويد الجهازي ، والتدابير الداعمة للدم ، مع التوقف المؤقت عن إيماتينيب. نظرًا لأنه تم الإبلاغ عن أحداث قلبية ضائرة بشكل غير مألوف مع imatinib ، يجب مراعاة توازن الفوائد / المخاطر في علاج imatinib في مجموعة مرضى HES / CEL بعناية قبل بدء العلاج. قد تترافق أمراض خلل التنسج النقوي / التكاثر النخاعي مع إعادة ترتيب الجينات PDGFR مع ارتفاع مستويات الحمضات. لذلك ، في المرضى الذين يعانون من HES / CEL وفي المرضى الذين يعانون من MDS / MPD المرتبط بمستويات مرتفعة من الحمضات ، ينبغي النظر في التقييم من قبل طبيب القلب وإجراء مخطط صدى القلب وتحديد تروبونين المصل قبل إعطاء imatinib. من القاعدة ، في بداية العلاج ، يجب مراعاة المراقبة الدورية من قبل طبيب القلب والاستخدام الوقائي للستيرويدات الجهازية (1-2 مجم / كجم) لمدة أسبوع إلى أسبوعين بالتزامن مع "بدء العلاج. نزيف الجهاز الهضمي في الدراسة التي أجريت على المرضى الذين يعانون من ورم معوي معدي معوي غير قابل للقطع و / أو منتشر ، تم الإبلاغ عن نزيف معدي معوي وداخل الورم (انظر القسم 4.8). بناءً على البيانات المتاحة ، لم يتم تحديد أي عوامل مؤهبة (مثل حجم الورم ، وموقع الورم ، وتغيرات التخثر) التي تضع المرضى الذين يعانون من GIST في خطر أعلى لكلا النوعين من النزيف. نظرًا لأن زيادة الأوعية الدموية والميل إلى النزيف هما جزء من الطبيعة والمسار السريري لـ GISTs ، يجب اعتماد الممارسات والإجراءات الطبية الشائعة لمراقبة النزيف وعلاجه لجميع المرضى. متلازمة تحلل الورم نظرًا لاحتمال حدوث متلازمة تحلل الورم (TLS) ، يوصى بتصحيح الجفاف المهم سريريًا وعلاج مستويات حمض البوليك المرتفعة قبل البدء في Glivec (انظر القسم 4.8). التحليل المختبري أثناء العلاج مع Glivec ، قم بإجراء تعداد الدم الكامل على أساس منتظم. ارتبط علاج مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن مع Glivec بقلة العدلات أو قلة الصفيحات. ومع ذلك ، من المحتمل أن يكون حدوث قلة الكريات البيض مرتبطًا بمرحلة المرض الذي تم علاجه وكان أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من المرحلة المتسارعة من سرطان الدم النخاعي المزمن أو أزمة الانفجار مقارنة بالمرضى الذين يعانون من المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن. يمكن إيقاف العلاج بـ Glivec أو تقليل الجرعة كما هو موصى به في القسم 4.2. يجب مراقبة وظائف الكبد (الترانساميناز ، البيليروبين ، الفوسفاتيز القلوي) بانتظام في المرضى الذين عولجوا بـ Glivec. في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى ، يبدو أن التعرض للبلازما لإيماتينيب أعلى من ذلك الذي لوحظ في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية ، وربما يرجع ذلك إلى ارتفاع مستويات البلازما من بروتين سكري حمض ألفا (AGP) ، وهو بروتين يرتبط به إيماتينيب ، في هؤلاء المرضى. - يجب إعطاء المرضى المصابين بقصور كلوي أقل جرعة ابتدائية ، ويجب معالجة المرضى المصابين بقصور كلوي شديد بحذر ، ويمكن تقليل الجرعة إذا لم يتم تحملها (انظر القسمين 4.2 و 5.2). سكان الأطفال تم الإبلاغ عن حالات تأخر في النمو لدى الأطفال والمراهقين الذين عولجوا بإيماتينيب. الآثار طويلة المدى للعلاج المطول بإيماتينيب على نمو الأطفال غير معروفة. لذلك ، يوصى بمراقبة دقيقة لنمو الأطفال الذين يتلقون إيماتينيب (انظر القسم 4.8). المواد الفعالة التي قد تزيد من تركيزات إيماتينيب في البلازما: المواد التي تثبط نشاط إنزيم السيتوكروم P450 CYP3A4 (على سبيل المثال ، بعض مثبطات الأنزيم البروتيني مثل إندينافير ، لوبينافير / ريتونافير ، ريتونافير ، ساكوينافير ، تيلابريفير ، نلفينافير ، بوسيبريفير ؛ مضادات الفطريات آزول بما في ذلك إيتوكونازول ، إيتوكونازول ؛ ، كلاريثروميسين وتيليثروميسين) يمكن أن تقلل عملية التمثيل الغذائي وتزيد من تركيزات إيماتينيب. كانت هناك زيادة كبيرة في التعرض لإيماتينيب (زاد متوسط قيم Cmax و AUC من imatinib بنسبة 26٪ و 40٪ على التوالي) في الأشخاص الأصحاء عند تناول جرعة واحدة من الكيتوكونازول (مثبط CYP3A4). يجب توخي الحذر عند إعطاء Glivec مع عائلة مثبطات CYP3A4. المواد الفعالة التي قد تقلل من تركيزات إيماتينيب في البلازما: المواد التي تحفز نشاط CYP3A4 (مثل ديكساميثازون ، فينيتوين ، كاربامازيبين ، ريفامبيسين ، فينوباربيتال ، فوسفينيتوين ، بريميدون أوعشبة القديس يوحنا، المعروف أيضًا باسم نبتة سانت جون) يمكن أن يقلل بشكل كبير من التعرض لـ Glivec ، مما قد يزيد من خطر فشل العلاج. أدت المعالجة المسبقة بجرعات متعددة من 600 مجم ريفامبيسين متبوعة بجرعة واحدة 400 مجم من Glivec إلى انخفاض Cmax و AUC (0-∞) على الأقل 54٪ و 74٪ بالنسبة لقيمها دون علاج ريفامبيسين. لوحظت نتائج مماثلة في المرضى الذين يعانون من أورام دبقية خبيثة تم علاجهم بـ Glivec أثناء تناول الأدوية المضادة للصرع التي تحفز الإنزيم (EIAED) مثل carbamazepine ، oxcarbazepine و الفينيتوين تم تخفيض Imatinib plasma AUC بنسبة 73 ٪ مقارنة بالمرضى الذين لم يعالجوا بـ EIAED. يجب تجنب الاستخدام المتزامن للريفامبيسين أو محرضات CYP3A4 القوية وإيماتينيب. المواد الفعالة التي يمكن تغيير تركيزها في البلازما بواسطة Glivec يزيد إيماتينيب متوسط قيم Cmax و AUC لسيمفاستاتين (ركيزة CYP3A4) بمقدار 2 و 3.5 أضعاف ، على التوالي ، مما يشير إلى "تثبيط CYP3A4 بواسطة imatinib. لذلك ينصح بالحذر عند إعطاء Glivec مع ركائز CYP3A4 مع نافذة علاجية قريبة ( مثل السيكلوسبورين ، البيموزيد ، التاكروليموس ، سيروليموس ، الإرغوتامين ، الديرجوتامين ، الفنتانيل ، الفنتانيل ، التيرفينادين ، بورتيزوميب ، الدوسيتاكسيل والكينيدين). مثبطات اختزال HMG-CoA ، مثل الستاتين وما إلى ذلك). بسبب الخطر المتزايد المعروف للنزيف بالتزامن مع استخدام imatinib (مثل النزف) ، يجب أن يتلقى المرضى الذين يحتاجون إلى مضادات التخثر هيبارين قياسي أو منخفض الوزن الجزيئي بدلاً من مشتقات الكومارين مثل الوارفارين. في المختبر يثبط Glivec نشاط cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6 بتركيزات مماثلة لتلك التي تؤثر على نشاط CYP3A4. كان لـ Imatinib 400 مجم مرتين يوميًا تأثير مثبط على التمثيل الغذائي بوساطة CYP2D6 للميتوبرولول ، مع زيادة Cmaxe من الجامعة الأمريكية بالقاهرة بحوالي 23٪ (90) ٪ CI [1.16-1.30]). لا يبدو أن تعديلات الجرعة ضرورية عند تناول إيماتينيب بشكل مشترك مع ركائز CYP2D6 ، ومع ذلك ينصح بالحذر بالنسبة لركائز CYP2D6 ذات النافذة العلاجية الضيقة مثل ميتوبرولول. يجب مراعاة المراقبة السريرية عند المرضى المعالجين بالميتوبرولول. في المختبر، Glivec يثبط O-glucuronidation للباراسيتامول بقيمة Ki تبلغ 58.5 ميكرومول / لتر. لم يلاحظ هذا التثبيط في الجسم الحي بعد إعطاء 400 مجم من Glivec و 1000 مجم من الباراسيتامول. لم يتم دراسة الجرعات العالية من Glivec و paracetamol. لذلك ، يجب توخي الحذر عند استخدام جرعات عالية من Glivec و paracetamol بشكل متزامن. في المرضى الذين يعانون من استئصال الغدة الدرقية الذين يتلقون الليفوثيروكسين ، قد ينخفض التعرض للبلازما لليفوثيروكسين عند تناوله مع Glivec (انظر القسم 4.4) ، لذلك يوصى بالحذر ، لكن آلية التفاعل الملحوظ غير معروفة حاليًا. هناك تجربة سريرية لـ Glivec تدار بشكل متزامن مع العلاج الكيميائي في المرضى الذين يعانون من Ph + ALL (انظر القسم 5.1) ، لكن التفاعلات الدوائية بين imatinib ونظم العلاج الكيميائي لم يتم توصيفها بشكل كامل.يمكن زيادة الأحداث الضائرة للإيماتينيب ، مثل السمية الكبدية أو كبت نقي العظم أو غيرهما ، وقد تم الإبلاغ عن أن الاستخدام المتزامن مع L-asparaginase قد يترافق مع زيادة السمية الكبدية (انظر القسم 4.8). لذلك ، يتطلب استخدام Glivec معًا احتياطات خاصة. النساء في سن الإنجاب يجب إخطار النساء في سن الإنجاب بالحاجة إلى استخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج. حمل هناك بيانات محدودة من استخدام imatinib في النساء الحوامل. ومع ذلك ، أظهرت الدراسات على الحيوانات السمية الإنجابية (انظر القسم 5.3) والمخاطر المحتملة على الجنين غير معروفة. لا ينبغي استخدام Glivec أثناء الحمل. إلا إذا كان ذلك ضروريًا للغاية إذا تم إعطاؤه أثناء أثناء الحمل ، إبلاغ المريضة بالمخاطر المحتملة على الجنين. وقت الأكل هناك معلومات محدودة بشأن توزيع إيماتينيب في حليب الثدي. أظهرت التقييمات التي أجريت على امرأتين تمريض أن كلا من إيماتينيب ومستقلبه النشط يمكن توزيعهما في حليب الثدي. تم تحديد نسبة الحليب / البلازما ، التي تم تقييمها في مريض واحد ، لتكون 0.5 لإيماتينيب و 0.9 للمستقلب ، مما يشير إلى توزيع أكبر للمستقلب في الحليب. مع الأخذ في الاعتبار التركيز المركب للإيماتينيب والمستقلب والحد الأقصى اليومي من تناول الحليب للرضع ، يبدو أن إجمالي التعرض منخفض (حوالي 10٪ من الجرعة العلاجية). ومع ذلك ، فإن تأثيرات التعرض لجرعات منخفضة عند الرضع هي: غير معروف ، يجب على النساء اللواتي يتناولن إيماتينيب عدم الرضاعة الطبيعية. خصوبة في الدراسات غير السريرية ، لم تتأثر خصوبة ذكور وإناث الجرذان (انظر القسم 5.3). لم يتم إجراء أي دراسات على المرضى الذين عولجوا بـ Glivec لتقييم تأثيره على الخصوبة وتكوين الحيوانات المنوية. يجب على المرضى الذين يهتمون بخصوبتهم أثناء العلاج مع Glivec استشارة الطبيب. يجب إخطار المرضى بأن الآثار غير المرغوب فيها مثل الدوخة أو عدم وضوح الرؤية أو النعاس قد تحدث أثناء العلاج بإيماتينيب. لذلك ينصح بالحذر أثناء قيادة المركبات واستخدام الآلات. قد يعاني المرضى المصابون بالسرطانات المتقدمة من عدد من الحالات السريرية غير الواضحة التي تجعل من الصعب تقييم سبب التفاعلات الضائرة نظرًا لتنوع الأعراض المتعلقة بالمرض الأساسي وتطوره والإعطاء المصاحب للعديد من الأدوية. في التجارب السريرية لسرطان الدم النخاعي المزمن ، لوحظ توقف الدواء بسبب التفاعلات الضائرة المرتبطة بالعقاقير في 2.4٪ من المرضى المشخصين حديثًا ، في 4٪ من المرضى في المرحلة المزمنة المتقدمة بعد فشل العلاج بالإنترفيرون ، في 4٪ من المرضى في المرحلة المزمنة المتقدمة. في المرحلة المتسارعة بعد فشل العلاج بالإنترفيرون وفي 5٪ من المرضى الذين يعانون من أزمة انفجار بعد فشل العلاج بالإنترفيرون. في دراسات الجهاز الهضمي المعدي المعوي (GIST) ، توقف إعطاء الدواء في 4٪ من المرضى بسبب التفاعلات العكسية المرتبطة بالأدوية. كانت التفاعلات العكسية متشابهة في جميع المؤشرات ، مع استثناءين. لوحظ وجود كبت نقي أكبر في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن أكثر من مرضى أورام الجهاز المعدي المعوي السدوية (GIST) ، والذي من المحتمل أن يكون بسبب المرض الأساسي. في الدراسة التي أجريت على المرضى الذين يعانون من ورم معوي معدي معوي غير قابل للقطع و / أو منتشر ، عانى 7 مرضى (5٪) من نزيف معدي معوي 3/4 من الدرجة CTC (3 مرضى) ، نزيف داخل الورم (3 مرضى) ، أو كليهما (مريض واحد). قد يكون موقع أورام الجهاز الهضمي هو سبب نزيف الجهاز الهضمي (انظر القسم 4.4). يمكن أن يكون نزيف الجهاز الهضمي ونزيف الورم خطيرًا ومميتًا في بعض الأحيان. كانت التفاعلات العكسية المرتبطة بالأدوية الأكثر شيوعًا (10٪) التي تم الإبلاغ عنها في كلا الاضطرابين هي الغثيان الخفيف والقيء والإسهال وآلام البطن والإرهاق والألم العضلي وتشنجات العضلات والطفح الجلدي. تم العثور على الوذمة السطحية ، الموصوفة في المقام الأول على أنها وذمة حول الحجاج أو وذمة الأطراف السفلية ، بشكل شائع في جميع الدراسات. ومع ذلك ، نادرًا ما كانت هذه الوذمات شديدة ويمكن إدارتها باستخدام مدرات البول أو التدابير الداعمة الأخرى أو عن طريق تقليل جرعة Glivec. عندما تم دمج imatinib مع العلاج الكيميائي بجرعات عالية في المرضى الذين يعانون من Ph + ALL ، لوحظت سمية كبدية عابرة من حيث الترانساميناز المرتفعة وفرط بيليروبين الدم. بالنظر إلى معلومات السلامة المحدودة ، فإن الأحداث الضائرة التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن عند الأطفال تتوافق مع ملف تعريف السلامة المحدد في مرضى Ph + ALL البالغين. معلومات السلامة للأطفال مع Ph + ALL محدودة للغاية ، ولكن لم يتم تحديد مخاوف جديدة تتعلق بالسلامة. يمكن وصف التفاعلات العكسية المختلفة مثل الانصباب الجنبي والاستسقاء والوذمة الرئوية وزيادة الوزن السريعة مع أو بدون الوذمة السطحية بأنها "احتباس السوائل". يمكن عادةً إدارة هذه التفاعلات عن طريق حجب Glivec ومدرات البول وغيرها من التدابير العلاجية الداعمة المناسبة بشكل مؤقت. ومع ذلك ، يمكن أن تكون بعض ردود الفعل هذه خطيرة أو مهددة للحياة ، وقد مات العديد من المرضى الذين يعانون من أزمة الانفجار مع صورة سريرية معقدة للانصباب الجنبي وفشل القلب الاحتقاني والفشل الكلوي. لم يظهر أي جانب أمان معين من الدراسات السريرية التي أجريت على مرضى الأطفال. ردود الفعل السلبية تم الإبلاغ عن التفاعلات العكسية حيث تم سرد أكثر من حالة معزولة واحدة أدناه حسب فئة الجهاز والتردد. يتم تحديد فئات التردد باستخدام الاصطلاح التالي: شائع جدًا (1/10) ، مشترك (≥1 / 100 ، داخل كل فئة تردد ، يتم سرد التأثيرات غير المرغوب فيها بترتيب التكرار ، الأكثر شيوعًا أولاً. تستند التفاعلات الضائرة وتردداتها الواردة في الجدول 1 إلى الدراسات المحورية الرئيسية. الجدول 1 التفاعلات العكسية في الدراسات السريرية تم الإبلاغ عن الالتهاب الرئوي بشكل أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن المتقدم وفي المرضى الذين يعانون من أورام المعدة والأمعاء. 2 كان الصداع أكثر شيوعًا في مرضى الجهاز الهضمي المعوي. 3 على أساس سنوي للمريض ، لوحظت الأحداث القلبية بما في ذلك قصور القلب الاحتقاني بشكل أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن أكثر من المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن. 4 كان التنظيف أكثر شيوعًا في مرضى GIST وكان النزيف (الورم الدموي والنزيف) أكثر شيوعًا في مرضى GIST والمرضى المتقدمين CML (AP-CML و CMLBC). 5 تم الإبلاغ عن الانصباب الجنبي بشكل أكثر شيوعًا في المرضى الذين يعانون من GIST وفي المرضى الذين يعانون من CML المتقدم (CML-AP و CML-BC) أكثر من المرضى المصابين بسرطان الدم المزمن. 6 + 7 لوحظ ألم البطن ونزيف الجهاز الهضمي بشكل شائع في مرضى الجهاز الهضمي المعدي المعوي. 8 تم الإبلاغ عن بعض الحالات المميتة من الفشل الكبدي والنخر الكبدي. 9 لوحظ الألم العضلي الهيكلي والأحداث ذات الصلة بشكل أكثر شيوعًا في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن منه في مرضى الجهاز الهضمي. تم الإبلاغ عن الأنواع التالية من التفاعلات بشكل أساسي من تجربة ما بعد التسويق مع Glivec. وهي تشمل تقارير تلقائية وأحداث سلبية خطيرة تم الإبلاغ عنها في الدراسات الجارية وبرامج الوصول الممتد ودراسات علم الأدوية السريرية والدراسات الاستكشافية في المؤشرات غير المعتمدة. تم الإبلاغ عن ردود الفعل في السكان بحجم غير معروف ، فليس من الممكن دائمًا تقدير تواترها بشكل موثوق أو إنشاء علاقة سببية مع التعرض لإيماتينيب. الجدول 2 ردود الفعل السلبية من تقارير ما بعد التسويق 1 تم الإبلاغ عن حالات قاتلة في المرضى الذين يعانون من مرض متقدم ، والتهابات شديدة ، وقلة العدلات الوخيمة وغيرها من الحالات المصاحبة الخطيرة. شذوذ في التحليلات المختبرية: أمراض الدم في سرطان الدم النخاعي المزمن ، كانت قلة الكريات البيض ، وخاصة قلة العدلات ونقص الصفيحات ، شائعة في جميع الدراسات ، مع إشارة إلى تواتر أعلى بجرعات عالية ≥750 مجم (دراسة المرحلة الأولى). مرحلة المرض ، وتيرة قلة العدلات (ANC في المرحلة المزمنة من CML التي تم تشخيصها حديثًا ، قلة العدلات (ANC ومع ذلك ، في حالات نادرة يمكن أن تؤدي إلى تعليق دائم للعلاج. في مرضى الأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن ، كانت السمية الأكثر شيوعًا هي قلة الكريات البيض من الدرجة 3 أو 4 بما في ذلك قلة العدلات ونقص الصفيحات وفقر الدم. تحدث عادة خلال الأشهر القليلة الأولى من العلاج. في الدراسة التي أجريت على مرضى معوي غير قابل للقطع و / أو نقلي ، تم الإبلاغ عن فقر الدم من الدرجة 3 و 4 في 5.4 ٪ و 0.7 ٪ من المرضى ، على التوالي ، والتي يمكن أن تكون مرتبطة بالنزيف المعدي المعوي أو داخل الورم على الأقل في بعض هؤلاء المرضى. لوحظ قلة العدلات من الدرجة 3 و 4 في 7.5٪ و 2.7٪ من المرضى ، على التوالي ، ونقص الصفيحات من الدرجة 3 في 0.7٪ من المرضى. لم يصاب أي مريض بنقص الصفيحات من الدرجة الرابعة. حدث تعداد الكريات البيض (WBCs) والعدلات في الغالب خلال الأسابيع الستة الأولى من العلاج ، مع بقاء القيم مستقرة نسبيًا بعد ذلك. الكيمياء الحيوية لوحظ ارتفاع حاد في ناقلات الأمين من الدرجة 3 أو 4 (alanine aminotransferase) و 4.8٪ ارتفاع من الدرجة 3 أو 4 aspartate aminotransferase (AST) في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن .3٪. كانت هناك حالات التهاب الكبد الانحلالي والصفراوي والفشل الكبدي. في بعضها كانت النتيجة قاتلة ، بما في ذلك مريض واحد يعالج بجرعات عالية من الباراسيتامول. الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني. الخبرة بجرعات أعلى من الجرعة العلاجية الموصى بها محدودة. تم الإبلاغ عن حالات منعزلة لجرعة زائدة مع Glivec تلقائيًا وفي الأدبيات. في حالة الجرعة الزائدة ، يجب مراقبة المريض وإعطائه العلاج المناسب للأعراض. عادةً ما يتم الإبلاغ عن النتائج في هذه تم "تحسين" أو "إصلاح" الحالات. تم الإبلاغ عن الأحداث التالية على فترات جرعات مختلفة: السكان البالغين 1200-1600 ملغ (تتراوح مدة العلاج من 1 إلى 10 أيام): غثيان ، قيء ، إسهال ، طفح جلدي ، حمامي ، وذمة ، انتفاخ ، تعب ، تشنجات عضلية ، قلة الصفيحات ، قلة الكريات الشاملة ، آلام في البطن ، صداع ، انخفاض الشهية. 1800-3200 مجم (تصل إلى 3200 مجم يوميا لمدة 6 أيام): ضعف ، ألم عضلي ، زيادة فوسفوكيناز الكرياتين ، زيادة البيليروبين ، آلام في الجهاز الهضمي. 6400 مجم (جرعة واحدة): تم الإبلاغ عن حالة في أدبيات مريض يعاني من غثيان وقيء وآلام في البطن وحمى وتورم في الوجه وانخفاض عدد العدلات وزيادة الترانساميناسات. 8-10 جم (جرعة واحدة): تم الإبلاغ عن قيء وآلام في الجهاز الهضمي. سكان الأطفال طفل يبلغ من العمر 3 سنوات تعرض لجرعة واحدة من 400 ملغ كان يعاني من القيء والإسهال وفقدان الشهية وطفل آخر يبلغ من العمر 3 سنوات تعرض لجرعة واحدة من 980 ملغ قلل من عدد خلايا الدم البيضاء والإسهال. في حالة تناول جرعة زائدة ، يجب مراقبة المريض وإعطاؤه العلاج الداعم المناسب. المجموعة العلاجية: مثبط بروتين التيروزين كينيز ، كود ATC: L01XE01 آلية العمل إيماتينيب هو جزيء صغير مثبط لبروتين التيروزين كينيز يثبط بشكل فعال نشاط Bcr-Abl tyrosine kinase ، بالإضافة إلى العديد من مستقبلات التيروزين كيناز: كيت ، مستقبل عامل الخلايا الجذعية (SCF) المشفر بواسطة الجين الورمي الأولي c-Kit ، مستقبلات مجال ديسكويدين (DDR1 و DDR2) ، مستقبل عامل تحفيز المستعمرة (CSF-1R) ، ومستقبلات ألفا وبيتا المشتقة من الصفائح الدموية (PDGFR-alpha و PDGFR -beta). يمكن أن يمنع Imatinib أيضًا الأحداث الخلوية بوساطة تنشيط مستقبلات الكيناز هذه. التأثيرات الدوائية إيماتينيب هو مثبط لبروتين التيروزين كيناز يثبط بشكل فعال Bcr-Abl التيروزين كيناز عند المستويات في المختبر، على المستوى الخلوي ه في الجسم الحي. يمنع المركب بشكل انتقائي التكاثر ويحفز موت الخلايا المبرمج في خطوط الخلايا الإيجابية لـ Bcr-Abl وخلايا سرطان الدم الجديدة من مرضى سرطان الدم الليمفاوي المزمن لكروموسوم فيلادلفيا وسرطان الدم الليمفاوي الحاد (ALL). في الجسم الحي يُظهر المركب نشاطًا مضادًا للورم كعامل منفرد في النماذج الحيوانية ذات الخلايا السرطانية الإيجابية لـ Bcr-Abl. Imatinib هو أيضًا مثبط مستقبلات التيروزين كيناز لعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF) ، PDGF-R ، وعامل الخلايا الجذعية (SCF) ، c-Kit ، ويمنع الأحداث الخلوية بوساطة PDGF و SCF. في المختبر، imatinib يثبط الانتشار ويحفز موت الخلايا المبرمج في خلايا ورم انسجة الجهاز الهضمي (GIST) ، والتي تعبر عن طفرة نشطة في عدة. شارك التنشيط التأسيسي لمستقبل PDGF أو بروتين Abl التيروزين كيناز نتيجة اندماج البروتينات الشريكة المختلفة أو الإنتاج التكويني لـ PDGF في التسبب في MDS / MPD و HES / CLE و DFSP. يمنع إيماتينيب الإشارات. عن طريق تحرير PDGFR ونشاط Abl kinase. الدراسات السريرية في سرطان الدم النخاعي المزمن تعتمد فعالية Glivec على القيم الإجمالية للاستجابة الدموية والخلوية والبقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض. باستثناء المرحلة المزمنة التي تم تشخيصها حديثًا ، لا توجد تجارب سريرية خاضعة للرقابة توضح فائدة سريرية ، تهدف إلى تحسين الأعراض المرتبطة بالمرض أو زيادة البقاء على قيد الحياة.تم إجراء ثلاث دراسات دولية كبيرة ، مفتوحة ، غير خاضعة للرقابة ، من المرحلة الثانية في فيلادلفيا لمرضى سرطان الدم الإيجابي (Ph +) في فيلادلفيا الذين يعانون من مرض أزمة متقدمة أو متسارعة أو انفجار. المرحلة الثالثة من سرطان الدم النخاعي المزمن ، ولكنها لم تستفد من العلاج المسبق للإنترفيرون ألفا (IFN). أجريت دراسة دولية كبيرة ، عشوائية ، مفتوحة التسمية ، للمرحلة الثالثة على المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا باستخدام Ph + CML. بالإضافة إلى ذلك ، تم علاج مرضى الأطفال في مرحلتين الأولى ودراسة واحدة من المرحلة الثانية. في جميع الدراسات السريرية ، كان 38-40٪ من المرضى بعمر 60 سنة و 10-12٪ من المرضى بعمر 70 سنة. المرحلة المزمنة ، التشخيص الجديد: قارنت هذه الدراسة في المرحلة الثالثة على المرضى البالغين العلاج بـ Glivec وحده ومزيج من interferon-alpha (IFN) و cytarabine (Ara-C). المرضى الذين لم يستجيبوا (لا توجد استجابة دموية كاملة (REC) عند 6 أشهر ، زيادة في عدد خلايا الدم البيضاء (WBC) ، لا توجد استجابة وراثية خلوية كبيرة (MCR) في 24 شهرًا) ، الذين عانوا من فقدان الاستجابة (فقد REC و MCR) أو عدم تحمل شديد للعلاج ، تم السماح له بالانتقال إلى العلاج البديل. في ذراع Glivec ، تم علاج المرضى بجرعة 400 ملغ يوميًا. في ذراع IFN ، تم إعطاء المرضى تحت الجلد بجرعات IFN من 5 MIU / m2 / يوم بالاشتراك مع Ara-C بجرعة 20 مجم / م 2 / يوم لمدة 10 أيام في الشهر. تم اختيار ما مجموعه 1106 مريضا بصورة عشوائية ، 553 لكل ذراع. كانت الخصائص الأساسية للمجموعتين متشابهة. كان متوسط العمر 51 سنة (المدى 18-70 سنة) ، مع 21.9٪ من المرضى بعمر 60 سنة ، 59٪ من الذكور و 41٪ من الإناث ، 89.9٪ من القوقاز و 4.7٪ من السود. بعد سبع سنوات من تسجيل آخر مريض ، كان متوسط مدة علاج الخط الأول 82 و 8 أشهر في ذراع Glivec وذراع IFN ، على التوالي. كان متوسط مدة علاج الخط الثاني مع Glivec 64 شهرًا. بشكل عام ، في المرضى الذين خضعوا لعلاج الخط الأول مع Glivec ، كان متوسط الجرعة اليومية المعطاة 406 ± 76 مجم. نقطة نهاية الفعالية الرئيسية للدراسة هي البقاء على قيد الحياة بدون تقدم. تم تعريف التقدم على أنه واحد مما يلي: التقدم إلى المرحلة المتسارعة أو أزمة الانفجار ، أو الوفاة ، أو فقدان الاستجابة الدموية الكاملة (REC) أو الاستجابة الوراثية الخلوية الرئيسية (MCR) أو ، في المرضى الذين لا يحققون REC ، زيادة في عدد خلايا الدم البيضاء على الرغم من الإدارة العلاجية المناسبة. نقاط النهاية الثانوية الرئيسية هي الاستجابة الوراثية الخلوية الرئيسية ، والاستجابة الدموية ، والاستجابة الجزيئية (الحد الأدنى المتبقي لتقييم المرض) ، ووقت المرحلة المتسارعة وأزمة الانفجار والبقاء على قيد الحياة النتائج موضحة في الجدول 3. الجدول 3 الاستجابة في دراسة سرطان الدم النخاعي المزمن المشخصة حديثًا (بيانات 84 شهرًا) * ص ** تعتمد معدلات الاستجابة الجزيئية على العينات المتاحة معايير الاستجابة الدموية (يجب تأكيد جميع الاستجابات بعد 4 أسابيع على الأقل): WBC معايير الاستجابة الوراثية الخلوية: كاملة (0٪ Ph + metaphases) ، جزئية (1-35٪) ، ثانوية (36-65٪) أو ضئيلة (66-95٪). تجمع الاستجابة الرئيسية (0-35٪) بين كل من الردود الكاملة والجزئية. معايير الاستجابة الجزيئية الرئيسية: في الدم المحيطي ≥ 3 تخفيض سجل في نسخة Bcr-Abl (مقاسة بواسطة النسخ العكسي الكمي RT-PCR) من خط الأساس القياسي. تم حساب معدلات الاستجابة الدموية الكاملة ، والاستجابة الوراثية الخلوية الرئيسية ، والاستجابة الوراثية الخلوية الكاملة في علاج الخط الأول وفقًا لطريقة Kaplan-Meier ، حيث تم اقتطاع عدم الاستجابات في تاريخ آخر تقييم. بهذه الطريقة ، الاستجابة التراكمية كانت المعدلات المقدرة لعلاج الخط الأول باستخدام Glivec أفضل من 12 شهرًا إلى 84 شهرًا من العلاج على النحو التالي: CHR من 96.4 ٪ إلى 98.4 ٪ على التوالي ، و CCyR من 69 على التوالي ، 5 ٪ إلى 87.2 ٪. بعد 7 سنوات من المتابعة ، كان هناك 93 (16.8٪) من أحداث التقدم في ذراع Glivec: 37 (6.7٪) تقدم المرحلة المتسارعة / أزمة الانفجار ، 31 (5.6٪) فقدان MCyR ، 15 (2.7٪) فقدان CHR أو زيادة في خلايا الدم البيضاء ، و 10 حالات (1.8٪) من الوفيات غير المرتبطة بسرطان الدم النخاعي المزمن. كان هناك 165 حدثًا (29.8٪) في علاج IFN + Ara-C ، منها 130 حدث أثناء علاج الخط الأول بـ IFN + Ara-C. كان المعدل التقديري للمرضى الخاليين من التقدم في المرحلة المتسارعة أو أزمة الانفجار في 84 شهرًا أعلى بكثير في ذراع Glivec مقارنة بذراع IFN (92.5٪ مقابل 85.1٪ ، p كان هناك 71 (12.8٪) و 85 (15.4٪) حالة وفاة في ذراعي Glivec و IFN + Ara-C ، على التوالي. معدل النجاة الإجمالي المقدر عند 84 شهرًا هو 86.4٪ في ذراع Glivec العشوائي و 83.3٪ في ذراع IFN + Ara-C ، على التوالي (اختبار الترتيب اللوغاريتمي p = 0.073). تتأثر نقطة نهاية "وقت الحدث" بشدة بـ "النسبة المئوية العالية من الانتقال من ذراع IFN + Ara-C إلى ذراع Glivec. تم تقييم تأثير علاج Glivec على البقاء في المرحلة المزمنة التي تم تشخيصها حديثًا من CML من خلال أ "التحليل بأثر رجعي لبيانات Glivec المذكورة أعلاه والبيانات الأولية من دراسة أخرى للمرحلة الثالثة باستخدام IFN + Ara-C (n = 325) مع نظام جرعات متطابق. تم إثبات التفوق في هذا التحليل بأثر رجعي. من Glivec ضد IFN + Ara -C من حيث البقاء الكلي (ص كان لدرجة الاستجابة الوراثية الخلوية والجزيئية تأثير واضح على النتائج طويلة المدى في المرضى الذين يتلقون Glivec. في حين أن ما يقدر بنحو 96٪ (93٪) من المرضى الذين يعانون من CCyR (PCyR) في عمر 12 شهرًا كانوا خاليين من التقدم في المرحلة المتسارعة / أزمة الانفجار في 84 شهرًا ، فإن 81٪ فقط من المرضى الذين لا يعانون من MCyR في عمر 12 شهرًا كانوا خاليين من التقدم إلى سرطان الدم النخاعي المزمن في مرحلة متقدمة في 84 شهرًا (جلوبال ص في هذه الدراسة ، كانت زيادات الجرعة المسموح بها من 400 مجم يوميًا إلى 600 مجم يوميًا ، ثم من 600 مجم يوميًا إلى 800 مجم يوميًا. بعد 42 شهرًا من المتابعة ، عانى 11 مريضًا من فقدان مؤكد (أكثر من 4 أسابيع) للاستجابة الوراثية الخلوية. من بين هؤلاء المرضى الـ 11 ، حصل 4 مرضى على جرعة زائدة تصل إلى 800 مجم في اليوم ، 2 منهم استعادوا الاستجابة الوراثية الخلوية (1 جزئي و 1 كامل ، الأخير يصل أيضًا إلى الاستجابة الجزيئية) ، بينما كان من بين 7 مرضى لم يكن لديه زيادة في الجرعة ، استعاد واحد فقط الاستجابة الوراثية الخلوية الكاملة. كان معدل بعض التفاعلات الضائرة أعلى لدى 40 مريضاً تمت زيادة الجرعة اليومية لديهم إلى 800 مجم مقارنة بمجموعة المرضى قبل زيادة الجرعة (ن = 551). وشملت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا نزيفًا معديًا معويًا ، والتهاب الملتحمة ، وارتفاعًا في الدم. ترانساميناسات أو البيليروبين تم الإبلاغ عن تفاعلات ضائرة أخرى بتواتر مساوٍ أو أقل. المرحلة المزمنة ، فشل العلاج بالإنترفيرون: تم علاج 532 مريضاً بالغاً بجرعة ابتدائية 400 مجم. تم تقسيم المرضى إلى ثلاث فئات رئيسية: قصور دموي (29٪) ، قصور خلوي (35٪) أو عدم تحمل مضاد للفيروسات (36٪). كان المرضى قد تلقوا سابقًا متوسط 14 شهرًا من العلاج IFN بجرعات 25 × 106 وحدة دولية / أسبوع كانوا جميعًا في المرحلة المتقدمة المزمنة ، بمتوسط وقت يبلغ 32 شهرًا من التشخيص.كان متغير الفعالية الأساسي للدراسة هو معدل الاستجابة الوراثية الخلوية الرئيسية (استجابة كاملة وجزئية ، Ph + metaphases من 0 إلى 35 ٪ في العظام نخاع). في هذه الدراسة ، حقق 65 ٪ من المرضى استجابة وراثية خلوية كبيرة اكتملت في 53 ٪ من المرضى (تم تأكيدها لـ 43 ٪) (الجدول 4). تم تحقيق استجابة دموية كاملة في 95٪ من المرضى. المرحلة المتسارعة: تم تسجيل 235 مريضًا بالغًا يعانون من مرض المرحلة المتسارعة في الدراسة. بدأ أول 77 مريضًا العلاج عند 400 مجم ، وبعد ذلك تم تعديل البروتوكول للسماح بجرعات أعلى وبدأ الـ 158 مريضًا الباقون العلاج عند 600 مجم. كان متغير الفعالية الأساسي هو معدل الاستجابة الدموية ، الذي تم الإبلاغ عنه كاستجابة دموية كاملة ، ولا يوجد دليل على سرطان الدم (أي إزالة الأرومات من النخاع والدم ولكن دون استرداد كامل للدم المحيطي كما هو الحال بالنسبة للاستجابات الكاملة). ، أو العودة إلى المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن. . تم تحقيق استجابة دموية مؤكدة في 71.5٪ من المرضى (الجدول 4). الأهم من ذلك ، تم تحقيق استجابة وراثية خلوية ذات صلة في 27.7٪ من المرضى ، والتي اكتملت في 20.4٪ من المرضى (تم تأكيدها لـ 16٪). بالنسبة للمرضى الذين عولجوا عند 600 ملغ ، كان متوسط البقاء على قيد الحياة بلا تقدم الحالي وتقديرات البقاء الإجمالية 22.9 و 42.5 شهرًا ، على التوالي. أزمة الانفجار النخاعي: تم تسجيل 260 مريضا يعانون من أزمة الانفجار النخاعي. 95 (37٪) خضعوا سابقًا للعلاج الكيميائي لعلاج مرض المرحلة المتسارعة أو أزمة الانفجار ("المرضى المعالجين مسبقًا") ، بينما لم يتم علاج 165 (63٪) ("المرضى غير المعالجين"). بدأ أول 37 مريضًا العلاج بـ 400 مجم ، وبعد ذلك تم تعديل البروتوكول للسماح بجرعات أعلى وبدأ الـ 223 مريضًا الباقون العلاج بـ 600 مجم. كان متغير الفعالية الأولية هو معدل الاستجابة الدموية ، الذي تم الإبلاغ عنه كاستجابة دموية كاملة ، ولا يوجد دليل على سرطان الدم ، أو العودة إلى المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن ، باستخدام نفس المعايير كما في دراسة المرحلة المتسارعة. في هذه الدراسة ، حقق 31٪ من المرضى استجابة دموية (36٪ في المرضى الذين لم يعالجوا سابقًا و 22٪ في المرضى الذين عولجوا سابقًا). لذلك كان معدل الاستجابة أعلى في المرضى الذين عولجوا بـ 600 مجم (33٪) منه في المرضى الذين عولجوا بـ 400 مجم (16٪ ، p = 0.0220). كان متوسط تقدير البقاء على قيد الحياة للمرضى غير المعالجين والمعالجين سابقًا 7.7 و 4.7 شهرًا على التوالي. أزمة الانفجار اللمفاوي: تم تسجيل عدد محدود من المرضى في دراسات المرحلة الأولى (ن = 10). بلغت قيمة الاستجابة الدموية 70٪ لمدة 2-3 أشهر. الجدول 4 الاستجابة في دراسات سرطان الدم النخاعي المزمن للبالغين الأطفال المرضى: ما مجموعه 26 مريضا من الأطفال المسنين تم علاج المرضى بجرعات Glivec من 260 مجم / م 2 / يوم (ن = 5) ، 340 مجم / م 2 / يوم (ن = 9) ، 440 مجم / م 2 / يوم (ن = 7) و 570 مجم / م 2 / يوم. يموت (ن = 5). من بين 9 مرضى يعانون من المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن والذين توفرت لهم البيانات الوراثية الخلوية ، حقق 4 (44٪) و 3 (33٪) استجابة وراثية خلوية كاملة وجزئية ، على التوالي ، لمعدل أعلى من الاستجابة الوراثية الخلوية (MCR) أكثر من 77٪. تم تسجيل ما مجموعه 51 مريضًا من الأطفال الذين يعانون من المرحلة المزمنة من CML المشخصة حديثًا وغير المعالجة في دراسة مفتوحة ، وذراع واحد ، ومتعددة المراكز ، المرحلة الثانية. تم علاج المرضى باستخدام Glivec 340 مجم / م 2 / يوم ، دون انقطاع في حالة عدم وجود سمية محددة للجرعة. في مرضى الأطفال الذين تم تشخيصهم حديثًا بسرطان الدم النخاعي المزمن ، تسبب العلاج باستخدام Glivec في استجابة سريعة مع استجابة دموية كاملة (REC) بنسبة 78 ٪ بعد 8 أسابيع من العلاج. ارتبط المعدل المرتفع لـ REC بتطور استجابة خلوية كاملة (CCyR) بنسبة 65 ٪ ، مقارنة بالنتائج التي لوحظت عند البالغين.بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ استجابة وراثية خلوية جزئية (PCyR) في 16 ٪ من الحالات للاستجابة. أكبر (MCyR) من 81٪. في غالبية المرضى الذين حققوا استجابة خلوية كاملة (CCyR) ، حدث CCyR بين الشهر 3 والشهر 10 بمتوسط وقت الاستجابة ، بناءً على تقدير Kaplan-Meier ، البالغ 5.6 شهرًا. تنازلت وكالة الأدوية الأوروبية عن التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع Glivec في جميع المجموعات الفرعية لسكان الأطفال في سرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي كروموسوم فيلادلفيا (bcr-abl translocation) (انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال). الدراسات السريرية في Ph + ALL تم تشخيص Ph + ALL حديثًا: في دراسة مضبوطة (ADE10) من imatinib مقابل العلاج الكيميائي التعريفي في 55 مريضًا تم تشخيصهم حديثًا بعمر 55 عامًا فما فوق ، أدى استخدام imatinib كعامل واحد إلى معدل أعلى بكثير من الاستجابات الدموية الكاملة من العلاج الكيميائي (96.3٪ مقابل 50٪ ؛ p = 0.0001) عندما تم إعطاء العلاج الإنقاذي بإيماتينيب للمرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج الكيميائي أو لم يستجيبوا بشكل كافٍ للعلاج الكيميائي ، لوحظ أن 9 مرضى (81.8٪) من أصل 11 قد حققوا استجابة دموية كاملة. ارتبط هذا التأثير السريري بانخفاض أكبر في bcr- نسخة abl في المرضى الذين عولجوا بـ imatinib مقارنة بالمرضى الذين عولجوا بالعلاج الكيميائي بعد أسبوعين من العلاج (P = 0.02). تلقى جميع المرضى العلاج الكيميائي imatinib ودمج العلاج الكيميائي (انظر الجدول 5) بعد مرحلة الحث ومستويات نسخة bcr-abl في الأسبوع 8 كانت متطابقة في كلا الذراعين. كما تنبأ تصميم الدراسة ، لم يلاحظ أي اختلاف في مدة التعافي ، أو البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض ، أو البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، على الرغم من أن المرضى الذين يعانون من استجابة جزيئية كاملة ويبقون مع الحد الأدنى من المرض المتبقي كان لديهم نتائج أفضل من حيث كلا المدتين. ع = 0.01) والبقاء على قيد الحياة خالية من الأمراض (ع = 0.02). النتائج التي لوحظت في مجموعة من 211 مريض تم تشخيصهم حديثًا بدرجة Ph + ALL في أربع تجارب سريرية غير خاضعة للرقابة (AAU02 و ADE04 و AJP01 و AUS01) تتفق مع النتائج الموضحة أعلاه. حقق Imatinib بالاشتراك مع العلاج الكيميائي التعريفي (انظر الجدول 5) معدل استجابة دموي كامل بنسبة 93 ٪ (147 من أصل 158 مريضًا قابلاً للتقييم) ومعدل استجابة خلوي خلوي أكبر من 90 ٪ (19 من أصل 21 مريضًا قابلاً للتقييم). معدل الاستجابة الجزيئية الكاملة كان 48٪ (49 من 102 مريض قابلين للتقييم). في الدراستين (AJP01 و AUS01) ، تجاوزت مدة البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض (DFS) والبقاء الكلي (OS) عامًا واحدًا وكانت متفوقة على الضوابط التاريخية (p DFS) الجدول 5 نظم العلاج الكيميائي المستخدمة بالاشتراك مع Glivec الأطفال المرضى: تم تسجيل ما مجموعه 93 مريضًا من الأطفال والمراهقين والشباب البالغين الحاصلين على Ph + ALL (من سن 1 إلى 22 عامًا) في المرحلة الثالثة I2301 ، دراسة جماعية متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، غير عشوائية ، متسلسلة وتم علاجهم باستخدام Glivec ( 340 مجم / م 2 / يوم) بالاشتراك مع العلاج الكيميائي المكثف بعد العلاج التعريفي. تم إعطاء Glivec بشكل متقطع في مجموعات 1-5 ، مع زيادة المدة والظهور المبكر لـ Glivec من مجموعة إلى مجموعة ؛ تلقت الفوج 1 أقل كثافة جرعة من Glivec وتلقى الفوج 5 أعلى كثافة للجرعة (أطول مدة في أيام العلاج مع Glivec تدار بشكل مستمر يوميًا خلال الدورات الأولى من العلاج الكيميائي). في المرضى في الفوج 5 (ن = 50) ، أدى التعرض اليومي المستمر لـ Glivec في بداية مسار العلاج مع العلاج الكيميائي إلى تحسين البقاء على قيد الحياة لمدة 4 سنوات (EFS). مقارنة بالضوابط التاريخية (ن = 120) ، الذين تلقوا العلاج الكيميائي القياسي بدون Glivec (على التوالي 69.6٪ مقابل 31.6٪). كان نظام التشغيل المقدّر لمدة 4 سنوات في المجموعة الخامسة 83.6٪ مقابل 44.8٪ في الضوابط التاريخية. تلقى 20 من 50 مريضًا (40٪) في المجموعة الخامسة زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. الجدول 6 نظم العلاج الكيميائي المستخدمة بالاشتراك مع Glivec في الدراسة I2301 G-CSF = عامل نمو الخلايا المحببة ، VP-16 = إيتوبوسيد ، MTX = ميثوتريكسات ، IV = في الوريد ، SC = تحت الجلد ، IT = داخل القراب ، PO = عن طريق الفم ، IM = عضلي ، ARA-C = سيتارابين ، CPM = سيكلوفوسفاميد ، VCR = فينكريستين ، DEX = ديكساميثازون ، DAUN = دونوروبيسين ، 6-MP = 6- مركابتورين ، E.Coli L-ASP = L-asparaginase ، PEG-ASP = أسباراجيناز مرتبط ، MESNA = صوديوم-2-مركابتوإيثان سلفونات ، iii = أو أعلى عندما مستوى MTX هو كانت دراسة AIT07 عبارة عن المرحلة الثانية / الثالثة ، متعددة المراكز ، مفتوحة التسمية ، دراسة عشوائية شملت 128 مريضًا (1 إلى درجة الحموضة + الانتكاسية / المقاومة للحرارة ALL: عندما تم استخدام imatinib كعامل واحد في المرضى الذين يعانون من الانكسار / درجة الحموضة + ALL ، كان هناك معدل استجابة دموية بنسبة 30 ٪ (9 ٪ كامل) ومعدل استجابة خلوي خلوي أعلى بنسبة 23 ٪ في 53 مريضًا ، من أصل 411 قابلة للتقييم للإجابة. (بتعبير أدق ، من بين 411 مريضًا ، تم علاج 353 مريضًا في "سياق برنامج الوصول الموسع الذي لم يوفر جمع البيانات حول الاستجابة الأولية.) في مجموع السكان البالغ عددهم 411 مريضًا يعانون من الانتكاس / الانكسار / درجة الحموضة + ALL ، تراوح متوسط الوقت اللازم للتقدم من 2.6 إلى 3.1 شهرًا ، وفي 401 مريضًا قابلاً للتقييم ، تراوح متوسط البقاء على قيد الحياة الإجمالي من 4.9 إلى 9 أشهر.كانت البيانات متشابهة عند إعادة التحليل لتشمل فقط المرضى الذين تبلغ أعمارهم 55 عامًا أو أكبر. الدراسات السريرية في MDS / MPD الخبرة مع Glivec في هذا الاستطباب محدودة للغاية وتعتمد على معدلات الاستجابة الخاصة بأمراض الدم والوراثة الخلوية.لا توجد دراسات إكلينيكية مضبوطة توضح الفائدة السريرية أو زيادة البقاء على قيد الحياة. تم إجراء دراسة إكلينيكية مفتوحة متعددة المراكز للمرحلة الثانية (دراسة B2225) لتقييم Glivec في مجموعات مختلفة من المرضى المصابين بأمراض معرضة للخطر مرتبطة بـ Abl أو Kit أو PDGFR بروتين كيناز التيروزين. تم تضمين 7 مرضى في هذه الدراسة. مع MDS / MPD الذين عولجوا بـ Glivec 400 mg يوميًا. كان لدى ثلاثة مرضى استجابة دموية كاملة (CHR) وكان لدى مريض واحد استجابة جزئية للدم (PHR). في وقت التحليل الأصلي ، كان ثلاثة من المرضى الأربعة مع الكشف من إعادة ترتيب الجينات PDGFR لقد طوروا استجابة دموية (2 CHR و 1 PHR). تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من 20 إلى 72 عامًا ، بالإضافة إلى 24 مريضًا إضافيًا مصابًا بمتلازمة خلل التنسج النقوي / اضطراب تعدد الشخصية (MPD) في 13 منشورًا ، وعولج 21 مريضًا بـ Glivec 400 مجم يوميًا ، بينما تلقى المرضى الثلاثة الآخرون جرعات أقل. تم العثور على 11 إعادة ترتيب جيني PDGFR ، 9 منهم حصلوا على CHR و 1 PHR ، وأعمار هؤلاء المرضى تراوحت من 2 إلى 79 سنة. في منشور حديث ، كشفت المعلومات المحدثة عن 6 من هؤلاء المرضى 11 أن جميع المرضى ظلوا في حالة مغفرة خلوية (تتراوح من 32 إلى 38 شهرًا). أبلغ نفس المنشور عن بيانات متابعة طويلة الأمد من 12 مريضًا (بما في ذلك 5 مرضى من دراسة B2225) مع MDS / MPD مع إعادة ترتيب الجينات PDGFR. تلقى هؤلاء المرضى Glivec لمدة وسيط 47 شهرًا (المدى 24 يومًا - 60 شهرًا). في 6 من هؤلاء المرضى ، تجاوزت فترة المتابعة الآن 4 سنوات. حقق أحد عشر مريضًا سرعة CHR ، وكان لدى عشرة منهم حل كامل للخلل الخلوي الخلوي وانخفض أو اختفى نسخ الاندماج المقاسة بواسطة RT-PCR. تم الحفاظ على الاستجابات الدموية والخلوية الوراثية لمتوسط 49 شهرًا (المدى 19-60) و 47 شهرًا (المدى 16-59) ، على التوالي. البقاء على قيد الحياة بشكل عام هو 65 شهرًا من التشخيص (النطاق 25-234). لا يؤدي إعطاء Glivec للمرضى الذين ليس لديهم انتقال وراثي إلى التحسن بشكل عام. لا توجد دراسات مضبوطة على مرضى الأطفال المصابين بمتلازمة خلل التنسج النقوي / اضطراب تعدد الشخصية (MPD). تم الإبلاغ عن خمسة مرضى يعانون من MDS / MPD المرتبط بإعادة ترتيب الجينات PDGFR في 4 منشورات. تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من 3 أشهر إلى 4 سنوات وتم إعطاء إيماتينيب بجرعة 50 مجم في اليوم أو بجرعات تتراوح من 92.5 إلى 340 مجم / م 2 يوميًا. حقق جميع المرضى استجابة دموية كاملة واستجابة خلوية و / أو استجابة سريرية. الدراسات السريرية في HES / CLE تم إجراء دراسة إكلينيكية مفتوحة متعددة المراكز للمرحلة الثانية (دراسة B2225) لتقييم Glivec في مجموعات مختلفة من المرضى يعانون من مرض شديد مرتبط بـ Abl أو Kit أو PDGFR بروتين كينازات التيروزين. في هذه الدراسة ، تم علاج 14 مريضًا مصابًا بـ HES / CEL باستخدام جرعات يومية من Glivec من 100 مجم إلى 1000 مجم. تم الإبلاغ عن 162 مريضًا إضافيًا مع HES / CEL ، تم الإبلاغ عنها في 35 تقرير حالة وسلسلة حالات منشورة ، وتلقوا Glivec بجرعات يومية من 75 مجم إلى 800 مجم. تم تقييم شذوذات خلوية في 117 مريضًا من إجمالي عدد السكان البالغ 176 مريضًا. في 61 من هؤلاء 117 مريضًا ، تم التعرف على انصهار كيناز FIP1L1-PDGFRα. في 3 أوراق منشورة أخرى ، تم اختبار أربعة مرضى إضافيين مصابين بمتلازمة فرط اليوزينيات إيجابية لـ FIP1L1 كيناز الانصهار -PDGFRα. حقق كيناز الانصهار FIP1L1-PDGFRα معدل CHR تم الحفاظ عليه لأشهر (النطاق 1+ إلى 44+ شهرًا تم اقتطاعه في وقت الإبلاغ). وتم الإبلاغ عنه في منشور حديث ، أن 21 من هؤلاء الـ 65 مريضًا قد حققوا أيضًا مغفرة جزيئية كاملة بمتوسط متابعة 28 شهرًا (المدى 13-67 شهرًا). تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من 25 إلى 72 عامًا ، بالإضافة إلى ذلك ، تم الإبلاغ عن حالات سريرية لتحسن الأعراض وتشوهات وظيفية أخرى في الأعضاء من قبل الباحثين. تم الإبلاغ عن تحسن في القلب والجهاز العصبي والجلد / الأنسجة تحت الجلد والجهاز التنفسي / الصدري / المنصف والجهاز العضلي الهيكلي / الضام / الأوعية الدموية والجهاز الهضمي. لا توجد دراسات مضبوطة على مرضى الأطفال المصابين بمتلازمة فرط اليوزينيات / سيلان الدم. تم الإبلاغ عن ثلاثة مرضى مصابين بـ HES و CLE المرتبطين بإعادة ترتيب الجينات PDGFR في 3 منشورات. تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من 2 إلى 16 عامًا ، وتم إعطاء إيماتينيب بجرعة 300 مجم / م 2 يوميًا أو بجرعات من 200 إلى 400 مجم يوميًا ، وقد حقق جميع المرضى استجابة دموية واستجابة خلوية كاملة و / أو استجابة جزيئية كاملة. الدراسات السريرية في أورام الجهاز المعدي المعوي المعوي (GIST) غير القابلة للتشغيل و / أو النقيلية تم إجراء دراسة دولية ، عشوائية ، غير خاضعة للرقابة ، المرحلة الثانية ، مفتوحة التسمية في المرضى الذين يعانون من أورام انسجة الجهاز الهضمي الخبيثة غير القابلة للاكتشاف أو النقيلية. لمدة تصل إلى 36 شهرًا.كان هؤلاء المرضى تتراوح أعمارهم بين 18 و 83 عامًا وكان لديهم تشخيص مرضي لورم خبيث خبيث غير قابل للاكتشاف و / أو نقيلي إيجابي من أجل عدة. أجريت الاختبارات الكيميائية المناعية باستخدام الأجسام المضادة كيت (A-4502 ، مصل أرنب متعدد الكلور ، 1: 100 ؛ DAKO Corporation ، Carpinteria ، CA) بشكل دوري وفقًا للتحليل باستخدام طريقة مجمع أفيدين-بيوتين-بيروكسيداز بعد استعادة المستضد. استند الدليل الأساسي على الفعالية على قيم الاستجابة الموضوعية ، حيث كانت الأورام بحاجة إلى أن تكون قابلة للقياس على الأقل في نقطة واحدة في المرض ، واستند توصيف الاستجابة إلى معايير مجموعة علم الأورام الجنوبية الغربية (SWOG). تم الإبلاغ عن النتائج في الجدول 7. الجدول 7 أفضل استجابة للورم في دراسة STIB2222 (GIST) لم تكن هناك فروق في معدل الاستجابة بين مجموعتي العلاج. حقق عدد كبير من المرضى الذين لديهم استقرار للمرض في وقت التحليل المؤقت استجابة جزئية مع علاج أطول (متابعة متوسط 31 شهرًا). كان متوسط الوقت للاستجابة 13 أسبوعًا (95٪ CI 12-23). كان الوقت اللازم لفشل العلاج في المرضى المستجيبين 122 أسبوعًا (95٪ CI 106-147) بينما كان في إجمالي مجتمع الدراسة 84 أسبوعًا (95٪ CI 71-109) لم يتم الوصول إلى متوسط البقاء على قيد الحياة بشكل عام. تقدير Kaplan-Meir للبقاء بعد 36 شهر من المتابعة تصل نسبة المتابعة إلى 68٪. في الدراستين السريريتين (دراسة B2222 ودراسة بين المجموعات S0033) تمت زيادة الجرعة اليومية من Glivec إلى 800 مجم في المرضى الذين تقدموا لجرعات يومية أقل من 400 مجم أو 600 مجم. تمت زيادة الجرعة اليومية إلى 800 مجم لما مجموعه 103 مريض. حقق 6 مرضى استجابة جزئية و 21 مرضًا مستقرًا بعد تصعيد الجرعة لتحقيق فائدة سريرية عامة بنسبة 26 ٪.من بيانات السلامة المتاحة ، لا يبدو أن ملف أمان Glivec يتأثر بزيادة الجرعة اليومية إلى 800 مجم في المرضى الذين يتقدمون لجرعات يومية أقل من 400 مجم أو 600 مجم. الدراسات السريرية للعلاج المساعد لـ GIST تم تقييم العلاج المساعد مع Glivec في دراسة المرحلة الثالثة متعددة المراكز ، مزدوجة التعمية ، طويلة الأجل ، وهمي (Z9001) شملت 773 مريضًا. تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من 18 إلى 91 عامًا.كان لدى المرضى المشمولين في الدراسة تشخيص نسيجي ، عن طريق الكيمياء المناعية ، من GIST الأولي مع التعبير عن بروتين Kit وقطر الورم أكبر من 3 سم ، مع الاستئصال الكامل للورم الأولي. GIST خلال 14-70 يومًا قبل التسجيل. بعد استئصال الورم المعوي المعوي المعوي الأولي ، تم اختيار المرضى بصورة عشوائية لواحدة من مجموعتي العلاج: Glivec 400 مجم / يوم أو الدواء الوهمي لمدة عام واحد. كانت نقطة النهاية الأولية للفعالية للدراسة هي البقاء على قيد الحياة بدون انتكاس (RFS) ، والذي تم تعريفه على أنه الوقت من تاريخ التوزيع العشوائي إلى تاريخ الانتكاس أو الوفاة من أي سبب. Glivec لفترات طويلة بشكل ملحوظ ، مع 75 ٪ من المرضى الذين يعانون من الانتكاس في 38 شهرًا في مجموعة Glivec مقابل 20 شهرًا في مجموعة الدواء الوهمي (95 ٪ CI ، على التوالي [30 - غير قابل للتقدير] ؛ [14 - غير قابل للتقدير)]) ؛ (نسبة الخطر = 0.398 [0.259-0.610] ، ص تم تقييم خطر التكرار في المرضى بعد استئصال GIST الأولي بأثر رجعي على أساس العوامل النذير التالية: حجم الورم ، مؤشر الانقسام ، موقع الورم. كانت بيانات مؤشر الانقسامية متاحة لـ 556 من 713 مريضًا [مجتمع نية العلاج (ITT)]. نتائج تحليلات المجموعات الفرعية ، وفقًا لتصنيفات مخاطر المعاهد الوطنية للصحة (NIH) ومعهد القوات المسلحة للأمراض (AFIP) ، كما هو مبين في الجدول 8. لم يلاحظ أي فائدة في المجموعات ذات المخاطر المنخفضة والمنخفضة للغاية. ولم يلاحظ أي فائدة عامة للبقاء على قيد الحياة. الجدول 8 ملخص لتحليلات RFS من دراسة Z9001 وفقًا لتصنيفات مخاطر المعاهد الوطنية للصحة و AFIP * فترة متابعة كاملة. NS - غير قابل للتقدير قارنت المرحلة الثانية الثالثة ، المفتوحة التسمية ، متعددة المراكز (SSG XVIII / AIO) 12 شهرًا من العلاج بـ Glivec 400 مجم / يوم مقابل 36 شهرًا من العلاج في المرضى بعد الاستئصال الجراحي للـ GIST وبواحد من العوامل التالية: الورم > 5 سم وعدد الانقسامات> 5/50 حقلاً عالي الطاقة (HPF) ؛ قطر الورم> 10 سم وأي تعداد انقسامي أو ورم من أي حجم مع تعداد انقسامي> 10/50 HPF أو تمزق الورم في التجويف البريتوني. إجمالاً ، وافق 397 مريضًا وتم اختيارهم عشوائيًا في الدراسة (199 مريضًا في الذراع لمدة 12 شهرًا و 198 مريضًا في الذراع لمدة 36 شهرًا) ، كان متوسط العمر 61 عامًا (المدى 22-84 عامًا). كانت المتابعة 54 شهرًا (من تاريخ التوزيع العشوائي إلى تاريخ قطع البيانات) ، بإجمالي 83 شهرًا بين أول مريض تم اختياره عشوائيًا والتاريخ النهائي. كانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي البقاء على قيد الحياة بدون تكرار (RFS) ، والذي تم تعريفه على أنه الوقت من تاريخ التوزيع العشوائي إلى تاريخ الانتكاس أو الوفاة من أي سبب. العلاج باستخدام Glivec لمدة ستة وثلاثين شهرًا مطول بشكل ملحوظ RFS مقارنة بالمعالجة باستخدام Glivec لمدة 12 شهرًا (مع نسبة المخاطر الإجمالية (HR) = 0.46 [0.32 ؛ 0.65] ، p بالإضافة إلى ذلك ، أدى العلاج باستخدام Glivec لمدة ستة وثلاثين شهرًا إلى إطالة فترة البقاء الكلية (OS) بشكل ملحوظ مقارنة بالعلاج مع Glivec لمدة 12 شهرًا (HR = 0.45 [0.22 ؛ 0.89] ، p = 0.0187) (الجدول 9). قد تؤدي مدة العلاج الأطول (> 36 شهرًا) إلى تأخير ظهور المزيد من الانتكاسات ؛ ومع ذلك ، فإن تأثير هذا الدليل على البقاء على قيد الحياة بشكل عام لا يزال غير معروف. كان العدد الإجمالي للوفيات 25 في ذراع العلاج لمدة 12 شهرًا و 12 في ذراع العلاج لمدة 36 شهرًا. في تحليل ITT ، أي بما في ذلك جميع مجموعة الدراسة ، كان العلاج باستخدام imatinib لمدة 36 شهرًا أفضل من العلاج لمدة 12 شهرًا. في تحليل المجموعة الفرعية المخطط حسب نوع الطفرة ، في المرضى الذين يعانون من طفرة مرتبطة بـ exon 11 ، HR لـ RFS لمدة 36 شهرًا من العلاج كان 0.35 [مجال الموثوقية 95٪: 0.22 ؛ 0.56] لا يمكن استخلاص استنتاجات لمجموعات فرعية أخرى أقل شيوعًا من الطفرات بسبب قلة عدد الأحداث المرصودة. الجدول 9 العلاج باستخدام Glivec لمدة 12 شهرًا و 36 شهرًا (دراسة SSGXVIII / AIO) لا توجد دراسات مضبوطة في مرضى الأطفال الذين يعانون من GISTs إيجابية C-Kit. تم الإبلاغ عن سبعة عشر مريضًا مصابًا بـ GIST (مع أو بدون طفرات Kit و PDGFR) في 7 منشورات. تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من 8 إلى 18 عامًا وتم إعطاء إيماتينيب في كل من الأشكال المساعدة والنقيلة بجرعات يومية تتراوح من 300 إلى 800 مجم. تفتقر غالبية مرضى الأطفال الذين عولجوا من GIST إلى البيانات المؤكدة لطفرات c-kit أو PDGFR التي قد تؤدي إلى نتائج سريرية متضاربة. الدراسات السريرية في DFSP تم إجراء دراسة إكلينيكية مفتوحة متعددة المراكز للمرحلة الثانية (دراسة B2225) والتي شملت 12 مريضًا مع DFSP تم علاجهم باستخدام Glivec 800 mg يوميًا ، وتراوحت أعمار المرضى الذين يعانون من DFSP من 23 إلى 75 عامًا. كان DFSP نقيليًا ، مع تكرار موضعي بعد الاستئصال الجراحي الأولي واعتبر غير قابل للاستئصال عند دخول الدراسة.استند الدليل الأساسي على الفعالية على معدلات الاستجابة الموضوعية. من بين 12 مريضًا مسجلاً ، كان لدى 9 استجابة ، واحد منهم كان كاملاً و 8 كان جزئيًا. ثلاثة من مرضى الاستجابة الجزئية أصبحوا في وقت لاحق خالية من المرض عن طريق الجراحة. كان متوسط مدة العلاج في دراسة B2225 6.2 شهرًا ، مع مدة أقصاها 24.3 شهرًا. تم الإبلاغ عن 6 مرضى إضافيين مع DFSP تم علاجهم بـ Glivec في 5 حالات سريرية منشورة ، تراوحت أعمارهم من 18 شهرًا إلى 49 عامًا. تم علاج المرضى البالغين الموصوفين في الأدبيات المنشورة بـ Glivec 400 mg (4 حالات) أو 800 mg يوميًا (حالة واحدة). كان لدى خمسة مرضى استجابة ، 3 منها كانت كاملة و 2 كانت جزئية. تراوح متوسط مدة العلاج في الأدبيات المنشورة من 4 أسابيع إلى أكثر من 20 شهرًا. كان التحويل الجيني (17:22) [(q22: q13)] أو منتجها الجيني موجودًا تقريبًا في جميع المرضى المستجيبين لعلاج Glivec. لا توجد دراسات مضبوطة في مرضى الأطفال المصابين ببرنامج DFSP. تم الإبلاغ عن خمسة مرضى مع إعادة ترتيب الجينات DFSP و PDGFR في 3 منشورات. تراوحت أعمار هؤلاء المرضى من حديثي الولادة إلى 14 عامًا ، وتم إعطاء إيماتينيب بجرعة 50 مجم يوميًا أو بجرعات تتراوح من 400 إلى 520 مجم / م 2 يوميًا ، وحقق جميع المرضى استجابة جزئية و / أو كاملة. حركية الدواء Glivec تم تقييم الحرائك الدوائية لـ Glivec على مدى جرعة تتراوح من 25 إلى 1000 مجم. تم تحليل ملامح الحرائك الدوائية للبلازما في اليوم الأول واليوم السابع أو اليوم 28 ، وفي ذلك الوقت وصلت تركيزات البلازما إلى حالة مستقرة. استيعاب متوسط التوافر البيولوجي المطلق لتركيبة الكبسولة هو 98٪. هناك تباين كبير بين المرضى في مستويات imatinib plasma AUC بعد جرعة فموية. عند تناول وجبة غنية بالدهون ، انخفض معدل امتصاص imatinib إلى الحد الأدنى (انخفاض بنسبة 11 ٪ في Cmax وإطالة Tmax بمقدار 1.5 ساعة) ، مع انخفاض طفيف في المساحة تحت المنحنى (7.4٪) فيما يتعلق بظروف الصيام ، ولم يتم دراسة تأثير الجراحة السابقة على امتصاص الدواء. توزيع في التركيزات ذات الصلة سريريًا من imatinib ، ارتباط بروتين البلازما ، بناءً على التجارب في المختبر، كان حوالي 95٪ ، بشكل رئيسي إلى الألبومين والبروتينات السكرية حمض ألفا ، مع الحد الأدنى من الارتباط بالبروتينات الدهنية. الإستقلاب المستقلب الرئيسي المنتشر في البشر هو مشتق N-demethylated من البيبرازين والذي يظهر في المختبر نشاطًا مشابهًا للجزيء الذي يشتق منه. تم العثور على AUC البلازما لهذا المستقلب ليكون 16 ٪ فقط من AUC من imatinib. ارتباط بروتين البلازما لمستقلب N-desmethyl مماثل لتلك الموجودة في المركب الرئيسي. يمثل Imatinib ومستقلب N-desmethyl معًا ما يقرب من 65 ٪ من النشاط الإشعاعي المنتشر (AUC (0-48 ساعة)). كان باقي النشاط الإشعاعي المنتشر ناتجًا عن عدد من المستقلبات الثانوية. النتائج في المختبر أظهر أن CYP3A4 كان إنزيم P450 البشري الرئيسي الذي يحفز التحول الأحيائي لإيماتينيب. من مجموعة كاملة من الكوميديا المحتملة (باراسيتامول ، أسيكلوفير ، ألوبيورينول ، أمفوتيريسين ، سيتارابين ، إريثروميسين ، فلوكونازول ، هيدروكسي يوريا ، نورفلوكساسين ، بنسلين V) ، إريثروميسين فقط (IC50 50 مكجم) وفلوكونازول (IC50 50 مكجم) وفلوكونازول (IC50) أن تكون ذات صلة سريريًا. إيماتينيب في المختبر ثبت أنه مثبط تنافسي للركائز المسمى CYP2C9 و CYP2D6 و CYP3A4 / 5. كانت قيم Ki في ميكروسومات الكبد البشرية 27 و 7.5 و 7.9 ميكرولتر / لتر على التوالي. الحد الأقصى لتركيزات imatinib في البلازما في المرضى هي 2-4 ميكرولتر / لتر ، وبالتالي CYP2D6 و / أو CYP3A4 / 5 من الممكن تثبيط التمثيل الغذائي للأدوية المصاحبة.لم يتدخل Imatinib في التحول الحيوي لـ 5-فلورويوراسيل. استقلاب باكليتاكسيل ، نتيجة للتثبيط التنافسي لـ CYP2C8 (Ki = 34.7 mcM). قيمة Ki هذه أعلى بكثير من مستويات البلازما لإيماتينيب المتوقعة في المرضى ، وبالتالي لا يتوقع حدوث تفاعل مع الإدارة المشتركة لـ 5-فلورويوراسيل أو باكليتاكسيل وإيماتينيب. إزالة بناءً على استعادة المركب (المركبات) بعد جرعة فموية من إيماتينيب المسمى 14C ، تم استرداد حوالي 81٪ من الجرعة خلال 7 أيام في البراز (68٪ من الجرعة) والبول (13٪ من الجرعة) .25٪ من الجرعة تتكون الجرعة من إيماتينيب غير متغير (5٪ بول ، 20٪ براز) ، والباقي عبارة عن نواتج أيضية. الحرائك الدوائية للبلازما بعد تناوله عن طريق الفم لدى متطوعين أصحاء ، كان حوالي 18 ساعة ، مما يشير إلى أن الجرعات اليومية مناسبة. كان متوسط زيادة AUC بعد زيادة الجرعة خطية وتناسب الجرعة على مدى 25-1000 مجم إيماتينيب بعد تناوله عن طريق الفم.كان التراكم 1.5-2.5 مرة مما يحدث في حالة ثابتة بعد جرعة واحدة يوميًا. حركية الدواء في مرضى الجهاز الهضمي المعدي المعوي في مرضى GIST ، كان التعرض في الحالة المستقرة أعلى بمقدار 1.5 مرة من ذلك الذي لوحظ لمرضى سرطان الدم النخاعي المزمن بالجرعة نفسها (400 مجم في اليوم). بناءً على التحليلات الأولية للحركية الدوائية في مرضى GIST ، كان هناك ثلاثة متغيرات (الألبومين ، WBC ، والبيليروبين) التي ثبت أن لها علاقة ذات دلالة إحصائية مع الحرائك الدوائية لإيماتينيب. أدى الانخفاض في قيم الألبومين إلى انخفاض في التصفية (CL / f) ؛ وارتفاع مستويات WBC. أدى إلى انخفاض في CL / f. ومع ذلك ، فإن هذه الارتباطات لم يتم تمييزها بشكل كافٍ لتبرير تعديل الجرعة.في هؤلاء المرضى ، يمكن أن يؤدي وجود النقائل الكبدية إلى فشل كبدي وضعف التمثيل الغذائي. الحرائك الدوائية السكانية أظهر تحليل الحرائك الدوائية للسكان في مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن تأثيرًا محدودًا للعمر على حجم التوزيع (زيادة بنسبة 12 ٪ في المرضى> 65 عامًا). لا يعتبر هذا الاختلاف مهمًا من الناحية السريرية. تأثير وزن الجسم على تخليص إيماتينيب هو أنه ، بالنسبة للمريض الذي يبلغ وزنه 50 كجم ، يكون متوسط الخلوص المتوقع 8.5 لتر / ساعة ، بينما بالنسبة للمريض الذي يبلغ وزنه 100 كجم ، سيزداد التصفية حتى 11.8 لتر / ساعة. لا تعتبر هذه الاختلافات كافية للسماح بتعديل الجرعة بناءً على كيلوغرامات من وزن الجسم. ليس للجنس أي تأثير على حركية إيماتينيب. حركية الدواء عند الأطفال كما هو الحال في المرضى البالغين ، تم امتصاص imatinib بسرعة في مرضى الأطفال بعد تناوله عن طريق الفم في كل من دراسات المرحلة الأولى والمرحلة الثانية. من خلال إعطاء جرعات للأطفال تبلغ 260 و 340 مجم / م 2 / يوم ، تم تحقيق تعرض مشابه للتعرض عند البالغين المعالجين بجرعات 400 مجم و 600 مجم على التوالي. أظهرت مقارنة الجامعة الأمريكية بالقاهرة (0-24) بمستويات اليوم الثامن واليوم الأول بجرعة 340 مجم / م 2 / يوم تراكم الدواء 1.7 مرة بعد تكرار تناول جرعة واحدة يوميًا. بناءً على تحليل الحرائك الدوائية للسكان في مرضى الأطفال الذين يعانون من اضطرابات الدم (CML ، Ph + ALL ، أو اضطرابات الدم الأخرى التي يتم علاجها باستخدام imatinib) ، تزداد إزالة imatinib مع زيادة مساحة سطح الجسم (BSA).). بعد تصحيح تأثير مساحة سطح الجسم ، لم تظهر العوامل الديموغرافية الأخرى مثل العمر ووزن الجسم ومؤشر كتلة الجسم آثارًا مهمة سريريًا على التعرض لإيماتينيب. أكد التحليل أن التعرض لإيماتينيب في مرضى الأطفال الذين يتلقون 260 مجم / م 2 مرة واحدة يوميًا (لا يتجاوز 400 مجم مرة واحدة يوميًا) أو 340 مجم / م 2 مرة واحدة يوميًا (لا يتجاوز 600 مجم مرة واحدة يوميًا) كان مشابهًا لتعرض المرضى البالغين الذين يتلقون imatinib 400 مجم. أو 600 مجم مرة واحدة يومياً. ضعف وظيفة الجهاز لا يتم إفراز Imatinib ومستقلباته بشكل كبير عن طريق الكلى. يبدو أن المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي خفيف ومتوسط لديهم تعرض للبلازما أعلى مما لوحظ في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى الطبيعية. تبلغ الزيادة حوالي 1.5 إلى ضعفين ، وهو ما يقابل زيادة بمقدار 1.5 ضعف في AGP في البلازما ، والذي يرتبط به إيماتينيب بشدة. ومن المرجح أن يكون تخليص إيماتينيب كدواء حر متشابهًا بين المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى. يمثل الإفراز الكلوي طريقًا ثانويًا للتخلص من imatinib (انظر القسمين 4.2 و 4.4). على الرغم من أن نتائج تحليلات الحرائك الدوائية أظهرت أن هناك تباينًا كبيرًا بين الموضوعات ، إلا أن متوسط التعرض لإيماتينيب لم يزد في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد بدرجات متفاوتة مقارنة بالمرضى الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعية (انظر الأقسام 4.2 و 4.4 و 4.8). تم تقييم ملف السلامة قبل السريرية لإيماتينيب في الفئران والكلاب والقرود والأرانب. كشفت دراسات السمية ذات الجرعات المتعددة عن تغيرات دموية خفيفة إلى معتدلة في الفئران والكلاب والقرود ، مصحوبة بتغيرات في نخاع العظام في الفئران والكلاب. كان الكبد عضوًا مستهدفًا في الفئران والكلاب. لوحظت زيادات خفيفة إلى معتدلة في مستويات الترانساميناز وانخفاض طفيف في مستويات الكوليسترول ، والدهون الثلاثية ، والبروتين الكلي ، ومستويات الألبومين في كلا النوعين.لم يلاحظ أي تغيرات نسيجية مرضية الكبد في الفئران.المستوى الحاد من السمية الكبدية في الكلاب المعالجة لمدة أسبوعين ، مع ارتفاع قيم إنزيمات الكبد ونخر الخلايا الكبدية والنخر وتضخم القنوات الصفراوية. تم العثور على ظاهرة السمية الكلوية في القردة التي تخضع للعلاج لمدة أسبوعين ، مع تمعدن بؤري وتمدد الأنابيب الكلوية واعتلال الكلية الأنبوبي. لوحظ ارتفاع مستويات نيتروجين اليوريا في الدم (BUN) والكرياتينين في العديد من هذه الحيوانات. تم العثور على فرط تنسج ظهاري انتقالي في الحليمة الكلوية والمثانة البولية في الفئران بجرعات 6 مجم / كجم في دراسة استمرت 13 أسبوعًا ، دون الإبلاغ عن أي تغييرات في بارامترات المصل والبول. مع العلاج المزمن لإيماتينيب ، لوحظ زيادة في معدل العدوى الانتهازية. في دراسة على القردة استمرت 39 أسبوعًا ، لم يتم تحديد مستوى تأثير ضار غير ملحوظ (لا يوجد مستوى تأثير ضار ملحوظ) بأقل جرعة تبلغ 15 مجم / كجم ، والتي تقابل ما يقرب من ثلث الحد الأقصى للجرعة البشرية البالغة 800 مجم. محسوبة على أساس مساحة سطح الجسم. أدى العلاج الذي تم إجراؤه على هذه الحيوانات إلى تفاقم عدوى الملاريا المكبوتة بشكل طبيعي. لم يكن إيماتينيب يعتبر سامًا للجينات عند اختباره في فحص الخلية البكتيرية ادعو (اختبار أميس) ، مع "تحليل خلايا الثدييات في المختبر (سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران) وباختبار الفئران الميكروية في الجسم الحي. تم الحصول على تأثيرات سامة وراثية إيجابية لإيماتينيب في فحص خلايا الثدييات في المختبر (مبيض الهامستر الصيني) بسبب التكاثر (انحراف الكروموسومات) في وجود تنشيط التمثيل الغذائي. أثبت مركبان وسيطان لعملية التحضير ، وهما موجودان أيضًا في المنتج النهائي ، أنهما إيجابيان للطفرات في اختبار أميس وكان أحدهما إيجابيًا أيضًا في تحليل سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران. في دراسة الخصوبة التي أجريت على ذكور الفئران ، بجرعات تقابل تقريبًا الحد الأقصى للجرعة السريرية اليومية البالغة 800 مجم ، والتي تم تحديدها على أساس مساحة سطح الجسم ، والتي يتم تناولها لمدة 70 يومًا قبل التزاوج ، وزن الخصيتين ووزن البربخ وانخفضت نسبة الحيوانات المنوية المتحركة إلى 60 مجم / كجم. لم يتم الكشف عن هذه الظاهرة بجرعات 20 مجم / كجم. كما لوحظ انخفاض خفيف إلى معتدل في تكوين الحيوانات المنوية في الكلب عند تناول جرعات فموية ≥30 مجم / كجم. عندما تم إعطاء الجرعات لإناث الفئران لمدة 14 يومًا ، قبل التزاوج وحتى اليوم السادس من الحمل ، لم يكن هناك أي تأثير على التزاوج أو عدد حالات الحمل. عند الجرعات 60 مجم / كجم ، أظهرت إناث الفئران فقد جنيني بعد الزرع وعدد أقل من الأجنة الحية ، ولم يظهر هذا عند الجرعات التي تزيد عن 20 مجم / كجم. في دراسة التداخل النمائي قبل وبعد الولادة التي أجريت في الفئران ، مع الإعطاء عن طريق الفم ، لوحظ إفرازات مهبلية حمراء في مجموعة 45 مجم / كجم / يوم في اليوم 14 أو اليوم 15 من الحمل. في نفس الجرعة ، زاد عدد المواليد الموتى والأشخاص الذين يموتون بين اليوم 0 و 4 بعد الولادة. عند نفس مستوى الجرعة ، انخفض متوسط وزن الجسم منذ الولادة وحتى التضحية النهائية في ذرية F1 ، وانخفض عدد الأشخاص الذين يستوفون معايير فصل القلفة بشكل طفيف. لم تتأثر خصوبة الجيل F1 بينما لوحظ زيادة في عدد الارتشافات وانخفاض في عدد الأجنة الصالحة للحياة بجرعة 45 مجم / كجم / يوم. لكل من الأمهات وجيل F1 ، كان مستوى التأثير غير الملحوظ (NOEL) 15 مغ / كغ / يوم (ربع الجرعة البشرية القصوى البالغة 800 مجم). كان Imatinib مسخًا في الفئران عند تناوله أثناء تكوين الأعضاء بجرعات 100 مجم / كجم ، وهو ما يعادل تقريبًا الجرعة السريرية القصوى البالغة 800 مجم / يوم ، على النحو الذي تحدده مساحة سطح الجسم. وشملت التأثيرات المسخية وجود الدماغ أو القيلة الدماغية ، وغياب / تقليل عظام الجبهة وغياب العظام الجدارية لم تلاحظ هذه التأثيرات بجرعات أكبر من 30 مجم / كجم. في دراسة علم السموم التنموي في الفئران الصغيرة (من اليوم العاشر إلى اليوم 70 بعد الولادة) لم يتم تحديد أعضاء مستهدفة جديدة مقارنة بالأعضاء المستهدفة المعروفة في الجرذان البالغة. في دراسة علم السموم الحيوانية للأحداث ، لوحظت التأثيرات على النمو والتأخر في فتح المهبل وفصل القلفة بحوالي 0.3-2 ضعف متوسط تعرض الأطفال عند الجرعة القصوى الموصى بها وهي 340 مجم / م 2. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ موت الحيوانات اليافعة (حول الفطام) بما يقرب من ضعف متوسط تعرض الأطفال عند الجرعة القصوى الموصى بها البالغة 340 مجم / م 2. أظهرت دراسة السرطنة لمدة عامين في الجرذان التي عولجت بجرعات 15 و 30 و 60 ملغم / كغم / يوم من إيماتينيب انخفاضًا ذا دلالة إحصائية في طول عمر الذكور الذين عولجوا عند 60 مجم / كجم / يوم والإناث. ملغم / كغم / يوم. كشف الفحص المرضي للجثث عن اعتلال عضلة القلب (كلا الجنسين) ، واعتلال الكلية المزمن (الإناث) والورم الحليمي في الغدة القلفة كأسباب رئيسية للوفاة أو التضحية ، وكانت الأعضاء المستهدفة للتغيرات الورمية هي الكلى والمثانة والإحليل والإحليل. الغدد القلفة والبظر والأمعاء الدقيقة والغدد جارات الدرقية والغدد الكظرية والجزء غير الغدي من المعدة. لوحظ وجود أورام حليمية / سرطانية في الغدد القلفة والبظر بجرعات تتراوح من 30 مجم / كجم / يوم فصاعدًا والتي تمثل 0.5 أو 0.3 مرة تقريبًا من التعرض اليومي للإنسان بمعدل 400 مجم / يوم أو 800 مجم / يوم على التوالي. AUC) ، و 0.4 مرة من التعرض اليومي للأطفال عند 340 مجم / م 2 / يوم (على أساس الجامعة الأمريكية بالقاهرة). كان مستوى التأثير غير الملحوظ (NOEL) 15 مجم / كجم / يوم. الورم الحميد الكلوي / السرطان ، الورم الحليمي في المثانة البولية والإحليل ، والأورام السرطانية في الأمعاء الدقيقة ، والأورام الغدية في الغدد النكفية ، والأورام الحميدة والخبيثة في الجزء النخاعي من الغدد الكظرية والأورام الحليمية / السرطانات في الجزء غير الغدي من المعدة لوحظت عند 60 مجم / كجم / يوم والتي يمثل ما يقرب من 1.7 أو 1 مرة من التعرض اليومي للإنسان بمعدل 400 مجم / يوم أو 800 مجم / يوم ، على التوالي (بناءً على AUC). ، و 1.2 مرة من التعرض اليومي للأطفال عند 340 مجم / م 2 / يوم (بناءً على الجامعة الأمريكية بالقاهرة). لم يكن هناك تأثير ملحوظ (NOEL) كان 30 مغ / كغ / يوم. بالنسبة للبشر ، لم يتم توضيح آلية وملاءمة هذه النتائج في دراسة السرطنة للفئران. تضمنت الآفات غير الورمية التي لم يتم تحديدها في الدراسات قبل السريرية السابقة الجهاز القلبي الوعائي والبنكرياس وأعضاء الغدد الصماء والأسنان. ومن أبرز التغييرات تضخم القلب واتساعه الذي أدى إلى ظهور علامات قصور القلب في بعض الحيوانات. تُظهر المادة الفعالة imatinib خطرًا بيئيًا على كائنات الرواسب. محتويات الكبسولة: سليلوز دقيق التبلور كروسبوفيدون ستيرات المغنيسيوم السيليكا الغروية ، اللامائية غلاف الكبسولة: الجيلاتين أكسيد الحديد الأصفر (E172) ثاني أكسيد التيتانيوم (E171) حبر الطباعة: أكسيد الحديد الأحمر (E172) اللك ليسيثين الصويا غير ذات صلة. سنتان لا يجوز التخزين فوق 30 درجة مئوية. يجب التخزين في العلبة الأصلية لحماية الدواء من الرطوبة. نفطة PVC / الألومنيوم عبوات 30 كبسولة. يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية. نوفارتيس يوروبارم ليمتد طريق ويمبلهورست هورشام غرب ساسكس ، RH12 5AB المملكة المتحدة EU / 1/01/198/001 035372010 تاريخ أول ترخيص: 07 نوفمبر 2001 تاريخ آخر تجديد: 07 نوفمبر 2006 يوليو 2014
جرعة زائدة ماذا تفعل إذا كنت قد أخذت الكثير من Glivec
الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لـ Glivec
انتهاء الصلاحية والاحتفاظ
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة. 01.0 اسم المنتج الطبي
02.0 التركيب النوعي والكمي
03.0 الشكل الصيدلاني
04.0 المعلومات السريرية
04.1 المؤشرات العلاجية
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة
HES / CEL (جرعة البدء 100 مجم) ANC 1. امنع Glivec حتى ANC ≥ 1.5 × 109 / لتر والصفائح الدموية 75 × 109 / لتر. 2. استأنف العلاج مع Glivec بجرعة سابقة (على سبيل المثال قبل حدوث تفاعل ضار خطير). المرحلة المزمنة CML و MDS / MPD و GIST (جرعة البدء 400 مجم) HES / CEL (جرعة 400 مجم) ANC 1. امنع Glivec حتى ANC ≥1.5 x 109 / L والصفائح الدموية 75 x 109 / L. 2. استأنف العلاج مع Glivec بجرعة سابقة (على سبيل المثال قبل حدوث تفاعل ضار خطير). 3. في حالة تكرار ANC المرحلة المزمنة لدى الأطفال CML (جرعة 340 مجم / م 2) ANC 1. امنع Glivec حتى ANC ≥1.5 x 109 / L والصفائح الدموية 75 x 109 / L. 2. استأنف العلاج مع Glivec بجرعة سابقة (على سبيل المثال قبل حدوث تفاعل ضار خطير). 3. في حالة تكرار NCA 2. المرحلة المعجلة من سرطان الدم النخاعي المزمن وأزمة الانفجار ودرجة الحموضة + ALL (جرعة البدء 600 مجم) aANC 1. تحقق مما إذا كان قلة الكريات البيض مرتبطة بسرطان الدم (شفط النخاع أو الخزعة). 2. إذا كانت قلة الكريات البيض غير مرتبطة بسرطان الدم ، قلل جرعة Glivec إلى 400 مجم. 3. إذا استمر قلة الكريات البيض لمدة أسبوعين ، قلل إلى 300 مجم. 4. إذا استمر قلة الكريات البيض لمدة 4 أسابيع ولا يزال غير مرتبط بسرطان الدم ، توقف عن تناول Glivec حتى ANC ≥1 x 109 / L والصفائح الدموية 20 x 109 / L ، ثم استأنف العلاج عند 300 مجم. المرحلة المتسارعة من سرطان الدم النخاعي المزمن لدى الأطفال وأزمة الانفجار (جرعة البدء 340 مجم / م 2) aANC 1. تحقق مما إذا كان قلة الكريات البيض مرتبطة بسرطان الدم (شفط نخاع العظم أو خزعة). 2. إذا كانت قلة الكريات البيض غير مرتبطة بسرطان الدم ، قلل جرعة Glivec إلى 260 مجم / م 2. 3. إذا استمرت قلة الكريات البيض لمدة أسبوعين ، قلل إلى 200 مجم / م 2. 4. إذا استمر قلة الكريات البيض لمدة 4 أسابيع ولا يزال غير مرتبط بسرطان الدم ، توقف عن تناول Glivec حتى ANC ≥1 x 109 / L والصفائح الدموية 20 x 109 / L ، ثم استأنف العلاج عند 200 مجم / م 2. DFSP (جرعة 800 مجم) ANC 1. امنع Glivec حتى ANC ≥1.5 x 109 / L والصفائح الدموية 75 x 109 / L. 2. استئناف العلاج مع Glivec عند 600 ملغ. 3. في حالة تكرار ANC ANC = العد المطلق
يحدث الألم بعد شهر واحد على الأقل من العلاج ضعف الكبد تحليل وظائف الكبد خفيف إجمالي البيليروبين: = 1.5 لأقصى حد عادي AST:> ULN (يمكن أن يكون عاديًا أو ULN) معتدل إجمالي البيليروبين:> 1.5-3.0 لأقصى حد عادي AST: أي جدي إجمالي البيليروبين:> 3-10 لأقصى حد عادي
AST: أي
04.3 موانع الاستعمال
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى
04.6 الحمل والرضاعة
04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات
04.8 الآثار غير المرغوب فيها
الالتهابات والاصابات غير مألوف: الهربس النطاقي ، الهربس البسيط ، التهاب البلعوم الأنفي ، الالتهاب الرئوي 1 ، التهاب الجيوب الأنفية ، التهاب النسيج الخلوي ، عدوى الجهاز التنفسي العلوي ، الأنفلونزا ، عدوى المسالك البولية ، التهاب المعدة والأمعاء ، تعفن الدم نادر: تلوث فطري الأورام الحميدة والخبيثة وغير المحددة (بما في ذلك الخراجات والأورام الحميدة) نادر: متلازمة تحلل الورم اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي شائع جدا: قلة العدلات ، قلة الصفيحات ، فقر الدم مشترك: قلة الكريات الشاملة ، قلة العدلات الحموية غير مألوف: كثرة الصفيحات ، قلة اللمفاويات ، تثبيط نخاع العظم ، فرط الحمضات ، اعتلال العقد اللمفية نادر: فقر الدم الانحلالي اضطرابات التمثيل الغذائي والتغذية مشترك: فقدان الشهية غير مألوف: نقص بوتاسيوم الدم ، زيادة الشهية ، نقص فوسفات الدم ، انخفاض الشهية ، الجفاف ، النقرس ، فرط حمض يوريك الدم ، فرط كالسيوم الدم ، ارتفاع السكر في الدم ، نقص صوديوم الدم نادر: فرط بوتاسيوم الدم ونقص مغنسيوم الدم اضطرابات نفسية مشترك: أرق غير مألوف: الاكتئاب ، انخفاض الرغبة الجنسية ، القلق نادر: دولة مشوشة اضطرابات الجهاز العصبي شائع جدا: الصداع 2 مشترك: دوار ، تنمل ، اضطرابات في التذوق ، نقص الحس غير مألوف: الصداع النصفي ، النعاس ، الإغماء ، الاعتلال العصبي المحيطي ، ضعف الذاكرة ، عرق النسا ، متلازمة تململ الساقين ، الرعاش ، نزيف المخ نادر: زيادة الضغط داخل الجمجمة والتشنجات والتهاب العصب البصري اضطرابات العين مشترك: تورم الجفن ، زيادة التمزق ، نزيف الملتحمة ، التهاب الملتحمة ، جفاف العين ، تشوش الرؤية غير مألوف: تهيج العين ، ألم العين ، الوذمة المدارية ، نزيف الصلبة ، نزيف الشبكية ، التهاب الجفن ، الوذمة البقعية نادر: إعتام عدسة العين ، الجلوكوما ، وذمة حليمة العصب البصري اضطرابات الأذن والمتاهة غير مألوف: الدوار وطنين الأذن وفقدان السمع أمراض القلب غير مألوف: الخفقان ، عدم انتظام دقات القلب ، قصور القلب الاحتقاني 3 ، الوذمة الرئوية نادر: عدم انتظام ضربات القلب ، الرجفان الأذيني ، السكتة القلبية ، احتشاء عضلة القلب ، الذبحة الصدرية ، الانصباب التأموري اضطرابات الأوعية الدموية 4 مشترك: احمرار ، نزيف غير مألوف: ارتفاع ضغط الدم ، ورم دموي ، ورم دموي تحت الجافية ، وتبريد الأطراف ، وانخفاض ضغط الدم ، وظاهرة رينود اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف مشترك: ضيق التنفس ، رعاف ، سعال غير مألوف: 5 ، الانصباب الجنبي ، آلام البلعوم ، التهاب البلعوم نادر: ألم الجنب والتليف الرئوي وارتفاع ضغط الدم الرئوي والنزيف الرئوي اضطرابات الجهاز الهضمي شائع جدا: غثيان ، إسهال ، قيء ، عسر هضم ، آلام في البطن .6 مشترك: انتفاخ البطن وانتفاخ البطن والارتجاع المعدي المريئي والإمساك وجفاف الفم والتهاب المعدة غير مألوف: التهاب الفم ، تقرح الفم ، نزيف الجهاز الهضمي ، التجشؤ ، التهاب المريء ، الاستسقاء ، قرحة المعدة ، القيء الدموي ، التهاب الشفة ، عسر البلع ، التهاب البنكرياس نادر: التهاب القولون ، العلوص ، مرض التهاب الأمعاء الاضطرابات الكبدية الصفراوية مشترك: زيادة إنزيمات الكبد غير مألوف: فرط بيليروبين الدم والتهاب الكبد واليرقان نادر: فشل كبدي 8 ، نخر كبدي اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد شائع جدا: الوذمة حول الحجاج ، التهاب الجلد / الأكزيما / الطفح الجلدي مشترك: حكة ، وذمة الوجه ، وجفاف الجلد ، والحمامي ، والثعلبة ، والتعرق الليلي ، وتفاعلات الحساسية للضوء غير مألوف: طفح جلدي ، كدمات ، تعرق متزايد ، شرى ، كدمات ، زيادة قابلية الإصابة بالكدمات ، نقص الشعر ، نقص تصبغ الجلد ، التهاب الجلد التقشري ، داء الظفرة ، التهاب الجريبات ، نمشات ، الصدفية ، البرفرية ، فرط تصبغ الجلد ، الطفح الفقاعي نادر: داء جلدي حموي حاد (متلازمة سويت) ، تغير لون الأظافر ، وذمة وعائية عصبية ، طفح حويصلي ، حمامي عديدة الأشكال ، التهاب الأوعية الدموية الكريات البيضاء ، متلازمة ستيفنز جونسون ، بثور طفيح معمم حاد (AGEP) الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام شائع جدا: تشنجات وتشنجات عضلية وآلام في العضلات والعظام بما في ذلك ألم عضلي وآلام مفصلي وآلام العظام 9 مشترك: تورم المفاصل غير مألوف: تصلب المفاصل والعضلات نادر: ضعف العضلات ، التهاب المفاصل ، انحلال الربيدات / اعتلال عضلي اضطرابات الكلى والمسالك البولية غير مألوف: ألم كلوي ، بيلة دموية ، فشل كلوي حاد ، بولاكيوريا أمراض الجهاز التناسلي والثدي غير مألوف: التثدي ، ضعف الانتصاب ، غزارة الطمث ، عدم انتظام الدورة الشهرية ، العجز الجنسي ، ألم الحلمة ، تضخم الثدي ، وذمة كيس الصفن نادر: الجسم الأصفر النزفي / كيس المبيض النزفي الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة شائع جدا: احتباس الماء والوذمة والتعب مشترك: ضعف ، حمى ، أنساركا ، قشعريرة ، رعاش غير مألوف: آلام في الصدر ، وتوعك الاختبارات التشخيصية شائع جدا: زيادة الوزن مشترك: فقدان الوزن غير مألوف: زيادة الكرياتينين في الدم ، وزيادة فوسفوكيناز الكرياتين في الدم ، وزيادة نازعة هيدروجين اللاكتات في الدم ، وزيادة الفوسفاتيز القلوي في الدم
نادر: زيادة الأميليز في الدم الأورام الحميدة والخبيثة وغير المحددة (بما في ذلك الخراجات والأورام الحميدة) غير معروف: نزيف الورم / نخر الورم اضطرابات الجهاز المناعي غير معروف: صدمة الحساسية اضطرابات الجهاز العصبي غير معروف: وذمة دماغية اضطرابات العين غير معروف: نزيف زجاجي أمراض القلب غير معروف: التهاب التامور ، الدكاك القلبي أمراض الأوعية الدموية غير معروف: الجلطة / الانسداد اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف غير معروف: فشل تنفسي حاد 1 ، مرض رئوي خلالي اضطرابات الجهاز الهضمي غير معروف: انسداد معوي / معوي ، انثقاب معدي معوي ، التهاب رتج اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد غير معروف: متلازمة الإحساس الحمرى الأخمصي غير معروف: تقران حزازي ، حزاز مسطح غير معروف: انحلال البشرة النخري السمي غير معروف: تفاعل الجلد الدوائي مع فرط الحمضات والأعراض الجهازية (DRESS) الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام غير معروف: النخر اللاوعائي / نخر الورك
غير معروف: تأخر النمو عند الأطفال
04.9 جرعة زائدة
05.0 الخصائص الصيدلانية
05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية
(أفضل معدلات الاستجابة) Glivec ن = 553 IFN + Ara-C ن = 553 استجابة دموية REC ن (٪) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95٪ CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] الاستجابة الخلوية استجابة رئيسية n (٪) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95٪ CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] أكمل CyR n (٪) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* CyR الجزئي n (٪) 34 (6,1%) 65 (11,8%) الاستجابة الجزيئية ** استجابة كبيرة عند 12 شهرًا (٪) 153/305=50,2% 8/83=9,6% استجابة كبيرة في 24 شهرًا (٪) 73/104=70,2% 3/12=25%
استجابة كبيرة عند 84 شهرًا (٪) 102/116=87,9% 3/4=75% دراسة 0110 بيانات 37 شهرًا ، المرحلة المزمنة ، فشل IFN (العدد = 532) بيانات الدراسة 0109 في 40.5 شهرًا من المرحلة المتسارعة (العدد = 235) دراسة 0102 بيانات 38 شهرًا أزمة الانفجار النخاعي (العدد = 260) ٪ من المرضى (95٪ CI) الاستجابة الدموية 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) الاستجابة الدموية الكاملة (REC) 95% 42% 8% لا يوجد دليل على سرطان الدم (NEL) غير ذات صلة 12% 5% العودة إلى المرحلة المزمنة (RFC) غير ذات صلة 17% 18% الاستجابة الوراثية الخلوية الرئيسية 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) مكتمل 53% 20% 7% (تم التأكيد 3) [95٪ CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] جزئي 12% 7% 8% 1 معايير الاستجابة الدموية (يجب تأكيد جميع الردود بعد ≥ 4 أسابيع): استوديو REC 0110 [WBC NEL نفس معايير REC ولكن ANC ≥1 x 109 / L والصفائح الدموية 20 x 109 / L (0102 و 0109 فقط) الطحال والكبد RFC (فقط لـ 0102 و 0109). MO = نخاع العظم ، SP = الدم المحيطي 2 معايير الاستجابة الوراثية الخلوية: الاستجابة ذات الصلة تجمع بين كل من الردود الكاملة والجزئية: كاملة (0٪ P Ph + metaphases) ، جزئية (1-35٪).
3 تم تأكيد الاستجابة الوراثية الخلوية الكاملة من خلال الفحص الوراثي الخلوي الثاني لنخاع العظم الذي يتم إجراؤه شهريًا على الأقل بعد المسح الأولي لنخاع العظم. دراسة ADE10 المعالجة الأولية DEX 10 mg / m2 شفويا ، الأيام 1-5 ؛ CP 200 مجم / م 2 IV ، الأيام 3 ، 4 ، 5 ؛ MTX ١٢ ملغ داخل القراب ، اليوم الأول الحث DEX 10 مجم / م 2 شفويا ، الأيام 6-7 ، 13-16 ؛ VCR 1 mg IV ، الأيام 7 ، 14 ؛ IDA 8 mg / m2 IV. (0.5 ساعة) ، أيام 7 ، 8 ، 14 ، 15 ؛ CP 500 مجم / م 2 IV (1 ساعة) يوم 1 ؛ Ara-C 60 مجم / م 2 في الوريد ، الأيام 22-25 ، 29-32 التوحيد الأول والثالث والخامس MTX 500 مجم / م 2 IV. (24 ساعة) ، الأيام 1 ، 15 ؛ 6-MP 25 مجم / م 2 شفويا ، الأيام 1-20 التوحيد الثاني والرابع Ara-C 75 مجم / م 2 في الوريد (ساعة واحدة) ، الأيام 1-5 ؛ VM & SUP2.660 مجم / م 2 في الوريد (1 ح) ، الأيام 1-5 دراسة AAU02 الحث (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 مجم / م 2 في الوريد ، الأيام 1-3 ، 15-16 ؛ جرعة VCR الإجمالية 2 مجم في الوريد ، الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ؛ CP 750 مجم / م 2 IV ، الأيام 1 ، 8 ؛ بريدنيزون 60 مجم / م 2 شفويا ، الأيام 1-7 ، 15-21 ؛ IDA 9 mg / m2 شفويا ، الأيام 1-28 ؛ MTX 15 مجم داخل القراب ، الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ؛ Ara-C 40 مجم داخل القراب ، الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ؛ ميثيل بريدنيزولون 40 مجم داخل القراب ، الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 التوحيد (de novo Ph + ALL) Ara-C 1000 مجم / م 2/12 ساعة في الوريد (3 ساعات) ، الأيام 1-4 ؛ ميتوكسانترون 10 مجم / م 2 في الوريد 3-5 أيام؛ MTX 15 مجم داخل القراب ، اليوم الأول ؛ ميثيل بريدنيزولون 40 مجم داخل القراب ، اليوم الأول دراسة ADE04 المعالجة الأولية DEX 10 mg / m2 شفويا ، الأيام 1-5 ؛ CP 200 مجم / م 2 IV ، الأيام 3-5 ؛ MTX 15 مجم داخل القراب ، اليوم الأول الحث I DEX 10 mg / m2 شفويا ، الأيام 1-5 ؛ VCR 2 mg IV ، الأيام 6 ، 13 ، 20 ؛ داونوروبيسين 45 مجم / م 2 في الوريد ، الأيام 6-7 ، 13-14 الحث II CP 1 جم / م 2 رابعًا (ساعة واحدة) ، أيام 26 ، 46 ؛ Ara-C 75 مجم / م 2 في الوريد (ساعة واحدة) ، الأيام 28-31 ، 35-38 ، 42-45 ؛ 6-MP 60 مجم / م 2 شفويا ، الأيام 26-46 الدمج DEX 10 mg / m2 شفويا ، الأيام 1-5 ؛ Vindesine 3 مجم / م 2 في الوريد ، اليوم الأول ؛ MTX 1.5 جم / م 2 IV. (24 ساعة) ، اليوم الأول ؛ إيتوبوسيد 250 مجم / م 2 في الوريد (ساعة واحدة) أيام 4-5 ؛ Ara-C 2x 2 جم / م 2 في الوريد (3 س ، ف 12 س) ، اليوم الخامس دراسة AJP01 الحث CP 1.2 جم / م 2 IV. (3 ساعات) ، اليوم الأول ؛ داونوروبيسين 60 مجم / م 2 في الوريد (ساعة واحدة) ، الأيام 1-3 ؛ فينكريستين 1.3 مجم / م 2 في الوريد ، الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 21 ؛ بريدنيزولون 60 ملغ / م 2 / يوم شفويا الدمج دورة العلاج الكيميائي البديل: جرعة عالية من العلاج الكيميائي MTX 1 جم / م 2 IV. (24 ساعة) ، اليوم الأول ، و Ara-C 2 جم / م 2 IV. (ف 12 ساعة) ، 2-3 أيام ، لمدة 4 دورات اعمال صيانة VCR 1.3 جم / م 2 IV ، اليوم الأول ؛ بريدنيزولون 60 مجم / م 2 شفويا ، الأيام 1-5 دراسة AUS01 التوحيد التعريفي جدول جرعات Hyper-CVAD: CP 300 mg / m2 IV. (3 س ، ف 12 س) ، الأيام 1-3 ؛ فينكريستين 2 ملغ في الوريد ، أيام 4 ، 11 ؛ دوكسوروبيسين 50 مجم / م 2 في الوريد (24 ساعة) ، اليوم الرابع ؛ DEX 40 مجم / يوم في الأيام 1-4 و11-14 ، بالتناوب مع MTX 1 جم / م 2 IV. (24 ساعة) ، اليوم الأول ، Ara-C 1 جم / م 2 IV. (2 ساعة ، ف 12 ساعة) ، أيام 2-3 (بإجمالي 8 دورات) اعمال صيانة VCR 2 mg IV. مرة واحدة في الشهر لمدة 13 شهرًا ؛ بريدنيزولون 200 مجم عن طريق الفم ، 5 أيام في الشهر لمدة 13 شهرًا تشمل جميع أنظمة العلاج إعطاء المنشطات للوقاية من الجهاز العصبي المركزي.
آرا سي: سيتارابين. CP: سيكلوفوسفاميد. DEX: ديكساميثازون. MTX: ميثوتريكسات. 6 ميجابكسل: 6-ميركابتوبورين ؛ VM & SUP2 ؛ 6: تينيبوسيد ؛ VCR: vincristina ؛ IDA: إيداروبيسين. رابعا: عن طريق الوريد خانة التوحيد 1 (3 أسابيع) VP-16 (100 مجم / م 2 / يوم ، الرابع): الأيام 1-5 Ifosfamide (1.8 جم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 1-5 MESNA (360 مجم / م 2 / جرعة ربع ساعة ، × 8 جرعات / يوم ، 4): الأيام 1-5 G-CSF (5 ميكروغرام / كغ ، SC): أيام 6-15 أو حتى ANC> 1500 بعد الحضيض ميثوتريكسات تكنولوجيا المعلومات (معدلة للعمر): في اليوم الأول العلاج الثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (حسب العمر): اليوم الثامن ، الخامس عشر خانة التوحيد 2 (3 أسابيع) الميثوتريكسات (5 جم / م 2 لمدة 24 ساعة ، الرابع): اليوم الأول Leucovorin (75 مجم / م 2 عند 36 ساعة ، IV ؛ 15 مجم / م 2 IV أو PO q6h × 6 جرعات) ثالثًا: اليومان الثاني والثالث العلاج الثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (حسب العمر): اليوم الأول ARA-C (3 جم / م 2 / جرعة ف 12 ساعة × 4 ، 4): اليومان 2 و 3 G-CSF (5 ميكروغرام / كغ ، SC): الأيام 4-13 أو حتى ANC> 1500 بعد الحضيض الكتلة 1 من إعادة الحث (3 أسابيع) VCR (1.5 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 1 و 8 و 15 DAUN (بلعة 45 مجم / م 2 / يوم ، IV): اليومان 1 و 2 CPM (250 مجم / م 2 / جرعة كل 12 ساعة × 4 جرعات ، 4): اليومان 3 و 4 PEG-ASP (2500 وحدة / م 2 ، IM): اليوم الرابع G-CSF (5 ميكروغرام / كغ ، SC): أيام 5-14 أو حتى ANC> 1500 بعد الحضيض علاج ثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (معدّل حسب العمر): اليوم 1 و 15 DEX (6 مجم / م 2 / يوم ، PO): الأيام 1-7 و15-21 الكتلة 1 من التكثيف (9 أسابيع) الميثوتريكسات (5 جم / م 2 لمدة 24 ساعة ، الرابع): اليومان 1 و 15 Leucovorin (75 مجم / م 2 عند 36 ساعة IV ؛ 15 مجم / م 2 IV أو PO q6h × 6 جرعات) ثالثًا: الأيام 2 و 3 و 16 و 17 علاج ثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (معدّل حسب العمر): اليوم 1 و 22 VP-16 (100 مجم / م 2 / يوم ، الرابع): الأيام 22-26 CPM (300 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 22-26 MESNA (150 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 22-26 G-CSF (5 ميكروغرام / كغ ، SC): أيام 27-36 أو حتى ANC> 1500 بعد الحضيض ARA-C (3 جم / م 2 ، ف 12 س ، رابعًا): الأيام 43 ، 44 L-ASP (6000 وحدة / م 2 ، IM): اليوم 44 الكتلة 2 من إعادة التشغيل (3 أسابيع) VCR (1.5 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 1 و 8 و 15 DAUN (بلعة 45 مجم / م 2 / يوم ، IV): اليومان 1 و 2 CPM (250 مجم / م 2 / جرعة كل 12 ساعة × 4 جرعات ، 4): اليومان 3 و 4 PEG-ASP (2500 وحدة / م 2 ، IM): اليوم الرابع G-CSF (5 ميكروغرام / كغ ، SC): أيام 5-14 أو حتى ANC> 1500 بعد الحضيض علاج ثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (معدّل حسب العمر): اليوم 1 و 15 DEX (6 مجم / م 2 / يوم ، PO): الأيام 1-7 و15-21 الكتلة 2 من التكثيف (9 أسابيع) الميثوتريكسات (5 جم / م 2 لمدة 24 ساعة ، الرابع): اليومان 1 و 15 Leucovorin (75 مجم / م 2 عند 36 ساعة IV ؛ 15 مجم / م 2 IV أو PO q6h × 6 جرعات) ثالثًا: الأيام 2 و 3 و 16 و 17 علاج ثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (معدّل حسب العمر): اليوم 1 و 22 VP-16 (100 مجم / م 2 / يوم ، الرابع): الأيام 22-26 CPM (300 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 22-26 MESNA (150 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 22-26 G-CSF (5 ميكروغرام / كغ ، SC): أيام 27-36 أو حتى ANC> 1500 بعد الحضيض ARA-C (3 جم / م 2 ، ف 12 س ، رابعًا): الأيام 43 ، 44 L-ASP (6000 وحدة / م 2 ، IM): اليوم 44 دورات الصيانة (8 أسابيع) 1-4 MTX (5 جم / م 2 لمدة 24 ساعة ، 4): اليوم الأول Leucovorin (75 مجم / م 2 عند 36 ساعة ، IV ؛ 15 مجم / م 2 IV أو PO q6h × 6 جرعات) ثالثًا: اليومان الثاني والثالث علاج ثلاثي بتكنولوجيا المعلومات (معدّل حسب العمر): الأيام 1 ، 29 VCR (1.5 مجم / م 2 ، 4): الأيام 1 ، 29 DEX (6 مجم / م 2 / PO اليوم): الأيام 1-5 ؛ 29-33 6-MP (75 مجم / م 2 / يوم ، PO): الأيام 8-28 الميثوتريكسات (20 مجم / م 2 / الأسبوع ، PO): الأيام 8 ، 15 ، 22 VP-16 (100 مجم / م 2 ، IV): الأيام 29-33 CPM (300 mg / m2، IV): الأيام 29-33 MONTH IV يوم 29-33 G-CSF (5 ميكروغرام / كجم ، SC): الأيام 34-43 الصيانة (دورات 8 أسابيع) الدورة 5 تشعيع الجمجمة (الخانة 5 فقط) 12 جراي في 8 كسور لجميع المرضى الذين يعانون من CNS1 و CNS2 عند التشخيص 18 جراي في 10 كسور لجميع المرضى الذين يعانون من الجهاز العصبي المركزي عند التشخيص VCR (1.5 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 1 ، 29 DEX (6 مجم / م 2 / يوم ، PO): الأيام 1-5 ؛ 29-33 6-MP (75 mg / m2 / day، PO): الأيام 11-56 (حجب 6-MP خلال الأيام 6-10 من تشعيع الجمجمة بدأ في اليوم 1 من الدورة 5. ابدأ 6-MP في اليوم الأول بعد الانتهاء من تشعيع الجمجمة.) الميثوتريكسات (20 مجم / م 2 / الأسبوع ، PO): الأيام 8 ، 15 ، 22 ، 29 ، 36 ، 43 ، 50 دورات الصيانة (8 أسابيع) 6-12 VCR (1.5 مجم / م 2 / يوم ، 4): الأيام 1 ، 29 DEX (6 مجم / م 2 / يوم ، PO): الأيام 1-5 ؛ 29-33 6-MP (75 مجم / م 2 / يوم ، PO): الأيام 1-56
الميثوتريكسات (20 مجم / م 2 / الأسبوع ، PO): الأيام 1 ، 8 ، 15 ، 22 ، 29 ، 36 ، 43 ، 50 أفضل استجابة جميع الجرعات (ن = 147) 400 مجم (ن = 73) 600 مجم (ن = 74) ن (٪) إجابة كاملة 1 استجابة جزئية 98 مرض مستقر 23 تطور المرض 18 غير قابل للتقييم 5
مجهول 2 معايير المخاطر فئة المخاطر ٪ من المرضى عدد الأحداث / لا. من المرضى نسبة المخاطر الإجمالية (95٪ CI) * قيم RFS (٪) 12 شهر 24 شهرا Glivec vs. الوهمي Glivec vs. الوهمي Glivec vs. الوهمي المعاهد الوطنية للصحة صوت عميق 29,5 0/86 مقابل. 2/90 ن. 100 مقابل 98.7 100 مقابل 95.5 متوسط 25,7 4/75 مقابل. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 مقابل 94.8 97.8 مقابل. 89.5 طويل 44,8 21/140 مقابل. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94.8 مقابل. 64.0 80.7 مقابل. 46.6 AFIP منخفظ جدا 20,7 0/52 مقابل. 2/63 ن. 100 مقابل 98.1 100 مقابل 93.0 صوت عميق 25,0 2/70 مقابل. 0/69 ن. 100 مقابل 100 97.8 مقابل. 100 معتدل 24,6 2/70 مقابل. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97.9 مقابل. 90.8 97.9 مقابل. 73.3
طويل 29,7 16/84 مقابل. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98.7 مقابل 56.1 79.9 مقابل 41.5 RFS 12 شهرًا من ذراع العلاج (CI) 36 شهرًا من ذراع العلاج (CI) 12 شهر 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 شهرا 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 شهرًا 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 شهر 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 شهر 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) نجاة 36 شهرًا 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 شهر 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 شهر 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "خصائص حركية الدواء
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية
06.0 المعلومات الصيدلانية
06.1 السواغات
06.2 عدم التوافق
06.3 فترة الصلاحية
06.4 احتياطات خاصة للتخزين
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة
06.6 تعليمات الاستخدام والتداول
07.0 حامل ترخيص التسويق
08.0 رقم ترخيص التسويق
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض
10.0 تاريخ مراجعة النص
11.0 بالنسبة للأدوية الراديوية ، بيانات كاملة عن قياس جرعة الإشعاع الداخلي
12.0 للأدوية المشعة ، تعليمات إضافية تفصيلية حول التحضير التثيلي وضبط الجودة
