المكونات النشطة: أولميسارتان ، أملوديبين
أقراص BIVIS 20 مجم / 5 مجم مغلفة
أقراص BIVIS 40 مجم / 5 مجم مغلفة
بيفيس 40 ملغ / 10 ملغ أقراص مغلفة
لماذا يتم استخدام Bivis؟ لما هذا؟
يحتوي Bivis على مادتين تسمى أولميسارتان ميدوكسوميل وأملوديبين (مثل أملوديبين بيسيلات). كلاهما يستخدم للسيطرة على ارتفاع ضغط الدم.
- ينتمي أولميسارتان ميدوكسوميل إلى مجموعة من الأدوية تسمى "مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2". تخفض ضغط الدم عن طريق إطلاق الأوعية الدموية.
- ينتمي أملوديبين إلى مجموعة من المواد تسمى "حاصرات قنوات الكالسيوم" ، حيث يمنع أملوديبين الكالسيوم من دخول جدار الوعاء الدموي عن طريق معادلة ضغط الدم وخفض ضغط الدم.
يساعد عمل كلتا المادتين على مقاومة التوتر الوعائي ، بحيث يتم تحرير الأوعية وتقليل ضغط الدم.
يستخدم Bivis لعلاج ارتفاع ضغط الدم (ويسمى أيضًا "ارتفاع ضغط الدم الشرياني") في المرضى الذين لا يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كافٍ بواسطة أولميسارتان ميدوكسوميل أو أملوديبين وحدهما.
موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Bivis
لا تأخذ بيفيس
- إذا كنت تعاني من حساسية تجاه أولميسارتان ميدوكسوميل أو أملوديبين أو لمجموعة معينة من حاصرات قنوات الكالسيوم ، ديهيدروبيريدين ، أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء (المدرجة في القسم 6). إذا كنت تعتقد أنك مصاب بالحساسية ، تحدث إلى طبيبك قبل تناول Bivis.
- إذا كنت حاملاً أكثر من ثلاثة أشهر (من الأفضل تجنب تناول Bivis حتى في بداية الحمل - أنظري قسم "الحمل والرضاعة").
- إذا كنت تعاني من مرض السكري أو خلل في وظائف الكلى وتعالج بدواء لخفض ضغط الدم يحتوي على أليسكيرين.
- إذا كنت تعاني من مشاكل خطيرة في الكبد ، أو إذا كان إفراز العصارة الصفراوية ضعيفًا أو تم حظر تدفقها من المرارة (على سبيل المثال عن طريق حصوات المرارة) أو إذا كنت تعاني من اليرقان (اصفرار الجلد والعينين).
- إذا كان ضغط دمك منخفضًا جدًا.
- إذا كان لديك تدفق دم غير كافٍ للأنسجة التي تعاني من أعراض مثل انخفاض ضغط الدم وضعف النبض وسرعة ضربات القلب (الصدمة ، بما في ذلك الصدمة القلبية). تعني الصدمة القلبية الصدمة بسبب مشاكل القلب الشديدة.
- إذا تم حظر تدفق الدم من قلبك (على سبيل المثال بسبب تضيق الشريان الأورطي (تضيق الأبهر)).
- إذا كنت تعاني من انخفاض في النتاج القلبي (يسبب ضيق في التنفس أو تورم محيطي) بعد نوبة قلبية (احتشاء عضلة القلب الحاد).
احتياطات الاستخدام ما الذي يجب أن تعرفه قبل تناول بيفيس
تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي قبل تناول بيفيس.
استشر طبيبك إذا كنت تتناول أيًا من الأدوية التالية المستخدمة لعلاج ارتفاع ضغط الدم:
- مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثل إنالابريل ، ليزينوبريل ، راميبريل) ، خاصة إذا كنت تعاني من مشاكل في الكلى مرتبطة بمرض السكري.
- اليسكيرين
قد يفحص طبيبك وظائف الكلى وضغط الدم وكمية الشوارد (مثل البوتاسيوم) في دمك على فترات منتظمة.
انظر أيضا المعلومات تحت عنوان "لا تأخذ Bivis"
استشر طبيبك إذا كنت تعاني أيضًا من أي من المشاكل الصحية التالية:
- مشاكل الكلى أو زرع الكلى.
- مرض الكبد.
- فشل القلب أو مشاكل في صمامات القلب أو عضلة القلب.
- القيء الشديد والإسهال والعلاج بجرعات عالية من مدرات البول أو إذا كنت تتبع نظامًا غذائيًا قليل الملح.
- زيادة مستويات البوتاسيوم في الدم.
- مشاكل في الغدد الكظرية (الغدد المنتجة للهرمونات الموجودة فوق الكلى)
أخبر طبيبك إذا كنت تعاني من إسهال شديد وطويل الأمد مع خسارة كبيرة في الوزن. سيقوم طبيبك بتقييم الأعراض الخاصة بك ويقرر ما إذا كنت ستستمر في هذا العلاج الخافض للضغط.
كما هو الحال مع أي دواء يخفض ضغط الدم ، فإن الانخفاض المفرط في ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات الدورة الدموية في القلب أو الدماغ يمكن أن يؤدي إلى نوبة قلبية أو سكتة دماغية. سيقوم طبيبك بعد ذلك بفحص ضغط الدم بعناية.
يجب عليك إخبار طبيبك إذا كنت تعتقد أنك حامل (أو إذا كان هناك احتمال للحمل). لا يوصى باستخدام Bivis في بداية الحمل ويجب عدم تناوله إذا كنت حاملاً أكثر من ثلاثة أشهر لأنه قد يسبب ضررًا خطيرًا لطفلك إذا تم استخدامه في تلك المرحلة (انظر قسم "الحمل والرضاعة الطبيعية").
الأطفال والمراهقون (حتى 18 عامًا)
لا ينصح باستخدام Bivis للأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.
التفاعلات أي الأدوية أو الأطعمة يمكن أن تغير من تأثير Bivis
أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أيًا من الأدوية التالية:
- الأدوية الأخرى التي تخفض ضغط الدم قد تزيد من تأثير بيفيس. قد يحتاج طبيبك إلى تعديل جرعتك و / أو اتخاذ احتياطات أخرى إذا كنت تتناول أحد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو أليسكيرين (انظر أيضًا المعلومات الواردة تحت العنوان: "لا تتناول بيفيس" و "المحاذير والإحتياطات")
- مكملات البوتاسيوم وبدائل الملح التي تحتوي على البوتاسيوم ومدرات البول أو الهيبارين (لتسييل الدم ومنع تجلط الدم). يمكن أن يؤدي استخدام هذه الأدوية مع Bivis إلى زيادة مستويات البوتاسيوم في الدم.
- الليثيوم (دواء يستخدم لعلاج التقلبات المزاجية وبعض أنواع الاكتئاب) المستخدم مع Bivis يمكن أن يزيد من سمية الليثيوم ، إذا كان عليك تناول الليثيوم ، فإن طبيبك سيقيس مستويات الليثيوم في الدم.
- مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، الأدوية المستخدمة لتقليل الألم والتورم وأعراض الالتهاب الأخرى ، بما في ذلك "التهاب المفاصل) المستخدمة مع Bivis قد تزيد من خطر الفشل الكلوي.يمكن تقليل تأثير Bivis بواسطة مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.
- هيدروكلوريد كوليسيفيلام ، دواء يخفض مستويات الكوليسترول في الدم ، مما قد يقلل من تأثير بيفيس ، قد ينصحك طبيبك بتناول بيفيس قبل 4 ساعات على الأقل من هيدروكلوريد كوليسيفيلام.
- قد تقلل بعض مضادات الحموضة (المستخدمة لعسر الهضم أو حمض المعدة) من تأثير Bivis بشكل طفيف.
- أدوية فيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز (مثل ريتونافير ، إندينافير ، نلفينافير) أو لعلاج الالتهابات الفطرية (مثل كيتوكونازول ، إيتراكونازول).
- ديلتيازيم ، فاراباميل ، الأدوية المستخدمة لمشاكل ضربات القلب وضغط الدم المرتفع.
- ريفامبيسين ، إريثروميسين ، كلاريثروميسين ، الأدوية المستخدمة لمرض السل أو التهابات أخرى.
- نبتة سانت جون (Hypericum perforatum) ، علاج عشبي
- دانترولين (تسريب للتغيرات الحادة في درجة حرارة الجسم).
- سيمفاستاتين ، مادة تستخدم لتقليل مستويات الكوليسترول والدهون (الدهون الثلاثية) في الدم. أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى.
مع الطعام والشراب
يمكن تناول Bivis على معدة ممتلئة أو فارغة. يجب بلع القرص مع بعض السوائل (مثل كوب ماء). إذا أمكن ، تناول جرعتك اليومية في نفس الوقت كل يوم ، على سبيل المثال مع وجبة الإفطار.
يجب ألا يستهلك الأشخاص الذين يتناولون Bivis الجريب فروت وعصير الجريب فروت لأن الجريب فروت وعصير الجريب فروت يمكن أن يتسبب في ارتفاع مستويات المادة الفعالة أملوديبين في الدم ، مما قد يؤدي إلى زيادة غير متوقعة في التأثير الخافض لضغط الدم لـ Bivis.
تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:
العجزة
إذا كان عمرك يزيد عن 65 عامًا ، فسيقوم طبيبك بفحص ضغط الدم بانتظام مع كل زيادة في الجرعة لمنع انخفاضه بشكل كبير.
المرضى السود
كما هو الحال مع الأدوية الأخرى المماثلة ، قد ينخفض تأثير خفض ضغط الدم لـ Bivis إلى حد ما في المرضى السود.
الحمل والرضاعة
حمل
يجب عليك إخبار طبيبك إذا كنت تعتقد أنك حامل (أو إذا كان هناك احتمال للحمل). كقاعدة عامة ، سينصحك طبيبك بالتوقف عن تناول Bivis قبل الحمل أو بمجرد أن تعرف أنك حامل ، وسوف ينصحك بتناول دواء آخر بدلاً من Bivis. لا ينصح بيفيس للنساء. "الحمل المبكر ويجب عدم إذا كنت حاملاً أكثر من ثلاثة أشهر ، لأنه قد يسبب ضررًا خطيرًا لطفلك إذا تم تناوله بعد الشهر الثالث من الحمل.
إذا أصبحت حاملاً أثناء تناول Bivis ، فيرجى إبلاغ طبيبك ورؤية طبيبك على الفور.
وقت الأكل
أخبر طبيبك إذا كنت ترضعين أو على وشك البدء في الرضاعة الطبيعية. لا ينصح بيفيس للنساء المرضعات وقد يختار طبيبك علاجًا آخر لك إذا كنت ترغب في الإرضاع ، خاصة إذا كان الطفل حديث الولادة أو ولد قبل الأوان.
اسألي طبيبك أو الصيدلي للحصول على المشورة قبل تناول أي دواء إذا كنت حاملاً أو مرضعة أو تعتقدين أنك حامل أو تخططين للحمل
السياقة واستعمال الماكنات
قد تشعر بالنعاس أو المرض أو الدوار أو الصداع أثناء علاجك من ارتفاع ضغط الدم. إذا حدث هذا ، فلا تقود أو تستخدم الآلات حتى تختفي الأعراض. إسأل طبيبك للحصول على المشورة.
الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Bivis: Posology
احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك أو الصيدلي. إذا كنت غير متأكد ، استشر طبيبك أو الصيدلي.
- الجرعة الموصى بها من بيفيس هي قرص واحد في اليوم.
- يمكن تناول الأقراص على معدة ممتلئة أو فارغة. ابتلع الأقراص مع بعض السوائل (مثل كوب من الماء). لا ينبغي مضغ الأقراص. لا تتناولها مع عصير الجريب فروت.
- إذا أمكن ، تناول جرعتك اليومية في نفس الوقت كل يوم ، على سبيل المثال مع وجبة الإفطار
الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من بيفيس
إذا تناولت Bivis أكثر مما ينبغي
إذا كنت تتناول أقراصًا أكثر مما ينبغي ، فقد يكون لديك انخفاض في ضغط الدم مصحوبًا بأعراض مثل الدوخة وسرعة أو بطء معدل ضربات القلب.
إذا تناولت أقراصًا أكثر مما ينبغي أو إذا ابتلع طفل بعضها عن طريق الخطأ ، فاذهب إلى طبيبك أو أقرب قسم طوارئ على الفور وخذ علبة الدواء أو هذه النشرة معك.
إذا نسيت تناول بيفيس
إذا نسيت أن تأخذ جرعة ، فقط خذ جرعتك العادية في اليوم التالي. لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.
إذا توقفت عن تناول بيفيس
من المهم الاستمرار في تناول Bivis ما لم يخبرك طبيبك بالتوقف.
إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.
الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لـ Bivis
مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع. إذا حدثت ، فهي في الغالب خفيفة ولا تتطلب التوقف عن العلاج.
على الرغم من أنها لا تحدث في جميع الأشخاص ، إلا أن الآثار الجانبية التالية يمكن أن تكون خطيرة:
أثناء العلاج مع Bivis ، قد تحدث تفاعلات تحسسية ، والتي قد تؤثر على الجسم كله ، مع تورم في الوجه والفم و / أو الحنجرة (مقعد الحبال الصوتية) ، مصحوبًا بالحكة والطفح الجلدي. إذا حدث هذا ، فتوقف عن تناول Bivis واتصل بطبيبك على الفور.
يمكن أن يسبب Bivis انخفاضات مفرطة في ضغط الدم لدى الأفراد الحساسين أو نتيجة لرد فعل تحسسي. هذا يمكن أن يسبب دوار شديد أو إغماء. إذا حدث هذا ، توقف عن تناول Bivis ، اتصل بطبيبك على الفور وابق في وضع الاستلقاء.
الآثار الجانبية المحتملة الأخرى لـ Bivis:
شائعة (تصيب أقل من 1 من كل 10 مرضى):
دوخة؛ صداع الراس؛ تورم الكاحلين أو القدمين أو الساقين أو اليدين أو الذراعين ؛ تعب.
غير شائع (يصيب أقل من 1 من كل 100 مريض):
دوار عند الوقوف ؛ نقص في الطاقة ؛ وخز أو تنميل في اليدين أو القدمين ؛ دوار ؛ ضربات القلب بشكل ملحوظ أو أسرع ؛ انخفاض ضغط الدم مع أعراض مثل الدوخة والدوخة وضيق التنفس ؛ سعال ؛ غثيان ؛ قيء ؛ عسر الهضم ؛ الإسهال ؛ الإمساك ؛ جفاف الفم ؛ ألم في الجزء العلوي من البطن ؛ متسرع؛ تشنجات عضلية ألم في الذراعين والساقين. ألم في الظهر؛ الشعور بالحاجة الملحة للتبول. الخمول الجنسي عدم القدرة على الانتصاب أو الحفاظ عليه ؛ ضعف ، كما لوحظت تغييرات معينة في اختبارات الدم ، بما في ذلك ما يلي: زيادة أو نقصان في البوتاسيوم في الدم ، زيادة في الكرياتينين في الدم ، زيادة حمض اليوريك في الدم ، زيادة اختبارات وظائف الكبد (جاما جلوتاميل ترانسفيراز. المستويات).
نادرة (تؤثر على أقل من 1 من كل 1000 مريض):
فرط الحساسية للدواء. إغماء؛ احمرار ودفء الوجه. طفح جلدي مع خلايا النحل. تورم في الوجه.
تم الإبلاغ عن الآثار الجانبية عند استخدام أولميسارتان ميدوكسوميل أو أملوديبين بمفرده ، ولكن ليس مع Bivis أو بشكل متكرر:
أولميسارتان ميدوكسوميل
شائعة (تصيب أقل من 1 من كل 10 مرضى):
التهاب شعبي؛ إلتهاب الحلق؛ انسداد أو سيلان الأنف. سعال؛ وجع بطن؛ انفلونزا الجهاز الهضمي. إسهال؛ عسر الهضم؛ غثيان؛ ألم في العظام أو المفاصل. ألم في الظهر؛ دم في البول. التهاب المسالك البولية؛ ألم صدر؛ باعراض تشبه اعراض الانفلونزا؛ وجع. التغييرات في الفحوصات المخبرية مثل زيادة الدهون (زيادة شحوم الدم) ؛ زيادة اليوريا في البلازما أو حمض اليوريك وزيادة قيم اختبار وظائف الكبد والعضلات.
غير شائع (يصيب أقل من 1 من كل 100 مريض):
انخفاض في عدد نوع من خلايا الدم يسمى الصفائح الدموية ، والتي يمكن أن تجعل الكدمات أسهل أو تطيل وقت النزيف ردود فعل تحسسية فورية يمكن أن تؤثر على الجسم كله ويمكن أن تسبب مشاكل في التنفس أو انخفاض سريع في ضغط الدم يمكن أن يؤدي أيضًا إلى ضعف (تفاعلات تأقية) ؛ ذبحة صدرية (ألم أو إزعاج في الصدر ، يُعرف باسم الذبحة الصدرية) ؛ حكة ؛ طفح جلدي طفح جلدي ؛ طفح تحسسي ؛ طفح جلدي مصحوب بطفح جلدي ، تورم في الوجه ؛ ألم عضلي ؛ الشعور بالغثيان.
نادرة (تؤثر على أقل من 1 من كل 1000 مريض):
تورم في الوجه والفم و / أو الحنجرة (مقر الحبال الصوتية) ؛ الفشل الكلوي الحاد والفشل الكلوي. الخمول.
أملوديبين
شائعة (تصيب أقل من 1 من كل 10 مرضى):
وجع بطن؛ غثيان؛ كاحلين متورمين؛ النعاس. احمرار ودفء الوجه.
غير شائع (يصيب أقل من 1 من كل 100 مريض):
نوم بدون راحة؛ اضطرابات النوم اضطرابات المزاج بما في ذلك القلق. كآبة؛ التهيج؛ الارتعاش؛ تغييرات في الذوق إغماء؛ الاضطرابات البصرية بما في ذلك الرؤية المزدوجة. رنين في الأذنين (طنين) ؛ تفاقم الذبحة الصدرية (ألم في الصدر أو عدم الراحة) ؛ انسداد أو سيلان الأنف ؛ تساقط الشعر ؛ بقع حمراء أو بقع على الجلد بسبب نزيف بسيط (فرفرية) ؛ تغير لون الجلد ؛ تعرق مفرط ؛ طفح جلدي ؛ حكة ؛ ألم في العضلات أو المفاصل ؛ مشاكل في التبول ؛ الحاجة للتبول في الليل ؛ زيادة الحاجة للتبول ؛ تضخم الثدي عند الرجال ؛ ألم صدر؛ الألم والضيق. زيادة الوزن أو فقدانه.
نادرة (تؤثر على أقل من 1 من كل 1000 مريض):
الالتباس
نادر جدًا (يصيب أقل من 1 من 10000 معالَج):
انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء في الدم ، مما قد يزيد من خطر الإصابة بالعدوى انخفاض في عدد نوع من خلايا الدم يسمى الصفائح الدموية ، مما قد يجعل الكدمات أسهل أو يطيل وقت النزيف ؛ زيادة نسبة السكر في الدم. زيادة تصلب العضلات أو زيادة المقاومة للحركات السلبية (فرط التوتر) ؛ وخز أو تنميل في اليدين أو القدمين. نوبة قلبية وعدم انتظام ضربات القلب. التهاب الأوعية الدموية. التهاب الكبد أو البنكرياس. التهاب في جدار المعدة. سماكة اللثة. ارتفاع مستويات إنزيم الكبد. اصفرار الجلد والعينين. زيادة حساسية الجلد للضوء. ردود فعل تحسسية (حكة ، طفح جلدي ، إنتفاخ الوجه ، الفم و / أو الحنجرة (موقع الأحبال الصوتية) مع الحكة والطفح الجلدي ، حالات حساسية أخرى مع التهاب وتقشر الجلد ، تهدد الحياة في بعض الأحيان).
التبليغ عن الأعراض الجانبية
إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني على https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.
انتهاء الصلاحية والاحتفاظ
احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.
لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على الكرتون. يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من الشهر.
لا يتطلب هذا الدواء أي شروط تخزين خاصة.
لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.
ما يحتويه بيفيس
المواد الفعالة هي أولميسارتان ميدوكسوميل وأملوديبين (مثل بيسيلات).
كل قرص مغلف يحتوي على 20 مجم أولميسارتان ميدوكسوميل و 5 مجم أملوديبين (بيسيلات).
كل قرص مغلف يحتوي على 40 مجم أولميسارتان ميدوكسوميل و 5 مجم أملوديبين (بيسيلات).
كل قرص مغلف يحتوي على 40 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل و 10 ملغ أملوديبين (بيسيلات).
السواغات
قلب القرص: نشاء الذرة المعالج مسبقًا ، السليلوز الجريزوفولفين ، كروسكارميلوز الصوديوم ، ستيرات المغنيسيوم.
الطلاء: كحول بولي فينيل ، ماكروغول 3350 ، التلك ، ثاني أكسيد التيتانيوم (E171) وأكسيد الحديد (III) (E172 ، Bivis 40 مجم / 5 مجم و 40 مجم / 10 مجم أقراص مغلفة فقط).
وصف لشكل بيفيس ومحتويات العبوة
Bivis 20 مجم / 5 مجم ، أقراص بيضاء ، مستديرة ، مغلفة بالفيلم ، منقوشة بـ C73 على جانب واحد ؛
أقراص Bivis 40 مجم / 5 مجم ، كريمية اللون ، مستديرة ، مغلفة بالفيلم منقوشة بـ C75 على جانب واحد ؛
بيفيس 40 ملغ / 10 ملغ ، أقراص مستديرة مغلفة بالفيلم بنية اللون ، منقوشة بـ C77 على جانب واحد.
يتوفر Bivis في عبوات من 14 ، 28 ، 30 ، 56 ، 90 ، 98 ، 10x28 و 10x30 أقراص مغلفة ، وفي عبوات من 10 و 50 و 500 قرص مغلف بالفيلم مع بثور جرعة وحدة مثقبة.
قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.
نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.
01.0 اسم المنتج الطبي
أقراص BIVIS المغلفة بالفيلم
02.0 التركيب النوعي والكمي
بيفيس 20 مجم / 5 مجم أقراص مغلفة:
يحتوي كل قرص مغلف من بيفيس على 20 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل و 5 ملغ من أملوديبين (أملوديبين بيسيلات).
بيفيس 40 مجم / 5 مجم أقراص مغلفة:
يحتوي كل قرص مغلف من بيفيس على 40 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل و 5 ملغ من أملوديبين (أملوديبين بيسيلات).
بيفيس 40 مجم / 10 مجم أقراص مغلفة:
يحتوي كل قرص مغلف من بيفيس على 40 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل و 10 ملغ من أملوديبين (أملوديبين بيسيلات).
للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1
03.0 الشكل الصيدلاني
مضغوطة ملبسة بالفيلم.
بيفيس 20 ملغ / 5 ملغ أقراص مغلفة بالفيلم: أقراص بيضاء مستديرة 6 ملم مغلفة بالفيلم مع C73 من جانب واحد.
أقراص Bivis 40 مجم / 5 مجم مغلفة بالفيلم: أقراص مطلية بلون كريمي ، مستديرة الشكل من 8 مم مع C75 منقوش على جانب واحد
أقراص Bivis 40 مجم / 10 مجم مغلفة بالفيلم: أقراص مغلفة بفيلم بنية اللون ، مستديرة ، 8 مم مع C77 منقوش على جانب واحد
04.0 المعلومات السريرية
04.1 المؤشرات العلاجية
علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الأساسي.
يشار إلى Bivis في المرضى البالغين الذين لا يتم التحكم في ضغط الدم بشكل كافٍ بواسطة أولميسارتان ميدوكسوميل أو أملوديبين وحده (انظر القسمين 4.2 و 5.1).
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة
الجرعة:
الكبار
الجرعة الموصى بها من بيفيس هي قرص واحد في اليوم.
يمكن إعطاء Bivis 20 مجم / 5 مجم في المرضى الذين لا يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كافٍ عن طريق العلاج بـ 20 مجم أولميسارتان ميدوكسوميل أو 5 مجم أملوديبين فقط.
يمكن إعطاء Bivis 40 مجم / 5 مجم في المرضى الذين لا يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كافٍ بواسطة علاج Bivis 20 مجم / 5 مجم.
يمكن إعطاء Bivis 40 مجم / 10 مجم في المرضى الذين لا يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كافٍ بواسطة علاج Bivis 40 مجم / 5 مجم.
قبل التبديل إلى التركيبة الثابتة ، يوصى بزيادة جرعة المكونات الفردية. يمكن النظر في التحول المباشر من العلاج الأحادي إلى المجموعة الثابتة عندما يكون ذلك مناسبًا سريريًا.
يمكن للمرضى الذين يتلقون أولميسارتان ميدوكسوميل وأملوديبين كأقراص منفصلة التبديل من أجل الراحة إلى أقراص Bivis ، التي تحتوي على نفس جرعات المواد الفعالة.
يمكن تناول Bivis بغض النظر عن الطعام.
كبار السن (65 عامًا أو أكبر)
لا يلزم تعديل الجرعة بشكل عام عند كبار السن ، ولكن يجب مراعاة زيادة الجرعة بحذر (انظر القسمين 4.4 و 5.2). إذا كانت الجرعة اليومية القصوى 40 مجم أولميسارتان ميدوكسوميل مطلوبة ، يجب مراعاة ضغط الدم بعناية.
تغير وظائف الكلى
الجرعة القصوى من أولميسارتان ميدوكسوميل في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف أو متوسط (تصفية الكرياتينين بين 20 و 60 مل / دقيقة) هي 20 مجم أولميسارتان ميدوكسوميل مرة واحدة يوميًا ، بسبب الخبرة السريرية المحدودة مع الجرعات العالية في هذه المجموعة من المرضى. لا ينصح باستخدام Bivis في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي شديد (تصفية الكرياتينين أقل من 20 مل / دقيقة) (انظر القسمين 4.4 و 5.2) يوصى بمراقبة مستويات البوتاسيوم والبوتاسيوم في المرضى الذين يعانون من اعتلال كلوي متوسط من الكرياتينين.
وظائف الكبد المتغيرة
يجب استخدام Bivis بحذر في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف أو معتدل (انظر القسمين 4.4 و 5.2).
في المرضى الذين يعانون من اعتلال كبدي معتدل ، يوصى بجرعة ابتدائية 10 ملغ أولميسارتان ميدوكسوميل مرة واحدة يوميًا ويجب ألا تتجاوز الجرعة القصوى 20 ملغ مرة واحدة يوميًا. ينصح بالمراقبة الدقيقة لضغط الدم والوظيفة الكلوية في المرضى الذين يعانون من اختلال في وظائف الكبد والذين يتناولون مدرات البول و / أو الأدوية الأخرى الخافضة للضغط. لا توجد خبرة في استخدام أولميسارتان ميدوكسوميل في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي حاد.
كما هو الحال مع جميع حاصرات قنوات الكالسيوم ، في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد ، يطول عمر النصف من أملوديبين ولم يتم تحديد توصيات الجرعة. لذلك ، يجب إعطاء Bivis بحذر عند هؤلاء المرضى. لم يتم دراسة الحرائك الدوائية للأملوديبين في حالات القصور الكبدي الشديد ، في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد ، يجب بدء العلاج بأملوديبين بأقل جرعة متبوعة بتعديل تدريجي للجرعة.يمنع استخدام Bivis في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر القسم 4.3).
سكان الأطفال
لم يتم التأكد من سلامة وفعالية Bivis لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ، ولا توجد بيانات متاحة.
طريقة التناول:
يجب ابتلاع الأقراص بكمية كافية من السائل (مثل كوب من الماء) ويجب عدم مضغ الأقراص ويجب تناولها في نفس الوقت كل يوم.
04.3 موانع الاستعمال
فرط الحساسية للمواد الفعالة ، لمشتقات ديهيدروبيريدين أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.
الثلث الثاني والثالث من الحمل (انظر القسمين 4.4 و 4.6).
القصور الكبدي الشديد وانسداد القنوات الصفراوية (انظر القسم 5.2).
الاستخدام المتزامن لـ Bivis مع المنتجات المحتوية على aliskiren هو بطلان في المرضى الذين يعانون من مرض السكري أو القصور الكلوي (GFR 2) (انظر القسمين 4.5 و 5.1).
بسبب احتواء أملوديبين ، يمنع استخدام Bivis أيضًا في المرضى الذين يعانون من:
- انخفاض ضغط الدم الشديد
- الصدمة (بما في ذلك الصدمة القلبية)
- انسداد مجرى تدفق البطين الأيسر (مثل تضيق الأبهر عالي الدرجة)
- قصور القلب غير المستقر ديناميكيا الدم بعد احتشاء عضلة القلب الحاد
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام
مرضى نقص حجم الدم أو نقص الصوديوم:
في المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم و / أو استنفاد الصوديوم الناجم عن الجرعات العالية من مدرات البول ، وانخفاض تناول الصوديوم الغذائي ، والإسهال أو القيء ، قد يحدث انخفاض ضغط الدم المصحوب بأعراض ، خاصة بعد الجرعة الأولى. يجب تصحيح هذه الحالات ، أو يلزم الإشراف الطبي الدقيق ، قبل بدء العلاج بـ Bivis.
الشروط الأخرى المتعلقة بتحفيز نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون:
في المرضى الذين تعتمد نبرة الأوعية الدموية ووظائف الكلى بشكل أساسي على نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (على سبيل المثال ، المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني الشديد أو أمراض الكلى ، بما في ذلك تضيق الشريان الكلوي) ، العلاج بالأدوية التي تؤثر على هذا النظام ، مثل كمضادات لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، فقد ارتبطت بانخفاض ضغط الدم الحاد ، أو آزوتيميا ، أو قلة البول ، أو نادرًا ، الفشل الكلوي الحاد.
ارتفاع ضغط الدم الوعائي:
في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي الثنائي ، أو تضيق الشريان الوارد لكلية واحدة عاملة ، والذين يعالجون بالأدوية التي تؤثر على نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، هناك خطر متزايد للإصابة بالفشل الكلوي وانخفاض ضغط الدم الشديد.
وظائف الكلى المتغيرة وزرع الكلى:
عند استخدام Bivis في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى ، يوصى بفحص مستويات البوتاسيوم والكرياتينين في الدم بشكل دوري. يجب عدم استخدام Bivis في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد (تصفية الكرياتينين أقل من 20 مل / دقيقة) (انظر القسمين 4.2 و 5.2). لا توجد خبرة في إعطاء Bivis للمرضى الذين أجريت لهم عمليات زرع كلى مؤخرًا أو في المرضى الذين يعانون من قصور كلوي في المرحلة النهائية (تصفية الكرياتينين أقل من 12 مل / دقيقة).
الحصار المزدوج لنظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS):
هناك دليل على أن الاستخدام المتزامن لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أو أليسكيرين يزيد من خطر انخفاض ضغط الدم وفرط بوتاسيوم الدم وانخفاض وظائف الكلى (بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد). لذلك لا يوصى بحصار مزدوج لـ RAAS من خلال الاستخدام المشترك لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أو أليسكيرين (انظر القسمين 4.5 و 5.1).
إذا تم اعتبار العلاج بالكتلة المزدوجة ضروريًا للغاية ، فيجب أن يتم ذلك فقط تحت إشراف أخصائي ومع مراقبة دقيقة ومتكررة لوظائف الكلى ، والكهارل وضغط الدم.
لا ينبغي استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 بالتزامن مع مرضى اعتلال الكلية السكري.
ضعف وظائف الكبد:
يزداد التعرض لأملوديبين وأولميسارتان ميدوكسوميل في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي (انظر القسم 5.2) ، يجب إعطاء بيفيس بحذر عند المرضى المصابين باعتلال كبدي خفيف أو معتدل ، ويجب ألا تتجاوز جرعة أولميسارتان ميدوكسوميل 20 ملغ. (انظر القسم 4.2). في المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكبد ، يجب تناول أملوديبين مبدئيًا بأقل جرعة واستخدامه بحذر عند بدء العلاج وعند زيادة الجرعة. 4.3).
فرط بوتاسيوم الدم:
كما هو الحال مع مضادات الأنجيوتنسين 2 الأخرى ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، قد يحدث فرط بوتاسيوم الدم أثناء العلاج ، خاصة في حالة وجود قصور كلوي و / أو قصور في القلب (انظر القسم 4.5) ، ويوصى بالمراقبة الدقيقة لبوتاسيوم المصل في المرضى المعرضين للخطر. مكملات البوتاسيوم ، مدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم ، بدائل الملح المحتوية على البوتاسيوم ، أو غيرها من المنتجات الطبية التي قد تحفز ارتفاع مستويات البوتاسيوم (مثل الهيبارين) يجب أن يتم بحذر مع المراقبة المتكررة لمستويات البوتاسيوم ، البوتاسيوم.
الليثيوم:
كما هو الحال مع مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 الأخرى ، لا ينصح بالإعطاء المتزامن للليثيوم و Bivis (انظر القسم 4.5).
تضيق الصمام الأورطي أو الصمام التاجي ، اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي:
نظرًا لوجود أملوديبين في Bivis ، كما هو الحال مع جميع موسعات الأوعية الأخرى ، يوصى بتوخي الحذر بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من تضيق الصمام الأبهري أو الصمام التاجي أو اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي.
الألدوستيرونية الأولية:
المرضى الذين يعانون من الألدوستيرونية الأولية بشكل عام لا يستجيبون للأدوية الخافضة للضغط التي تعمل عن طريق تثبيط نظام الرينين أنجيوتنسين ، لذلك لا ينصح باستخدام بيفيس عند هؤلاء المرضى.
سكتة قلبية:
نتيجة لتثبيط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، يمكن توقع حدوث تغيرات في وظائف الكلى في الأفراد المعرضين للإصابة. في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الحاد الذين قد تعتمد وظائفهم الكلوية على نشاط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ، العلاج مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ومناهضات مستقبلات الأنجيوتنسين يرتبط بقلة البول و / أو آزوتيميا التدريجي و (نادرًا) بالفشل الكلوي الحاد و / أو الوفاة.
يجب التعامل مع مرضى قصور القلب بحذر. في دراسة طويلة الأمد مضبوطة بالغفل عن أملوديبين في المرضى الذين يعانون من قصور حاد في القلب (NYHA class III and IV) ، كان معدل حدوث الوذمة الرئوية أعلى في مجموعة أملوديبين منه في مجموعة الدواء الوهمي (انظر القسم 5.1). يجب استخدام حاصرات قنوات الكالسيوم ، بما في ذلك أملوديبين ، بحذر في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني ، لأنها قد تزيد من مخاطر الأحداث القلبية الوعائية والوفيات في المستقبل.
اعتلال الأمعاء الشبيه بالذرب:
في حالات نادرة جدًا ، تم الإبلاغ عن الإسهال المزمن مع فقدان الوزن بشكل كبير ، والذي قد يكون ناتجًا عن تفاعل فرط الحساسية الموضعي المتأخر ، في المرضى الذين يتلقون عقار أولميسارتان لبضعة أشهر أو سنوات. غالبًا ما كشفت الخزعات المعوية من المرضى عن ضمور زغبي. إذا كان المريض يعاني من هذه الأعراض أثناء العلاج بأولميسارتان ، فيجب استبعاد مسببات أخرى. ينبغي النظر في التوقف عن تناول أولميسارتان ميدوكسوميل في الحالات التي لا يتم فيها "تحديد مسببات أخرى".
في الحالات التي تختفي فيها الأعراض ويتم تأكيد داء الأمعاء الشبيه بالذرب من خلال خزعة ، لا ينبغي إعادة العلاج باستخدام أولميسارتان ميدوكسوميل.
الاختلافات العرقية:
كما هو الحال مع جميع مضادات الأنجيوتنسين 2 الأخرى ، قد يكون التأثير الخافض للضغط لـ Bivis أقل في المرضى السود ، ربما بسبب الانتشار العالي لمستويات الرينين المنخفضة في السكان المصابين بارتفاع ضغط الدم السود.
العجزة:
يجب أن يتم زيادة الجرعات بحذر عند كبار السن (انظر القسم 5.2).
حمل:
لا ينبغي أن يبدأ العلاج بمضادات الأنجيوتنسين 2 أثناء الحمل. إلا إذا كان العلاج المستمر بمضادات الأنجيوتنسين 2 ضروريًا ، يجب استبداله بعلاج بديل خافض للضغط في المرضى الذين يخططون للحمل. عندما يتم تشخيص الحمل ، يجب إيقاف العلاج بمضادات الأنجيوتنسين 2 على الفور ، وإذا اعتبر ذلك مناسبًا ، يجب البدء في العلاج البديل (انظر القسمين 4.3 و 4.6).
آخر:
كما هو الحال مع أي دواء آخر خافض للضغط ، يمكن أن يؤدي الانخفاض المفرط في ضغط الدم لدى مرضى نقص تروية القلب أو أمراض الأوعية الدموية الدماغية الإقفارية إلى احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية.
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى
التفاعلات المحتملة مع جمعية Bivis:
الاستخدام المتزامن يتطلب الحذر
الأدوية الأخرى الخافضة للضغط:
يمكن زيادة التأثير الخافض للضغط الناجم عن Bivis عن طريق الاستخدام المتزامن للأدوية الأخرى الخافضة للضغط (مثل حاصرات ألفا ومدرات البول).
التفاعلات المحتملة مع أولميسارتان ميدوكسوميل الموجود في بيفيس:
لا ينصح بالاستخدام المتزامن
مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أو أليسكيرين
أظهرت بيانات التجارب السريرية أن الحصار المزدوج لنظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) من خلال الاستخدام المشترك لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 أو أليسكيرين مرتبط بتكرار أعلى للأحداث الضائرة مثل انخفاض ضغط الدم وفرط بوتاسيوم الدم وانخفاضه. وظائف الكلى (بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد) مقارنة باستخدام عامل واحد نشط على نظام RAAS (انظر الأقسام 4.3 و 4.4 و 5.1).
الأدوية التي تؤثر على مستويات البوتاسيوم:
قد يؤدي الاستخدام المتزامن لمدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم أو مكملات البوتاسيوم أو بدائل الملح المحتوية على البوتاسيوم أو الأدوية الأخرى القادرة على زيادة مستويات البوتاسيوم في الدم (مثل الهيبارين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) إلى زيادة بوتاسيوم المصل.بوتاسيوم المصل (انظر القسم 4.4) إذا كانت الأدوية قادرة على العمل على مستويات البوتاسيوم موصوفة بالاشتراك مع Bivis ، يوصى بمراقبة مستويات البوتاسيوم في البلازما.
الليثيوم:
تم الإبلاغ عن زيادات عكوسة في تركيزات الليثيوم في الدم والسمية أثناء تناول الليثيوم بشكل متزامن مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ونادرًا مع مضادات الأنجيوتنسين II.لا يوصى بتركيب الليثيوم (انظر القسم 4.4). إذا اعتبر الاستخدام المصاحب ضروريًا ، يوصى بمراقبة دقيقة لمستويات الليثيوم في الدم.
الاستخدام المتزامن يتطلب الحذر
العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) ، بما في ذلك مثبطات COX-2 الانتقائية وحمض أسيتيل الساليسيليك (> 3 جم / يوم) ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية غير الانتقائية:
عندما تعطى مضادات الأنجيوتنسين 2 بالتزامن مع مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، فقد يحدث توهين من التأثير الخافض للضغط.وعلاوة على ذلك ، فإن الاستخدام المتزامن لمضادات الأنجيوتنسين 2 ومضادات الالتهاب غير الستيروئيدية قد يزيد من خطر تدهور وظائف الكلى ويؤدي إلى زيادة البوتاسيوم في الدم. يوصى بوظيفة الكلى عند بدء مثل هذا العلاج المتزامن والترطيب الكافي للمرضى.
Colesevelam ، عامل عزل حمض الصفراء
يقلل التناول المتزامن لحمض الصفراء هيدروكلوريد كوليسيفيلام من التعرض الجهازي ، وتركيز البلازما الأقصى و t1 / 2 من أولميسارتان.إعطاء أولميسارتان ميدوكسوميل قبل 4 ساعات على الأقل من هيدروكلوريد كوليسيفيلام يقلل من تأثير هذا التفاعل الدوائي. يجب مراعاة إعطاء أولميسارتان ميدوكسوميل قبل 4 ساعات على الأقل من جرعة هيدروكلوريد كوليسيفيلام (انظر القسم 5.2).
معلومة اضافية:
لوحظ انخفاض متواضع في التوافر البيولوجي للأولميسارتان بعد العلاج بمضادات الحموضة (هيدروكسيد المغنيسيوم الألومنيوم).
أولميسارتان ميدوكسوميل ليس له تأثير معنوي على الحرائك الدوائية أو الديناميكيات الدوائية للوارفارين أو الحرائك الدوائية للديجوكسين.
لم يتسبب الإعطاء المتزامن لأولميسارتان ميدوكسوميل وبرافاستاتين في تأثيرات ذات صلة سريريًا على الحرائك الدوائية للمادتين في الأشخاص الأصحاء.
لا يوجد لدى Olmesartan أي آثار مثبطة ذات صلة سريريًا على إنزيمات السيتوكروم البشري P450 1A1 / 2 ، 2A6 ، 2C8 / 9 ، 2C19 ، 2D6 ، 2E1 و 3A4 في المختبر ، في حين أن تأثيرات الحث على سيتوكروم الفئران P450 ضئيلة أو غائبة. التفاعلات ذات الصلة سريريًا بين أولميسارتان و لا يمكن توقع الأدوية التي يتم استقلابها بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 المذكورة أعلاه.
التفاعلات المحتملة مع أملوديبين الموجود في Bivis:
آثار المنتجات الطبية الأخرى على أملوديبين
مثبطات CYP3A4:
قد يؤدي الاستخدام المتزامن للأملوديبين مع مثبطات CYP3A4 القوية أو المعتدلة (مثبطات الأنزيم البروتيني ، مضادات الفطريات الآزول ، الماكروليدات مثل الإريثروميسين أو كلاريثروميسين ، فيراباميل أو الديلتيازيم) إلى زيادة كبيرة في التعرض للأملوديبين. قد تكون الأهمية السريرية لهذه التغيرات الحركية الدوائية أكثر وضوحًا. عند كبار السن ، قد تكون هناك حاجة للمراقبة السريرية وتعديل الجرعة.
محرضات CYP3A4
لا توجد بيانات متاحة عن تأثير محرضات CYP3A4 على أملوديبين. قد يؤدي الاستخدام المتزامن لمحفزات CYP3A4 (مثل ريفامبيسين ، Hypericum perforatum) إلى انخفاض تركيزات أملوديبين في البلازما ، ويجب استخدام أملوديبين بحذر مع محرضات CYP3A4.
لا ينصح بإعطاء أملوديبين مع الجريب فروت أو عصير الجريب فروت لأن التوافر البيولوجي للأملوديبين قد يزيد وبالتالي يزيد من التأثير الخافض لضغط الدم للأملوديبين في بعض المرضى.
دانترولين (الحقن الوريدي): لوحظ رجفان بطيني قاتل وانهيار قلبي وعائي مرتبط بفرط بوتاسيوم الدم في الحيوانات بعد إعطاء فيراباميل ودانترولين عن طريق الوريد. نظرًا لخطر الإصابة بفرط بوتاسيوم الدم ، يوصى بتجنب تناول ما يصاحب ذلك من حاصرات قنوات الكالسيوم مثل أملوديبين في المرضى المعرضين لارتفاع الحرارة الخبيث وفي علاج ارتفاع الحرارة الخبيث.
آثار أملوديبين على المنتجات الطبية الأخرى
تضيف التأثيرات الخافضة للضغط للأملوديبين إلى التأثيرات الخافضة للضغط للأدوية الأخرى الخافضة للضغط.
في دراسات التفاعل السريري ، لم يؤثر أملوديبين على الحرائك الدوائية لأتورفاستاتين ، ديجوكسين ، وارفارين أو سيكلوسبورين.
سيمفاستاتين: أدى التناول المشترك لجرعات متكررة من 10 ملغ من أملوديبين مع سيمفاستاتين 80 ملغ إلى زيادة بنسبة 77٪ في التعرض لسيمفاستاتين مقارنة بالسيمفاستاتين وحده ، والحد من جرعة سيمفاستاتين إلى 20 ملغ في اليوم في المرضى المعالجين بالأملوديبين.
04.6 الحمل والرضاعة
الحمل (انظر القسم 4.3)
لا توجد بيانات حول استخدام Bivis في المرضى الحوامل. لم يتم إجراء دراسات السمية الإنجابية الحيوانية مع Bivis.
أولميسارتان ميدوكسوميل (العنصر النشط بواسطة Bivis)
لا ينصح باستخدام مضادات الأنجيوتنسين 2 في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل (انظر القسم 4.4). يُمنع استخدام مضادات الأنجيوتنسين 2 خلال الثلث الثاني والثالث من الحمل (انظر القسمين 4.3 و 4.4).
البيانات الوبائية حول مخاطر المسخ بعد التعرض لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل لم تؤد إلى نتائج قاطعة ؛ ومع ذلك ، لا يمكن استبعاد زيادة طفيفة في المخاطر.على الرغم من عدم وجود بيانات وبائية مضبوطة حول المخاطر مع مضادات الأدوية. "أنجيوتنسين 2 ، قد توجد مخاطر مماثلة لهذه الفئة من الأدوية. ما لم يُعتبر استمرار العلاج بمضادات الأنجيوتنسين 2 ضروريًا ، في المرضى الذين يخططون للحمل ، يجب استبدالها بعلاج بديل خافض للضغط مع ملف أمان معترف به أثناء الحمل.يجب إيقاف العلاج بمضادات الأنجيوتنسين 2 على الفور ، إذا كان مناسبًا ، بديل يجب أن يبدأ العلاج.
من المعروف أن التعرض لمضادات الأنجيوتنسين 2 خلال الثلث الثاني والثالث من الحمل يؤدي إلى تسمم الجنين (انخفاض وظائف الكلى ، وقلة السائل السلوي ، وتأخر تعظم الجمجمة) والسمية الوليدية (الفشل الكلوي ، وانخفاض ضغط الدم ، وفرط بوتاسيوم الدم) عند النساء (انظر الفقرة 5.3).
في حالة حدوث التعرض لمضادات الأنجيوتنسين 2 من الثلث الثاني من الحمل فصاعدًا ، يوصى بإجراء فحص بالموجات فوق الصوتية لوظيفة الكلى والجمجمة. يجب مراقبة الولدان الذين تناولت أمهاتهم مضادات الأنجيوتنسين 2 عن كثب لانخفاض ضغط الدم (انظر القسمين 4.3 و 4.4).
أملوديبين (العنصر النشط بواسطة Bivis)
لا تشير البيانات المتعلقة بعدد محدود من حالات الحمل مع التعرض للأملوديبين إلى أن أملوديبين أو غيره من حاصرات قنوات الكالسيوم لها تأثير ضار على صحة الجنين.ومع ذلك ، قد يكون هناك خطر من العمل لفترات طويلة.
وبالتالي ، لا يوصى باستخدام Bivis خلال الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل ويتم منع استخدامه خلال الثلث الثاني والثالث من الحمل (انظر القسمين 4.3 و 4.4).
وقت الأكل
يُفرز أولميسارتان في حليب الثدي عند الجرذان ، ولكن لا يُعرف ما إذا كان نفس الشيء يحدث في لبن الأم ، ومن غير المعروف ما إذا كان أملوديبين يُفرز في اللبن. مضادات الكالسيوم ديهيدروبيريدين ، على غرار أملوديبين ، تفرز في لبن الإنسان. نظرًا لعدم توفر بيانات بشأن استخدام أولميسارتان وأملوديبين أثناء الرضاعة الطبيعية ، لا يوصى باستخدام بيفيس ، ويفضل استخدام علاجات بديلة مع ملف تعريف أمان مثبت للاستخدام أثناء الرضاعة ، خاصة في حالة الرضاعة الطبيعية للمواليد والأطفال المبتسرين.
خصوبة
تم الإبلاغ عن تغيرات كيميائية حيوية عكوسة في رأس الحيوانات المنوية في المرضى الذين عولجوا بحاصرات قنوات الكالسيوم. لا توجد بيانات إكلينيكية كافية حول التأثير المحتمل للأملوديبين على الخصوبة. في دراسة الفئران ، تم الإبلاغ عن تأثيرات غير مرغوب فيها على خصوبة الذكور (انظر القسم 5.3).
04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات
لدى Bivis تأثيرات خفيفة أو معتدلة على القدرة على القيادة واستخدام الآلات. قد يحدث أحيانًا الدوخة أو الصداع أو الغثيان أو أعراض التعب في المرضى الذين يخضعون للعلاج الخافض للضغط وقد يضعف القدرة على الاستجابة. ينصح بالحذر خاصة في بداية العلاج.
04.8 الآثار غير المرغوب فيها
بيفيس:
التفاعلات الجانبية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها أثناء العلاج بـ Bivis هي الوذمة المحيطية (11.3٪) والصداع (5.3٪) والدوخة (4.5٪).
يلخص الجدول أدناه التفاعلات العكسية التي تسببها Bivis في التجارب السريرية ودراسات السلامة بعد الترخيص والتقارير التلقائية ، فضلاً عن التفاعلات الضائرة التي تسببها المكونات الفردية أولميسارتان ميدوكسوميل وأملوديبين بناءً على ملف تعريف الأمان المعروف لهذه المواد.
لتصنيف وتيرة حدوث التفاعلات الضائرة ، تم استخدام المصطلحات التالية:
شائع جدًا (1/10) ؛
مشترك (≥1 / 100 ،
غير شائع (≥1 / 1000 ،
نادر (1/10000 ،
نادر جدا (
تم الإبلاغ عن حالات فردية من انحلال الربيدات في ارتباط زمني مع تناول حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2. تم الإبلاغ عن حالات فردية من متلازمة خارج السبيل الهرمي في المرضى الذين عولجوا بأملوديبين.
الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها
يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني. "عنوان www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 جرعة زائدة
أعراض:
لا توجد تجربة لجرعة زائدة من Bivis. الآثار الأكثر احتمالا لجرعة زائدة من أولميسارتان ميدوكسوميل هي انخفاض ضغط الدم وعدم انتظام دقات القلب ؛ قد يحدث بطء القلب في حالة حدوث تحفيز الجهاز السمبثاوي (المبهمي). تسرع القلب تم الإبلاغ عن انخفاض ضغط الدم الجهازي الملحوظ والمحتمل لفترات طويلة حتى بداية الصدمة مع نتائج قاتلة.
علاج او معاملة:
إذا كان المدخول حديثًا ، يجب التفكير في غسل المعدة.في الأشخاص الأصحاء ، تبين أن إعطاء الفحم النشط على الفور أو في غضون ساعتين من تناول أملوديبين يقلل بشكل كبير من امتصاص أملوديبين.
يتطلب انخفاض ضغط الدم المهم سريريًا بسبب جرعة زائدة من Bivis دعمًا نشطًا لنظام القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك المراقبة الدقيقة لوظيفة القلب والرئة ، وارتفاع الأطراف ، والتحكم في حجم الدورة الدموية وإفراز البول. يمكن لمضيق الأوعية أن يساعد في استعادة توتر الأوعية الدموية وضغط الدم ، طالما لا توجد موانع لاستخدامه. قد تكون غلوكونات الكالسيوم في الوريد مفيدة في إبطال تأثير حجب قناة الكالسيوم.
بما أن أملوديبين شديد الارتباط ببروتينات البلازما ، فمن غير المتوقع أن يساعد غسيل الكلى.
05.0 الخصائص الصيدلانية
05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية
الفصيلة العلاجية: مضادات الأنجيوتنسين 2 وحاصرات قنوات الكالسيوم.
كود ATC: C09DB02.
آلية العمل
Bivis هو مزيج من مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، أولميسارتان ميدوكسوميل ، ومضاد الكالسيوم ، أملوديبين بيسيلات. مزيج هذه المواد له تأثير مضاف خافض للضغط ، مما يقلل من ضغط الدم بدرجة أكبر من أي مكون بمفرده.
الفعالية السريرية والسلامة
بيفيس
في دراسة مدتها 8 أسابيع ، مزدوجة التعمية ، عشوائية ، خاضعة للتحكم الوهمي ، تصميم عاملي في 1940 مريضًا (71٪ قوقازي و 29٪ غير قوقازيين) ، أدى العلاج بجميع جرعات Bivis إلى انخفاض كبير في ضغط الدم الانقباضي والانبساطي. ضغط الدم من مكونات أحادية العلاج. كان متوسط التغيير في ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي يعتمد على الجرعة: -24 / -14 مم زئبق (مزيج 20 مجم / 5 مجم) ، -25 / -16 مم زئبق (مزيج 40 مجم / 5 مجم) و -30 / -19 مم زئبق ( تركيبة 40 مجم / 10 مجم).
يقلل Bivis 40 مجم / 5 مجم ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي في وضعية الجلوس بمقدار 2.5 / 1.7 مم زئبق إضافي مقارنة بـ Bivis 20 مجم / 5 مجم. وبالمثل ، يقلل Bivis 40 مجم / 10 مجم ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي في وضع الجلوس بمقدار 4.7 / 3.5 مم زئبق إضافي مقارنة بـ Bivis 40 مجم / 5 مجم.
كانت النسبة المئوية للمرضى الذين حققوا هدف ضغط الدم (مرضى السكري ومرضى السكر) 42.5٪ ؛ 51.0٪ ؛ 49.1٪ ؛ ل Bivis 20 مجم / 5 مجم ؛ 40 مجم / 5 مجم على التوالي و 40 مجم / 10 مجم.
تم تحقيق معظم التأثيرات الخافضة للضغط لـ Bivis بشكل عام خلال الأسبوعين الأولين من العلاج.
قيمت دراسة عشوائية ثانية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل فعالية إضافة أملوديبين للعلاج في مرضى القوقاز الذين لم يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كافٍ بعد ثمانية أسابيع من العلاج باستخدام 20 ملغ أولميسارتان ميدوكسوميل وحده.
في المرضى الذين استمروا في تلقي 20 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل وحده ، انخفض ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي بمقدار -10.6 / -7.8 ملم زئبقي بعد ثمانية أسابيع إضافية.إضافة 5 ملغ أملوديبين لمدة ثمانية أسابيع أدى إلى انخفاض في ضغط الدم. الدم الانبساطي -16.2 / -10.6 ملم زئبق (ع = 0.0006).
نسبة المرضى الذين حققوا هدف ضغط الدم (
قيمت دراسة أخرى إضافة جرعات مختلفة من أولميسارتان ميدوكسوميل في مرضى القوقاز الذين لم يتم التحكم في ضغط الدم لديهم بشكل كافٍ بعد ثمانية أسابيع من العلاج باستخدام أملوديبين 5 ملغ وحده.
في المرضى الذين استمروا في تلقي 5 ملغ من أملوديبين وحده ، انخفض ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي بمقدار -9.9 / -5.7 ملم زئبقي بعد ثمانية أسابيع إضافية. أدت إضافة 20 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل إلى انخفاض في ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي بمقدار -15.3 / -9.3 ملم زئبقي وإضافة 40 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل أدى إلى انخفاض ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي بمقدار -16.7 / -9.5 ملم زئبق ( ص
نسبة المرضى الذين حققوا هدف ضغط الدم (
لا توجد بيانات متاحة من الدراسات العشوائية في مرضى ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط ، والتي قارنت استخدام جرعة متوسطة من العلاج المركب Bivis مع العلاج المتصاعد مع أملوديبين أو أولميسارتان وحدهما.
أكدت الدراسات الثلاث التي تم إجراؤها أن التأثير الخافض لضغط الدم لـ Bivis مرة واحدة يوميًا قد تم الحفاظ عليه طوال فترة الجرعات البالغة 24 ساعة ، مع نسبة من الحضيض إلى الذروة من 71٪ إلى 82٪ لضغط الدم الانقباضي والانبساطي وبفعالية 24 ساعة. وأكدت من خلال مراقبة ضغط الدم المتنقلة.
كانت الفعالية الخافضة للضغط لـ Bivis متشابهة بغض النظر عن العمر والجنس ، وكانت مماثلة في المرضى الذين يعانون من مرض السكري أو غير المصابين به.
في دراستين تمديد غير معشاة ومفتوحة التسمية ، تم إثبات الحفاظ على فعالية Bivis 40 مجم / 5 مجم بعد عام واحد في 49-67 ٪ من المرضى.
أولميسارتان ميدوكسوميل (العنصر النشط في بيفيس)
أولميسارتان ميدوكسوميل ، أحد المواد الفعالة في بيفيس هو مضاد انتقائي لمستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع الأول (النوع AT1). يتم تحويل أولميسارتان ميدوكسوميل بسرعة إلى مستقلبه النشط دوائيا ، أولميسارتان. أنجيوتنسين 2 هو الهرمون الأساسي الفعال في نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون ويلعب دورًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية لارتفاع ضغط الدم. تشمل تأثيرات الأنجيوتنسين II تضيق الأوعية وتحفيزها. تخليق الألدوستيرون وإطلاقه ، وتحفيز القلب وإعادة امتصاص الصوديوم الكلوي. يمنع أولميسارتان مضيق الأوعية وتأثيرات إفراز الألدوستيرون للأنجيوتنسين II عن طريق منع ارتباطه بمستقبلات AT1 في الأنسجة ، بما في ذلك العضلات الملساء الوعائية والغدة الكظرية. من أصل أو مسار تخليق الأنجيوتنسين 2. ينتج عن العداء الانتقائي للأولميسارتان ضد مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (AT1) زيادة في مستويات البلازما من الرينين وأنجيوتنسين 1 وتراكيز 2 وبعض الانخفاض في التركيزات مفعول الألدوستيرون في البلازما.
في حالات ارتفاع ضغط الدم ، يسبب أولميسارتان ميدوكسوميل انخفاضًا طويل الأمد في ضغط الدم يعتمد على الجرعة ، علاجًا مفاجئًا.
يضمن إعطاء أولميسارتان ميدوكسوميل مرة واحدة في اليوم في مرضى ارتفاع ضغط الدم انخفاضًا فعالًا ومستمرًا في ضغط الدم في فترة 24 ساعة بين جرعة وأخرى. وبالنسبة لنفس الجرعة الإجمالية ، نتج عن الإعطاء مرة واحدة يوميًا انخفاضات مماثلة في ضغط الدم .مقارنة بإعطاء الدواء مرتين في اليوم.
مع استمرار العلاج ، يتحقق الحد الأقصى لضغط الدم في غضون 8 أسابيع بعد بدء العلاج ، على الرغم من ملاحظة نسبة كبيرة من تأثير خفض ضغط الدم بعد أسبوعين من العلاج.
آثار أولميسارتان على الوفيات والمراضة غير معروفة حاليًا.
دراسة أولميسارتان العشوائية ومرض السكري للبول الزلالي الدقيق (ROADMAP) ، التي أجريت على 4447 مريضًا يعانون من مرض السكري من النوع 2 ، وبيلة الألبومين الطبيعية وعامل خطر إضافي واحد على الأقل لأمراض القلب والأوعية الدموية ، فحصت ما إذا كان العلاج مع أولميسارتان يمكن أن يؤخر ظهور بيلة الألبومين الزهيدة. خلال فترة المتابعة المتوسطة البالغة 3.2 سنوات ، تلقى المرضى عقار أولميسارتان أو دواء وهمي بالإضافة إلى أدوية أخرى خافضة للضغط باستثناء مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو السارتان.
أظهرت الدراسة انخفاضًا كبيرًا في المخاطر من حيث زيادة وقت ظهور البيلة الألبومينية الدقيقة (نقطة النهاية الأولية) لصالح أولميسارتان. بعد تعديل قيم ضغط الدم ، لم يعد تقليل المخاطر ذا دلالة إحصائية. يعاني 8.2 ٪ (178 من 2160) من المرضى في مجموعة أولميسارتان و 9.8 ٪ (210 من أصل 2139) في مجموعة الدواء الوهمي من البيلة الألبومينية الزهيدة.
فيما يتعلق بنقاط النهاية الثانوية ، حدثت أحداث القلب والأوعية الدموية في 96 مريضًا (4.3٪) في مجموعة أولميسارتان وفي 94 مريضًا (4.2٪) في مجموعة الدواء الوهمي. كان معدل وفيات القلب والأوعية الدموية أعلى في مجموعة أولميسارتان منه في المجموعة الثانية (15 مريضًا [0.7٪] مقابل 3 مرضى [0.1٪]) ، على الرغم من القيم المماثلة للسكتة الدماغية غير المميتة (14 مريضًا [0.6٪]. مقابل 8 مرضى [0.4٪]) ، احتشاء عضلة القلب غير المميت (17 مريضًا [0.8٪] مقابل 26 مريضًا [1.2٪]) والوفيات غير القلبية الوعائية (11 مريضًا [0.5٪] مقابل 12 مريضًا [0.5 النسبة المئوية للوفيات مع أولميسارتان كانت أعلى من الناحية العددية (26 مريضًا [1.2٪]) مقابل 15 مريضًا [0.7٪]) ويرجع ذلك أساسًا إلى عدد أكبر من الأحداث القلبية الوعائية القاتلة.
قيمت دراسة أولميسارتان الحد من الإصابة بمرض الكلى في المرحلة النهائية في تجربة اعتلال الكلية السكري (ORIENT) آثار أولميسارتان على أحداث الكلى والقلب والأوعية الدموية في 577 مريضًا صينيًا ويابانيًا مصابًا بداء السكري من النوع 2 واعتلال الكلية الصريح. خلال فترة المتابعة المتوسطة البالغة 3.1 سنوات ، تلقى المرضى عقار أولميسارتان أو الدواء الوهمي بالإضافة إلى الأدوية الأخرى الخافضة للضغط بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.
حدثت نقطة النهاية الأولية المركبة (الوقت حتى أول حدث لمضاعفة الكرياتينين في المصل ، واعتلال الكلية في نهاية المرحلة ، والموت من جميع الأسباب) في 116 مريضًا في مجموعة أولميسارتان (41.1٪) و 129 مريضًا في مجموعة الدواء الوهمي (45.4٪) (HR 0.97 [ 95٪ CI 0.75-1.24] ؛ p = 0.791). حدثت نقطة النهاية الثانوية القلبية الوعائية المركبة في 40 مريضًا عولجوا بأولميسارتان (14.2٪) و 53 مريضًا عولجوا بدواء وهمي (18.7٪). تضمنت نقطة النهاية المركبة للقلب والأوعية الدموية الموت القلبي الوعائي في 10 مرضى (3.5٪) تلقوا أولميسارتان مقابل 3. مرضى (1.1٪) ) تلقي العلاج الوهمي ، إجمالي الوفيات 19 (6.7٪) مقابل 20 (7.٪) ، السكتة الدماغية غير المميتة 8 (2.8٪) مقابل 11 (3.9٪) واحتشاء عضلة القلب غير المميت 3 (1.1٪) مقابل 7 (2.5٪) )، على التوالى.
أملوديبين (العنصر النشط في بيفيس)
أملوديبين ، أحد المكونات النشطة في Bivis ، هو مضاد لقناة الكالسيوم يمنع تدفق الغشاء من أيونات الكالسيوم من خلال القنوات المحتملة من النوع L إلى القلب والعضلات الملساء. تشير البيانات التجريبية إلى أن أملوديبين يرتبط بمواقع ارتباط ديهيدروبيريدين وغير ديهيدروبيريدين ، والأملوديبين انتقائي نسبيًا للأوعية ، وله تأثير أكبر على خلايا العضلات الملساء أكثر من خلايا القلب. ينشأ التأثير الخافض للضغط للأملوديبين من تأثير الاسترخاء المباشر على العضلات الملساء الشريانية مما يؤدي إلى انخفاض المقاومة المحيطية وبالتالي في ضغط الدم.
في مرضى ارتفاع ضغط الدم ، يسبب أملوديبين انخفاضًا طويل الأمد في ضغط الدم يعتمد على الجرعة.
بعد إعطاء جرعات علاجية لمرضى ارتفاع ضغط الدم ، يسبب أملوديبين انخفاضًا كبيرًا في ضغط الدم في وضعية الاستلقاء والجلوس والانتصاب.لا يرتبط الاستخدام المزمن للأملوديبين بتغيرات كبيرة في معدل ضربات القلب أو مستويات البلازما من الكاتيكولامينات. وظائف الكلى ، تقلل الجرعات العلاجية من أملوديبين مقاومة الأوعية الكلوية عن طريق زيادة معدل الترشيح الكبيبي وتدفق البلازما الكلوي الفعال ، دون تغييرات في جزء الترشيح أو البيلة البروتينية.
في الدراسات الديناميكية الدموية التي أجريت على المرضى الذين يعانون من قصور القلب وفي التجارب السريرية القائمة على اختبار التمرينات في المرضى الذين يعانون من قصور القلب من الفئة II-IV من NYHA ، لم يتسبب أملوديبين في أي تدهور سريري ، بناءً على تحمل التمرينات ، لكسر طرد البطين الأيسر والعلامات السريرية و أعراض.
أظهرت دراسة مضبوطة بالغفل (PRAISE) تهدف إلى تقييم المرضى الذين يعانون من قصور القلب في NYHA class III-IV ، الذين تلقوا الديجوكسين ومدرات البول ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أن أملوديبين لا يؤدي إلى زيادة خطر الوفاة أو المخاطر. في مرضى قصور القلب.
في دراسة متابعة طويلة الأمد خاضعة للتحكم الوهمي (PRAISE-2) للأملوديبين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب من الفئة III و IV من NYHA ، دون أعراض سريرية أو نتائج موضوعية توحي بمرض نقص تروية كامن ، في العلاج بجرعات ثابتة من ACE مثبطات ، الديجيتال ومدرات البول ، أملوديبين لم يكن لها تأثير على القلب والأوعية الدموية أو مجموع الوفيات. في نفس هذه الفئة من السكان ، ارتبط أملوديبين بزيادة التقارير عن الوذمة الرئوية على الرغم من عدم وجود فرق كبير في حدوث قصور القلب المتفاقم مقارنة بالدواء الوهمي.
دراسة علاج الوقاية من النوبات القلبية (ALLHAT)
تم إجراء دراسة عشوائية مزدوجة التعمية للمراضة والوفيات ، تسمى العلاج الخافض للضغط وخفض الدهون لمنع النوبة القلبية (ALLHAT) لمقارنة العلاجات الدوائية الأحدث: أملوديبين 2.5-10 ملغ / يوم (مانع قنوات الكالسيوم) أو ليسينوبريل 10 - 40 مجم / يوم (مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين) كخط علاجات أول ، كلورثاليدون 12.5-25 مجم ، مدر للبول الثيازيد ، في حالات ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. متوسط 4.9 سنوات. كان لدى المرضى عامل خطر إضافي واحد على الأقل للإصابة بمرض الشريان التاجي ، بما في ذلك: احتشاء عضلة القلب أو السكتة الدماغية السابقة (> 6 أشهر قبل التسجيل) أو توثيق أمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى المرتبطة بتصلب الشرايين (إجمالي 51.5٪) ، داء السكري من النوع 2 ( 36.1٪) ، تضخم البطين الأيسر للكوليسترول HDL تم تشخيصه على مخطط كهربية القلب أو تخطيط صدى القلب (20.9٪) ، مدخن سجائر (2) 1.9٪). كانت نقطة النهاية الأولية مرض الشريان التاجي المميت أو احتشاء عضلة القلب غير المميت ، ولم يكن هناك فرق معتد به في نقطة النهاية الأولية بين العلاج القائم على أملوديبين والكلورثاليدون: RR 0.98 95٪ CI (0.90-1.07) p = 0.65. من بين نقاط النهاية الثانوية ، كان معدل حدوث قصور القلب (مكون لنقطة نهاية مركبة للقلب والأوعية الدموية) أعلى بشكل ملحوظ في مجموعة أملوديبين مقارنة بمجموعة الكلورثاليدون (10.2٪ مقابل 7.7٪ ، RR1 ، 38 95٪ CI [1.25-1.52] ص
معلومات أخرى:
فحصت تجربتان كبيرتان معشاتان مضبوطة (ONTARGET (ONGING Telmisartan Alone بالاشتراك مع Ramipril Global Endpoint Trial) و VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) استخدام مزيج من مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع مضاد لـ مستقبلات الأنجيوتنسين II.
كانت دراسة ONTARGET التي أجريت على المرضى الذين لديهم تاريخ من أمراض القلب والأوعية الدموية أو أمراض الأوعية الدموية الدماغية ، أو داء السكري من النوع 2 المرتبط بدليل على تلف الأعضاء. كانت VA NEPHRON-D دراسة أجريت على مرضى السكري من النوع 2 واعتلال الكلية السكري.
لم تظهر هذه الدراسات أي تأثير مفيد مهم على النتائج والوفيات الكلوية و / أو القلب والأوعية الدموية ، بينما لوحظ زيادة اختطار فرط بوتاسيوم الدم و / أو الإصابة الكلوية الحادة و / أو انخفاض ضغط الدم مقارنة بالعلاج الأحادي.
هذه النتائج ذات صلة أيضًا بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 ، نظرًا لخصائصها الديناميكية الدوائية المماثلة.
لذلك يجب عدم استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في وقت واحد في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية السكري.
ALTITUDE (تجربة Aliskiren في داء السكري من النوع 2 باستخدام نقاط نهاية أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى) كانت دراسة تهدف إلى التحقق من ميزة إضافة أليسكيرين إلى العلاج القياسي لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 في مرضى السكري. النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة ، أمراض القلب والأوعية الدموية ، أو كليهما. تم إنهاء الدراسة مبكرًا بسبب زيادة مخاطر الأحداث الضائرة.كان كل من الموت القلبي الوعائي والسكتة الدماغية أكثر تواتراً عدديًا في مجموعة أليسكيرين منه في مجموعة الدواء الوهمي ، والأحداث الضائرة والأحداث الضائرة الخطيرة ذات الأهمية ( تم الإبلاغ عن فرط بوتاسيوم الدم وانخفاض ضغط الدم والخلل الكلوي) بشكل متكرر في مجموعة أليسكيرين مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي.
05.2 خصائص حركية الدواء
بيفيس
بعد تناول Bivis عن طريق الفم ، يتم الوصول إلى تركيزات البلازما القصوى من أولميسارتان وأملوديبين بعد 1.5-2 ساعة و6-8 ساعات على التوالي. معدل الامتصاص والكمية الممتصة من المادتين الفعالتين في Bivis تعادل المعدل والكمية بعد تناول المكونين كأقراص منفصلة. لا يؤثر الطعام على التوافر الحيوي للأولميسارتان والأملوديبين من بيفيس.
أولميسارتان ميدوكسوميل (العنصر النشط في بيفيس)
الامتصاص والتوزيع
أولميسارتان ميدوكسوميل هو دواء مؤيد يتم تحويله بسرعة إلى مستقلب فعال دوائيا ، أولميسارتان ، عن طريق الإستراتز في الغشاء المخاطي للأمعاء والدوران البابي أثناء الامتصاص من الجهاز الهضمي. الفضلات كان متوسط التوافر البيولوجي المطلق للأولميسارتان ، في صيغة الأقراص ، 25.6٪.
يتم الوصول إلى متوسط تركيز البلازما الذروة (Cmax) للديولمسارتان في غضون ساعتين تقريبًا من تناول أولميسارتان ميدوكسوميل عن طريق الفم ؛ تزداد تركيزات أولميسارتان في البلازما خطيًا تقريبًا مع زيادة الجرعة الفموية الواحدة إلى حوالي 80 مجم.
إدارة الغذاء لها تأثيرات قليلة على التوافر البيولوجي للأولميسارتان ، وبالتالي ، يمكن إعطاء أولميسارتان ميدوكسوميل في حالة الصيام أو التغذية.
لم يلاحظ أي فروق ذات صلة سريريًا في الحرائك الدوائية لأولميسارتان تعتمد على جنس المريض.
يرتبط أولميسارتان بقوة ببروتينات البلازما (99.7٪) ، ولكن احتمال حدوث تفاعلات إزاحة ملزمة للبروتين مهم سريريًا بين أولميسارتان والمواد الفعالة الأخرى شديدة الارتباط التي يتم تناولها بشكل متزامن منخفضة (كما يتضح من عدم وجود "تفاعل مهم سريريًا بين أولميسارتان ميدوكسوميل ووارفارين إن ارتباط أولميسارتان بخلايا الدم لا يكاد يذكر. متوسط حجم التوزيع بعد الحقن الوريدي منخفض (16-29 لتر).
التحول البيولوجي والقضاء
كان إجمالي تصفية أولميسارتان في البلازما 1.3 لتر / ساعة (CV ، 19٪) ، منخفض نسبيًا عند مقارنته بالتدفق الكبدي (حوالي 90 لتر / ساعة). تم إفراز النسبة المئوية من النشاط الإشعاعي المعطى في البول (إلى حد كبير في غضون 24 ساعة بعد الإعطاء) ، بينما تم إفراز النشاط الإشعاعي المتبقي في البراز. بناءً على التوافر البيولوجي النظامي بنسبة 25 ، 6٪ ، يمكن تقدير أن أولميسارتان الممتص قد تم التخلص منه عن طريق الإطراح الكلوي (حوالي 40٪) والكبد الصفراوي (حوالي 60٪). تم تحديد جميع النشاط الإشعاعي المستعاد على أنه أولميسارتان. لم يتم تحديد أي مستقلبات مهمة أخرى. الدائرة المعوية الكبدية لأولميسارتان ضئيلة. نظرًا لأنه يتم التخلص من كمية كبيرة من أولميسارتان عبر الطريق الصفراوي ، فإن استخدامه في المرضى الذين يعانون من انسداد القنوات الصفراوية هو بطلان (انظر القسم 4.3).
يتراوح عمر النصف النهائي للتخلص من أولميسارتان بين 10 و 15 ساعة بعد تناوله عن طريق الفم المتكرر. تم تحقيق حالة الاستقرار بعد الإدارات القليلة الأولى ولم يتم الكشف عن تراكم إضافي بعد 14 يومًا من الإعطاء المتكرر. كان التصفية الكلوية حوالي 0.5-0.7 لتر / ساعة وكانت مستقلة عن الجرعة.
تفاعل الأدوية
Colesevelam ، عامل عزل حمض الصفراء
أدى الاستخدام المتزامن لـ 40 ملغ من أولميسارتان ميدوكسوميل و 3750 ملغ من هيدروكلوريد كوليسيفيلام إلى الأشخاص الأصحاء إلى انخفاض بنسبة 28٪ في Cmax و 39٪ في المساحة تحت المنحنى AUC من أولميسارتان. لوحظت تأثيرات طفيفة ، 4٪ و 15٪ ، على التوالي ، في Cmax و AUC عندما تم إعطاء أولميسارتان ميدوكسوميل 4 ساعات قبل هيدروكلوريد كوليسيفيلام. تم تقليل عمر النصف للتخلص من أولميسارتان بنسبة 50-52٪ بغض النظر عن الإعطاء المصاحب أو قبل 4 ساعات من هيدروكلوريد كوليسيفيلام (انظر القسم 4.5).
أملوديبين (العنصر النشط في بيفيس)
الامتصاص والتوزيع
بعد تناول الجرعات العلاجية عن طريق الفم ، يتم امتصاص أملوديبين جيدًا ، وتبلغ ذروة مستوياته في البلازما خلال 6-12 ساعة بعد الإعطاء. تم تقدير التوافر الحيوي المطلق بما بين 64 و 80٪ ، وحجم التوزيع حوالي 21 لتر / كجم ، وقد أظهرت الدراسات في المختبر أن أملوديبين يرتبط بحوالي 97.5٪ ببروتينات البلازما ، ولا يغير الغذاء من التوافر الحيوي للأملوديبين.
التحول البيولوجي والقضاء
يبلغ عمر النصف النهائي للتخلص من البلازما ما يقرب من 35-50 ساعة ، وهو ما يبرر تناوله مرة واحدة يوميًا.يتم التمثيل الغذائي للأملوديبين على نطاق واسع بواسطة الكبد إلى مركبات غير نشطة ، ويتم التخلص من 10 ٪ في البول كجزيء أساسي و 60 ٪ في صورة التمثيل الغذائي .
أولميسارتان ميدوكسوميل وأملوديبين (مكونات نشطة من بيفيس)
مجموعات خاصة
عدد الأطفال (أقل من 18 عامًا):
لا توجد بيانات عن الحرائك الدوائية متوفرة لدى مرضى الأطفال.
كبار السن (65 عامًا أو أكبر):
في مرضى ارتفاع ضغط الدم ، تمت زيادة المساحة تحت المنحنى المستقرة للأولميسارتان بحوالي 35٪ في كبار السن (65 إلى 75 عامًا) وبنسبة 44٪ تقريبًا في كبار السن (3 75 عامًا) مقارنةً بالمرضى الأصغر سنًا (انظر القسم 4.2). قد يكون هذا مرتبطًا ، جزئيًا على الأقل ، بانخفاض متوسط في وظائف الكلى في هذه المجموعة من المرضى. ومع ذلك ، فإن نظام الجرعات الموصى به عند كبار السن هو نفسه ، على الرغم من ضرورة توخي الحذر عند زيادة الجرعة.
الوقت للوصول إلى أعلى تركيز في البلازما من أملوديبين مماثل في الأشخاص الصغار وكبار السن.يميل تصفية أملوديبين إلى الانخفاض في كبار السن مما يؤدي إلى زيادة AUC ونصف عمر الإطراح. كانت الزيادات في AUC ونصف عمر الإطراح في مرضى قصور القلب الاحتقاني كما هو متوقع بالنسبة لعمر مجموعة المرضى المشاركة في هذه الدراسة (انظر القسم 4.4).
تغير وظائف الكلى:
في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى ، تمت زيادة المساحة تحت المنحنى المستقرة للأولميسارتان بنسبة 62٪ و 82٪ و 179٪ في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي خفيف ومتوسط وشديد ، على التوالي ، مقارنة بالضوابط الصحية (انظر الأقسام 4.2 ، 4.4).
يتم استقلاب أملوديبين بشكل كبير إلى مستقلبات غير نشطة ، حيث يتم إخراج 10٪ من المادة في البول دون تغيير ، ولا ترتبط التغيرات في تركيزات الأملوديبين في البلازما بدرجة القصور الكلوي. في هؤلاء المرضى ، يمكن إعطاء أملوديبين بالجرعة العادية. أملوديبين غير قابل للاتصال.
وظائف الكبد المتغيرة:
بعد تناول واحد عن طريق الفم ، كانت قيم أولميسارتان بالجامعة أعلى بنسبة 6٪ و 65٪ ، على التوالي ، في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف ومتوسط مقارنة بالأشخاص ذوي وظائف الكبد الطبيعية.كان الإعطاء 0.26٪ في الأصحاء ، 0.34٪ في المرضى مع اختلال كبدي خفيف و 0.41٪ في أولئك الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل.بعد الإعطاء المتكرر عن طريق الفم في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي معتدل ، كانت قيم أولميسارتان تحت المنحنى لا تزال أعلى بنسبة 65٪ من الأشخاص الذين يعانون من وظائف الكبد الطبيعية. متوسط قيم C لأولميسارتان متشابه في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي وفي الأشخاص الأصحاء ، ولم يتم دراسة أولميسارتان ميدوكسوميل في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر الأقسام 4.2 ، 4.4).
تتوفر بيانات سريرية محدودة للغاية فيما يتعلق بإعطاء أملوديبين في المرضى الذين يعانون من القصور الكبدي. في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد ، يتم تقليل تصفية أملوديبين وإطالة عمر النصف ، مما يؤدي إلى زيادة قيم AUC بحوالي 40٪ -60٪ (انظر الأقسام 4.2 ، 4.4).
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية
بناءً على ملف السمية غير السريرية لكل مادة ، لا يُتوقع حدوث تفاقم سمية للمزيج ، حيث تعمل المادتان على أهداف مختلفة: كلية أولميسارتان ميدوكسوميل وقلب أملوديبين.
في دراسة سمية متكررة للجرعة لمزيج أولميسارتان ميدوكسوميل / أملوديبين عن طريق الفم لمدة ثلاثة أشهر في الفئران ، لوحظت التغييرات التالية: انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء ذات الصلة والتغيرات الكلوية ، وكلاهما يرجع إلى أولميسارتان ؛ تغيرات معوية (تمدد التجويف و انتشار سماكة الغشاء المخاطي للدقاق والقولون) الغدة الكظرية (تضخم الخلايا القشرية الكبيبية وتفريغ الخلايا القشرية الحزامية) وتضخم قنوات الغدة الثديية ، المرتبط بالأملوديبين. لا تؤدي هذه التغييرات إلى زيادة السمية الحالية والمبلغ عنها سابقًا بشكل فردي للمكونين النشطين ، كما أنها لا تؤدي إلى سمية جديدة ، ولم يتم ملاحظة أي تأثيرات تآزرية سمية.
أولميسارتان ميدوكسوميل (العنصر النشط في بيفيس)
في دراسات السمية المزمنة التي أجريت على الجرذان والكلاب ، تبين أن أولميسارتان ميدوكسوميل له تأثيرات مماثلة لمناهضات مستقبلات AT1 الأخرى ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين: زيادة اليوريا في البلازما (BUN) والكرياتينين ؛ انخفاض في وزن القلب. الحد من معلمات كريات الدم الحمراء (كريات الدم الحمراء ، الهيموغلوبين ، الهيماتوكريت) ؛ المؤشرات النسيجية للضرر الكلوي (الآفات التجديدية للظهارة الكلوية ، سماكة الغشاء القاعدي ، توسع الأنبوبي) وقد لوحظت هذه التأثيرات الضائرة الناتجة عن التأثيرات الدوائية لأولميسارتان ميدوكسوميل في الدراسات قبل السريرية مع مضادات مستقبلات AT1 الأخرى ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و يمكن تقليله بالإعطاء الفموي المتزامن لكلوريد الصوديوم. لوحظ زيادة نشاط الرينين في البلازما وتضخم / فرط تنسج الخلايا المجاورة للكبيبات في كلا النوعين ، ويبدو أن هذه التغيرات ، التي تعتبر من التأثيرات الصنفية النموذجية لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات AT1 ، ليس لها صلة إكلينيكية.
كما هو الحال مع مضادات مستقبلات AT1 الأخرى ، فقد ثبت أن أولميسارتان ميدوكسوميل يزيد من حدوث الانكسارات الصبغية في مزارع الخلايا في المختبر. لم تُلاحظ أي آثار ذات صلة في العديد من الدراسات التي أجريت في الجسم الحي باستخدام أولميسارتان ميدوكسوميل بجرعات فموية عالية جدًا تصل إلى 2000 مجم / كجم. تشير البيانات العامة من برنامج السمية الجينية الشامل إلى أن أولميسارتان من غير المرجح أن تظهر أي آثار. استعمال.لم يُظهر أولميسارتان ميدوكسوميل السرطنة في دراسة لمدة عامين على الفئران أو دراستين عن السرطنة لمدة ستة أشهر في الفئران المعدلة وراثيا.
في الدراسات الإنجابية التي أجريت على الجرذان ، لم يؤثر أولميسارتان ميدوكسوميل على الخصوبة ولم يكن هناك دليل على حدوث ماسخة. كما هو الحال مع مضادات الأنجيوتنسين 2 الأخرى ، تم تقليل بقاء النسل بعد التعرض لأولميسارتان ميدوكسوميل ولوحظ اتساع الحوض الكلوي بعد تعرض الأفراس أثناء الحمل والرضاعة المتأخرة: كما هو الحال مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، أظهر أولميسارتان ميدوكسوميل أنه أكثر سمية في الأرانب الحوامل منه في الجرذان الحوامل ، ولكن لم يكن هناك أي مؤشر على التأثيرات السامة للجنين.
أملوديبين (العنصر النشط في بيفيس)
علم السموم التناسلية
أظهرت دراسات التكاثر في الجرذان والفئران تأخر الولادة ، والمخاض المطول ، وانخفاض بقاء الأطفال حديثي الولادة بجرعات تقارب 50 ضعف الجرعة البشرية الموصى بها على أساس نسبة مجم / كجم.
تقليل الخصوبة
لم يكن هناك أي تأثير على خصوبة الفئران التي عولجت بالأملوديبين (ذكور لمدة 64 يومًا والإناث لمدة 14 يومًا قبل التزاوج) بجرعات تصل إلى 10 مجم / كجم / يوم (ما يعادل 8 أضعاف الجرعة القصوى البالغة 10 مجم في الجرعة الموصى بها. أساس مجم / م 2 في البشر *). أظهرت دراسة أخرى أجريت على ذكور الجرذان التي عولجت بأملوديبين بيسيلات لمدة 30 يومًا بجرعة مماثلة لتلك التي تُعطى للإنسان (ملغم / كغم) ، انخفاضًا في هرمون التستوستيرون وهرمون تحفيز الجريب في البلازما ، وكذلك انخفاض في الكثافة. عدد خلايا الحيوانات المنوية الناضجة وخلايا سيرتولي.
التسرطن والطفرات
لم تظهر الجرذان والفئران التي عولجت لمدة عامين بأملوديبين الغذائي ، بتركيزات محسوبة لتوفير مستويات يومية من 0.5 و 1.25 و 2.5 ملغم / كغم / يوم ، أي دليل على السرطنة. كانت أعلى جرعة (للجرذان التي تساوي ضعف الحد الأقصى للجرعة السريرية الموصى بها 10 مجم على أساس مجم / م 2 في البشر * وللفئران المشابهة لهذه الجرعة القصوى الموصى بها) قريبة من الحد الأقصى للجرعة المسموح بها للفئران ، ولكن ليس من الجرذان .
لم تكشف دراسات الطفرات الجينية عن أي آثار متعلقة بالعقاقير على المستوى الجيني أو الكروموسومي.
* تحسب على مريض وزنه 50 كغ.
06.0 المعلومات الصيدلانية
06.1 السواغات
جوهر الجهاز اللوحي
نشا الذرة المبللة مسبقا
السليلوز الجريزوفولفين السيليسي (السليلوز الجريزوفولفين مع ثاني أكسيد السيليكون الغرواني)
الصوديوم Croscarmellose
ستيرات المغنيسيوم
طلاء
كحول بولي فينيل
ماكروغول 3350
تلك
ثاني أكسيد التيتانيوم (171 هـ)
أكسيد الحديد (III) أصفر (E 172) (أقراص مغلفة بفيلم 40 مجم / 5 مجم و 40 مجم / 10 مجم فقط)
أكسيد الحديد الأحمر (III) (E 172) (أقراص Bivis 40 مجم / 10 مجم فقط)
06.2 عدم التوافق
غير ذات صلة.
06.3 فترة الصلاحية
5 سنوات.
06.4 احتياطات خاصة للتخزين
لا يتطلب هذا الدواء أي شروط تخزين خاصة.
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة
بثور OPA / الألومنيوم / PVC / الألومنيوم.
عبوات تحتوي على 14 ، 28 ، 30 ، 56 ، 90 ، 98 ، 10x28 ، أو 10 × 30 مضغوطة ملبسة بالفيلم. تحتوي عبوات اللويحة المثقبة على 10 و 50 و 500 قرص مغلف.
قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.
06.6 تعليمات الاستخدام والتداول
لا توجد تعليمات خاصة.
07.0 حامل ترخيص التسويق
MENARINI INTERNATIONAL Operations Luxembourg S.A.
1، Avenue de la Gare، L-1611 - لوكسمبورج
تاجر للبيع: Laboratori Guidotti S.p.A. - عبر ليفورنيز 897 ، لا فيتولا - بيزا
08.0 رقم ترخيص التسويق
أقراص مغلفة بفيلم BIVIS 20 ملغ / 5 ملغ:
14 حبة AIC n. 038947014
28 حبة AIC n. 038947026
30 حبة AIC n. 038947038
56 حبة AIC n. 038947040
90 حبة AIC n. 038947053
98 حبة AIC n. 038947065
10x28 حبة AIC n. 038947077
10 × 30 حبة AIC n. 038947089
10 أقراص AIC n. 038947091
50 حبة AIC n. 038947103
500 قرص AIC n. 038947115
أقراص BIVIS 40mg / 5mg المغلفة:
14 حبة AIC n. 038947127
28 حبة AIC n. 038947139
30 حبة AIC n. 038947141
56 حبة AIC n. 038947154
90 حبة AIC n. 038947166
98 حبة AIC n. 038947178
10x28 حبة AIC n. 038947180
10 × 30 حبة AIC n. 038947192
10 أقراص AIC n. 038947204
50 حبة AIC n. 038947216
500 قرص AIC n. 038947228
أقراص BIVIS 40 مجم / 10 مجم مغلفة بالفيلم:
14 حبة AIC n. 038947230
28 حبة AIC n. 038947242
30 حبة AIC n. 038947255
56 حبة AIC n. 038947267
90 حبة AIC n. 038947279
98 حبة AIC n. 038947281
10x28 حبة AIC n. 038947293
10 × 30 حبة AIC n. 038947305
10 أقراص AIC n. 038947317
50 حبة AIC n. 038947329
500 قرص AIC n. 038947331
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض
تاريخ أول ترخيص: 28 أبريل 2009
تاريخ آخر تجديد: 12 يوليو 2013
10.0 تاريخ مراجعة النص
أبريل 2015
