دوبلافين - نشرة العبوة - منشورات

رئيسي / منشورات / 2021

دوبلافين - نشرة العبوة

دواعي الإستعمال موانع الإستعمال احتياطات الإستعمال تحذيرات التفاعلات الجرعة وطريقة الإستعمال جرعة زائدة تأثيرات غير مرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين

المواد الفعالة: كلوبيدوجريل ، حمض أسيتيل الساليسيليك

ديوبلافين 75 مجم / 75 مجم أقراص مغلفة

تتوفر ملحقات عبوات Duoplavin لأحجام العبوات:

ديوبلافين 75 مجم / 75 مجم أقراص مغلفة
ديوبلافين 75 مجم / 100 مجم أقراص مغلفة

لماذا يستخدم Duoplavin؟ لما هذا؟

يحتوي DuoPlavin على clopidogrel وحمض acetylsalicylic (ASA) ، وينتمي إلى مجموعة من الأدوية تسمى العوامل المضادة للصفيحات. الصفائح الدموية هي عناصر مجهرية الحجم من الدم تتجمع معًا أثناء تخثر الدم. من خلال منع هذا التكتل في أنواع معينة من الأوعية الدموية (تسمى الشرايين) ، تقلل العوامل المضادة للصفيحات من احتمال حدوث جلطات الدم (وهي ظاهرة تسمى تجلط الشرايين).

يتم تناول DuoPlavin من قبل البالغين لمنع تشكل جلطات الدم في الشرايين المتصلبة والتي يمكن أن تسبب أحداث تصلب الشرايين (مثل السكتة الدماغية أو النوبة القلبية أو الوفاة).

تم وصف DuoPlavin لك بدلاً من دوائين منفصلين ، clopidogrel و ASA ، للمساعدة في منع تجلط الدم لأنك عانيت سابقًا من نوع حاد من آلام الصدر المعروفة باسم `` الذبحة الصدرية غير المستقرة '' أو النوبة القلبية (النوبة القلبية في عضلة القلب). لعلاج هذه الحالة ، قد يكون طبيبك قد وضع دعامة في الشريان المسدود أو الضيق لاستعادة تدفق الدم.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام Duoplavin

لا تأخذ DuoPlavin

إذا كنت تعاني من حساسية تجاه عقار كلوبيدوجريل أو حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء
إذا كنت تعاني من حساسية تجاه أدوية أخرى تسمى العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ، والتي تستخدم بشكل عام لعلاج الحالات المؤلمة و / أو الالتهابية للعضلات أو المفاصل.
إذا كنت تعاني من حالة طبية تشمل مزيجًا من الربو وإفرازات الأنف (سيلان الأنف) والأورام الحميدة الأنفية (نوع من النمو في الأنف).
إذا كان لديك نزيف نشط ، مثل "قرحة في المعدة أو نزيف في منطقة من الدماغ.
إذا كان لديك مرض كبدي حاد.
إذا كان لديك مرض شديد في الكلى.
إذا كنت في الأشهر الثلاثة الأخيرة من الحمل

احتياطات الاستخدام ما الذي يجب أن تعرفه قبل تناول دووبلافين Duoplavin

في حالة حدوث أي من الحالات المذكورة أدناه ، أخبر طبيبك قبل تناول DuoPlavin:

إذا كان لديك خطر حدوث نزيف مثل:

حالة طبية تعرضك لخطر النزيف الداخلي (مثل "قرحة المعدة)
اضطراب في الدم يجعلك عرضة للنزيف الداخلي (نزيف داخل أي نسيج أو عضو أو مفصل في جسمك)
إصابة خطيرة حديثة
الجراحة الحديثة (بما في ذلك جراحة الأسنان)
الجراحة المجدولة (بما في ذلك جراحة الأسنان) في الأيام السبعة المقبلة إذا كان لديك جلطة في "شريان الدماغ (السكتة الدماغية) التي حدثت في الأيام السبعة الماضية
إذا كان لديك مرض في الكلى أو الكبد
إذا كنت قد عانيت من قبل من الربو أو كان لديك أي ردود فعل تحسسية بما في ذلك رد فعل لأي دواء يستخدم لعلاج مرضك
إذا كنت تعاني من النقرس
إذا كان لديك حالة تعرف بنقص هيدروجيناز الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD) ، بسبب خطر الإصابة بنوع معين من فقر الدم (انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء).

أثناء تناول DuoPlavin:

يجب عليك إبلاغ طبيبك

في حال كنت بحاجة إلى إجراء عملية جراحية (بما في ذلك جراحة الأسنان)
إذا كنت تعاني من آلام في المعدة أو في البطن أو "نزيف في المعدة أو الأمعاء" (براز أحمر أو أسود).
يجب أن تخبر طبيبك على الفور إذا كنت تعاني من حالة طبية تُعرف باسم فرفرية نقص الصفيحات التخثرية أو PTT والتي تشمل الحمى والكدمات تحت الجلد والتي تظهر على شكل نقاط حمراء ، مع أو بدون إجهاد شديد غير مبرر أو ارتباك أو اصفرار الجلد أو العينين (اليرقان) ).
إذا جرحت أو جرحت نفسك ، فقد يستغرق الأمر وقتًا أطول من المعتاد حتى يتوقف النزيف. هذا بسبب الطريقة التي يعمل بها الدواء لأنه يمنع تكوين جلطات الدم. بالنسبة للجروح والإصابات الطفيفة ، مثل جرح نفسك أو الحلاقة ، فهذه ليست مشكلة في العادة. ومع ذلك ، إذا كنت قلقًا بشأن النزيف ، فيجب عليك الاتصال بطبيبك على الفور (انظر قسم "الآثار الجانبية المحتملة").
قد يطلب طبيبك اختبارات الدم.

الأطفال والمراهقون

لا ينصح باستخدام DuoPlavin لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا. هناك ارتباط محتمل بين حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA) ومتلازمة راي عندما يتم تناول الأدوية التي تحتوي على ASA من قبل الأطفال أو المراهقين المصابين بعدوى فيروسية. متلازمة راي مرض نادر جدًا يمكن أن يكون قاتلاً.

التفاعلات: الأدوية أو الأطعمة التي يمكن أن تعدل من تأثير Duoplavin

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى.

قد تؤثر بعض الأدوية على استخدام DuoPlavin أو العكس.

يجب أن تخبر طبيبك بشكل خاص إذا كنت تتناول:

مضادات التخثر الفموية ، الأدوية المستخدمة لتقليل تخثر الدم
ASA أو دواء آخر مضاد للالتهاب غير ستيرويدي ، وعادة ما يستخدم لعلاج الحالات المؤلمة و / أو الالتهابية للعضلات أو المفاصل
الهيبارين أو أي دواء آخر عن طريق الحقن يستخدم لتقليل تخثر الدم
أوميبرازول ، إيزوميبرازول أو سيميتيدين ، الأدوية المستخدمة لعلاج مشاكل المعدة ، ميثوتريكسات ، دواء يستخدم لعلاج أمراض المفاصل الشديدة (التهاب المفاصل الروماتويدي) أو مرض جلدي (الصدفية)
البروبينسيد ، بنزبرومارون أو سلفينبيرازون ، الأدوية المستعملة لعلاج النقرس
فلوكونازول ، فوريكونازول ، سيبروفلوكساسين ، أو كلورامفينيكول ، الأدوية المستخدمة لمكافحة الالتهابات البكتيرية والفطرية
كاربامازيبين أو أوكسكاربازيبين ، أدوية لعلاج بعض أشكال الصرع
تيكلوبيدين ، عوامل أخرى مضادة للصفيحات ،
مثبط انتقائي لاسترداد السيروتونين (بما في ذلك ، على سبيل المثال لا الحصر ، فلوكستين أو فلوفوكسامين) ، الأدوية المستخدمة عادة لعلاج الاكتئاب ،
موكلوبميد ، دواء يستخدم لعلاج الاكتئاب.

يجب عليك التوقف عن أي علاج آخر للكلوبيدوجريل أثناء تناول DuoPlavin.

لا ينبغي أن يسبب الاستخدام العرضي لـ ASA (لا يتجاوز 1000 مجم في 24 ساعة) مشاكل بشكل عام ، ولكن يجب مناقشة الاستخدام المطول لـ ASA في ظروف أخرى مع طبيبك أو الصيدلي.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

الحمل والرضاعة

لا تستخدم هذا الدواء خلال الأشهر الثلاثة الأخيرة من الحمل.

يفضل عدم استخدام هذا الدواء خلال الأشهر الثلاثة الأولى والثانية من الحمل.

إذا كنت حاملاً أو تشك في أنك حامل ، أخبر طبيبك أو الصيدلي قبل تناول DuoPlavin. إذا أصبحت حاملاً أثناء تناول DuoPlavin ، فاستشيري طبيبك على الفور ، حيث يوصى بعدم تناول DuoPlavin أثناء الحمل.

يجب ألا ترضع أثناء استخدام هذا الدواء.

إذا كنت في فترة الرضاعة ، أو تخططين للإرضاع ، استشيري طبيبك قبل تناول هذا الدواء.

اسأل طبيبك أو الصيدلي للحصول على المشورة قبل تناول أي دواء.

السياقة واستعمال الماكنات

من غير المحتمل أن يؤثر DuoPlavin على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات.

يحتوي DuoPlavin على اللاكتوز

إذا أخبرك طبيبك أن لديك "عدم تحمل لبعض السكريات (مثل اللاكتوز) ، فاستشر طبيبك قبل تناول هذا الدواء.

يحتوي DuoPlavin على زيت الخروع المهدرج

هذا يمكن أن يسبب اضطراب في المعدة والإسهال.

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Duoplavin: Posology

احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك أو الصيدلي. إذا كنت غير متأكد ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

الجرعة الموصى بها هي قرص DuoPlavin واحد في اليوم ، يؤخذ عن طريق الفم مع كوب من الماء مع أو بدون طعام.

يجب أن تتناول الدواء في نفس الوقت كل يوم.

بناءً على حالتك ، سيحدد طبيبك مدة العلاج بدواء DuoPlavin. إذا كنت قد أصبت بنوبة قلبية ، يجب وصف هذا الدواء لمدة 4 أسابيع على الأقل. في أي حال ، يجب تناول DuoPlavin للمدة التي يراها الطبيب ضرورية.

الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا تناولت الكثير من دوبلافين

إذا تناولت ديوبلافين أكثر مما يجب

اتصل بطبيبك أو قسم الطوارئ في أقرب مستشفى لزيادة خطر النزيف.

إذا نسيت تناول DuoPlavin

إذا نسيت تناول جرعة ، ولكن تذكر خلال 12 ساعة من وقتك المعتاد ، تناول قرصًا واحدًا على الفور ثم تناول الجرعة التالية في الوقت المعتاد.

إذا مر أكثر من 12 ساعة ، ببساطة تناول الجرعة التالية في الوقت المعتاد.لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض قرص نسيته.

بالنسبة للحزم التي تحتوي على 14 و 28 و 84 قرصًا ، يمكنك التحقق من اليوم الذي تم فيه أخذ آخر قرص DuoPlavin عن طريق التحقق من التقويم المطبوع على اللويحة.

إذا توقفت عن تناول DuoPlavin

لا تتوقف عن العلاج إلا إذا طلب منك طبيبك ذلك. قبل التوقف أو إعادة العلاج ، اتصل بطبيبك.

إذا كان لديك أي أسئلة أخرى حول استخدام هذا الدواء ، اسأل طبيبك أو الصيدلي.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لدوبلافين

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

اتصل بطبيبك على الفور إذا:

حمى ، علامات عدوى أو ضعف شديد. قد تكون هذه الآثار نتيجة لانخفاض نادر في بعض خلايا الدم
علامات مشاكل الكبد مثل اصفرار الجلد و / أو العينين (اليرقان) ، مع أو بدون نزيف يظهر تحت الجلد كنقاط حمراء و / أو ارتباك (انظر قسم "التحذيرات والاحتياطات")
انتفاخ في الفم أو اضطرابات الجلد مثل الطفح الجلدي والحكة والبثور. يمكن أن تكون هذه علامات لرد فعل تحسسي

التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا الذي تم الإبلاغ عنه مع DuoPlavin هو النزيف. قد يظهر النزيف على شكل نزيف في المعدة أو الأمعاء ، كدمات ، كدمات (نزيف غير عادي أو كدمات تحت الجلد) ، نزيف في الأنف ، دم في البول. في حالات قليلة ، تم الإبلاغ عن نزيف في العين ، داخل الجمجمة (خاصةً). في كبار السن) ، في الرئتين والمفاصل.

إذا كنت تعاني من نزيف مطول أثناء تناول ديوبلافين

إذا جرحت أو جرحت نفسك ، فقد يستغرق الأمر وقتًا أطول من المعتاد حتى يتوقف النزيف. هذا بسبب الطريقة التي يعمل بها الدواء لأنه يمنع تكوين جلطات الدم. بالنسبة للجروح والإصابات الطفيفة ، مثل جرح نفسك أو الحلاقة ، فهذه ليست مشكلة في العادة. ومع ذلك ، إذا كنت قلقًا بشأن النزيف ، فيجب عليك الاتصال بطبيبك على الفور (انظر القسم 2 "التحذيرات والاحتياطات").

تشمل الآثار الجانبية الأخرى:

أعراض جانبية شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 معالجين):

الإسهال وآلام البطن وعسر الهضم والحموضة المعوية.

أعراض جانبية غير شائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 100 معالج):

صداع ، قرحة في المعدة ، قيء ، غثيان ، إمساك ، غازات زائدة في المعدة أو الأمعاء ، طفح جلدي ، حكة ، دوار ، وخز وتنميل.

أعراض جانبية نادرة (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 1000 معالَج):

دوار

أعراض جانبية نادرة جدًا (قد تظهر لدى حتى 1 من بين 10000 معالج):

اليرقان (اصفرار الجلد و / أو العينين) ؛ حرقة في المعدة و / أو المريء (الحلق) ، ألم شديد في البطن مع أو بدون آلام الظهر ؛ حمى وضيق في التنفس يرتبط أحيانًا بالسعال ؛ ردود فعل تحسسية عامة (على سبيل المثال ؛ شعور منتشر بالدفء مع توعك عام مفاجئ حتى الإغماء) ؛ تورم في الفم ؛ بثور على الجلد ؛ حساسية الجلد ؛ حرقان في الفم (التهاب الفم) ؛ انخفاض في ضغط الدم ؛ تخليط ؛ هلوسة ؛ ألم في المفاصل ؛ ألم عضلي ؛ تغيرات في الذوق ، التهاب الأوعية الشريانية الصغيرة.

التأثيرات غير المرغوب فيها ذات التردد غير معروف (لا يمكن تقدير التردد من البيانات المتاحة):

قرحة مثقوبة ، ورنين في الأذنين ، وفقدان السمع ، وردود فعل تحسسية مفاجئة تهدد الحياة ، وأمراض الكلى ، ونقص السكر في الدم ، والنقرس (حالة تتميز بألم المفاصل والتورم الناجم عن بلورات حمض اليوريك) ، وتفاقم الحساسية الغذائية ، وشكل معين من فقر الدم (انخفاض عدد خلايا الدم الحمراء) (انظر قسم "التحذيرات والاحتياطات".

أيضًا ، يمكن لطبيبك تحديد التغييرات في اختبارات الدم أو البول.

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني المدرج في الملحق الخامس. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على العبوة الكرتونية والبليستر بعد EXP ، يشير تاريخ انتهاء الصلاحية إلى اليوم الأخير من ذلك الشهر.

يحفظ في درجة حرارة أقل من 25 درجة مئوية.

لا تستخدم هذا الدواء إذا لاحظت أي علامات واضحة للتدهور.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

ما يحتويه DuoPlavin

المكونات النشطة هي كلوبيدوقرل وحمض أسيتيل الساليسيليك (ASA). يحتوي كل قرص على 75 مجم كلوبيدوجريل (كبريتات الهيدروجين) و 75 مجم من حمض أسيتيل الساليسيليك. المكونات الأخرى هي:

قلب القرص: مانيتول (E421) ، ماكروغول 6000 ، سليلوز دقيق التبلور ، سليلوز هيدروكسي بروبيل منخفض الاستبدال ، نشا الذرة ، زيت الخروع المهدرج ، (انظر قسم "يحتوي DuoPlavin على زيت الخروع المهدرج") ، وحمض دهني ، وسيليكا غرواني لا مائي
طلاء القرص: لاكتوز مونوهيدرات (انظر قسم "DuoPlavin يحتوي على اللاكتوز") ، هيدروكسي بروبيل (E464) ، ثاني أكسيد التيتانيوم (E171) ، ثلاثي أسيتين (E1518) ، أكسيد الحديد الأصفر (E172)
عامل التلميع: شمع كرنوبا

كيف يبدو DuoPlavin وما هي محتويات العبوة

أقراص DuoPlavin 75 mg / 75 mg هي أقراص بيضاوية ، محدبة قليلاً من الجانبين ، صفراء ، مغلفة بالفيلم ، منقوش عليها "C75" على جانب واحد و "A75" على الجانب الآخر. يتم توفير DuoPlavin في علب تحتوي على:

١٤ ، ٢٨ ، ٣٠ ، ٨٤ قرصًا من الألمنيوم / بثور الألمنيوم
أقراص 30x1 و 50x1 و 90x1 و 100x1 في جرعة واحدة مثقبة من الألومنيوم / بثور الألومنيوم.

قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Duoplavin في علامة التبويب "ملخص الخصائص". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. وحمل الإرضاع 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات 04.8 التأثيرات غير المرغوب فيها 04.9 الجرعات الزائدة 05.0 الخصائص الدوائية 05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية 05.2 الخصائص الحركية الدوائية 05.3 بيانات السلامة قبل السريرية 06.0 المعلومات الصيدلانية 06.1 المواد السواغ 06.2 عدم التوافق الذاتي 06.4 احتياطات التخزين 06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة. أول تفويض أو تجديد للترخيص 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للأدوية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلية 12.0 للأدوية المشعة ، تعليمات إضافية مفصلة حول تحضير الجودة

01.0 اسم المنتج الطبي

أقراص دوبلافين 75 مجم / 75 مجم مغلفة بالفيلم

02.0 التركيب النوعي والكمي

كل قرص مغلف يحتوي على 75 مجم كلوبيدوجريل (كبريتات الهيدروجين) و 75 مجم من حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA).

سواغ ذات تأثيرات معروفة:

يحتوي كل قرص مغلف على 7 ملغ من اللاكتوز و 3.3 ملغ من زيت الخروع المهدرج.

للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

قرص مغلف بالفيلم (قرص).

أصفر ، بيضاوي ، محدب الوجهين قليلاً ، محفور بـ "C75" على جانب واحد و "A75" على الجانب الآخر.

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

يشار إلى DuoPlavin في الوقاية من أحداث تصلب الشرايين في المرضى البالغين الذين يعالجون بالفعل باستخدام عقار كلوبيدوجريل وحمض أسيتيل الساليسيليك (ASA).

DuoPlavin هو دواء يتكون من جرعة ثابتة من تركيبة محددة لاستمرار العلاج في:

• متلازمة الشريان التاجي الحادة دون ارتفاع مقطع ST (الذبحة الصدرية غير المستقرة أو احتشاء عضلة القلب بدون موجات Q) ، بما في ذلك المرضى الذين يخضعون لوضع دعامة بعد التدخل التاجي عن طريق الجلد

• متلازمة الشريان التاجي الحادة مع ارتفاع الجزء ST في مرضى العلاج الدوائي المرشحين للعلاج حال التخثر.

لمزيد من المعلومات ، انظر القسم 5.1.

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

الجرعة

الكبار وكبار السن

يتم إعطاء DuoPlavin كجرعة يومية واحدة 75 مجم / 75 مجم.

يتم تناول DuoPlavin بعد بدء العلاج باستخدام عقار كلوبيدوجريل و ASA يعطى بشكل منفصل.

- في المرضى الذين يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة دون ارتفاع مقطع ST (الذبحة الصدرية غير المستقرة أو احتشاء عضلة القلب بدون موجات Q): لم يتم تحديد المدة المثلى للعلاج بشكل رسمي. استخدام دعم بيانات التجارب السريرية لمدة تصل إلى 12 شهرًا ولوحظت فائدة قصوى عند 3 أشهر (انظر القسم 5.1) ، إذا تم إيقاف DuoPlavin ، يمكن للمرضى الاستفادة من العلاج الفردي المستمر عامل مضاد للصفيحات.

- في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد مع ارتفاع الجزء ST: يجب أن يبدأ العلاج في أسرع وقت ممكن بعد ظهور الأعراض ويستمر لمدة 4 أسابيع على الأقل. لم يتم دراسة فائدة الجمع بين عقار كلوبيدوجريل مع ASA بعد أربعة أسابيع في هذه الحالة (انظر القسم 5.1) .إذا تم إيقاف DuoPlavin ، يمكن للمرضى الاستفادة من استمرار العلاج بعامل واحد مضاد للصفيحات.

إذا فاتتك جرعة:

• خلال 12 ساعة من الوقت المحدد: يجب على المرضى تناول الجرعة على الفور وتناول الجرعة التالية في الوقت المعتاد المحدد.

• أكثر من 12 ساعة: يجب على المرضى تناول جرعتهم في الوقت المحدد المحدد وعدم تناول جرعتين في نفس الوقت.

سكان الأطفال

لم يتم بعد إثبات سلامة وفعالية دواء DuoPlavin لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.لا ينصح باستخدام DuoPlavin في هذه الفئة من السكان.

فشل كلوي

يجب عدم استخدام DuoPlavin في المرضى الذين يعانون من اختلال كلوي حاد (انظر القسم 4.3).

الخبرة العلاجية للمرضى المصابين بقصور كلوي خفيف إلى متوسط محدودة (انظر القسم 4-4) لذا يوصى بالحذر عند استخدام DuoPlavin لدى هؤلاء المرضى.

قصور كبدي

يجب عدم استخدام DuoPlavin في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي شديد (انظر القسم 4.3).

الخبرة العلاجية للمرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي كبدي معتدل والذين قد يكون لديهم أهبة نزفية محدودة (انظر القسم 4.4) لذلك يوصى بالحذر عند استخدام DuoPlavin لدى هؤلاء المرضى.

طريقة الإعطاء

للاستخدام عن طريق الفم.

يمكن تناوله مع أو بدون وجبات.

04.3 موانع الاستعمال

بسبب وجود كلا المكونين في الدواء ، فإن DuoPlavin هو بطلان في حالة:

• فرط الحساسية للمواد الفعالة أو لأحد السواغات المدرجة في القسم 6.1.

• قصور كبدي شديد.

• النزيف المرضي في التقدم مثل على سبيل المثال. في حالة وجود قرحة هضمية أو نزيف

داخل القحف.

علاوة على ذلك ، نظرًا لوجود ASA ، يُمنع استخدامه أيضًا في حالة:

• فرط الحساسية للأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (NSAIDs) ومتلازمة الربو والتهاب الأنف والأورام الحميدة الأنفية. المرضى الذين يعانون من كثرة الخلايا البدينة الموجودة مسبقًا ، والذين يمكن أن يؤدي استخدام حمض أسيتيل الساليسيليك إلى تفاعلات فرط الحساسية الشديدة (بما في ذلك صدمة الدورة الدموية مع الاحمرار ، وانخفاض ضغط الدم ، وعدم انتظام دقات القلب والقيء).

• قصور كلوي حاد (تصفية الكرياتينين

• الثلث الثالث من الحمل (انظر القسم 4.6).

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

النزيف واضطرابات الدم

نظرًا لخطر النزيف والتفاعلات الضائرة المتعلقة بالدم ، يجب أخذ تعداد الدم الكامل و / أو الاختبارات المناسبة الأخرى في الاعتبار عند حدوث أعراض سريرية توحي بحدوث نزيف أثناء العلاج (انظر القسم 4.8). يستخدم بحذر في المرضى الذين قد يكونون في خطر زيادة النزيف بعد الصدمة أو الجراحة أو الحالات المرضية الأخرى وفي المرضى الذين يعالجون بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى بما في ذلك مثبطات COX-2. ) ، أو مضادات التخثر ، يجب متابعة المرضى عن كثب بحثًا عن أي علامات للنزيف ، بما في ذلك النزيف الخفي ، خاصة خلال الأسابيع الأولى من العلاج و / أو بعد إجراءات القلب أو الجراحة. لا ينصح بالإعطاء المشترك لـ DuoPlavin ومضادات التخثر الفموية لأنه قد يؤدي إلى زيادة شدة النزيف (انظر القسم 4.5).

قبل الخضوع لأي عملية جراحية وقبل تناول دواء جديد ، يجب على المرضى إخبار طبيبهم وطبيب الأسنان أنهم يعالجون بدواء DuoPlavin. إذا كان المريض سيخضع لعملية جراحية اختيارية ، فيجب مراجعة الحاجة إلى العلاج بعاملين مضادين للصفيحات ويجب النظر في إمكانية استخدام عامل مضاد للصفيحات واحد فقط.إذا احتاج المرضى إلى التوقف مؤقتًا عن العلاج بمضادات الصفيحات ، فيجب إيقاف إعطاء DuoPlavin لمدة 7 أيام قبل الجراحة.

يطيل DuoPlavin وقت النزف ويجب استخدامه بحذر في المرضى الذين يعانون من آفات عرضة للنزيف (خاصة الجهاز الهضمي وداخل العين).

يجب أيضًا تحذير المرضى من أن استخدام DuoPlavin يمكن أن يطيل أي نزيف وأنه يجب عليهم إبلاغ طبيبهم في حالة حدوث نزيف غير طبيعي (حسب الموقع أو المدة).

فرفرية نقص الصفيحات التخثرية (PTT)

تم الإبلاغ عن فرفرية نقص الصفيحات التخثرية (TTP) في حالات نادرة جدًا بعد استخدام عقار كلوبيدوجريل ، وأحيانًا بعد التعرض لفترة قصيرة ، ويتميز هذا بقلة الصفيحات وفقر الدم الانحلالي مجهري السبب المصاحب أو المصحوب بمشاكل عصبية أو ضعف كلوي أو حمى.

تعتبر TTP حالة قاتلة تتطلب علاجًا فوريًا بما في ذلك فصادة البلازما.

الهيموفيليا المكتسبة

تم الإبلاغ عن الهيموفيليا المكتسبة بعد استخدام عقار كلوبيدوجريل. في حالة إطالة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي المنشط المعزول (aPTT) مع النزيف المستمر أو بدونه ، يجب مراعاة الهيموفيليا المكتسبة.يجب إدارة المرضى الذين لديهم تشخيص مؤكد للهيموفيليا المكتسبة ومعالجتهم من قبل المتخصصين الطبيين ، ويجب إيقاف العلاج بالكلوبيدوجريل.

نوبة نقص تروية عابرة أو سكتة دماغية حديثة

أظهر الجمع بين ASA و clopidogrel زيادة في النزيف الشديد في المرضى الذين يعانون من نوبة إقفارية عابرة أو سكتة دماغية معرضين لخطر كبير لتكرار الأحداث الإقفارية.

السيتوكروم P450 2C19 (CYP2C19)

علم الوراثة الدوائية: عندما يتم إعطاء عقار كلوبيدوجريل بالجرعة الموصى بها للمرضى الذين يعانون من ضعف التمثيل الغذائي لـ CYP2C19 ، يقل تكوين المستقلب النشط للكلوبيدوجريل ويكون التأثير على وظيفة الصفائح الدموية طفيفًا ، وتتوفر الاختبارات لتحديد التركيب الجيني CYP2C19 للمريض.

بما أن الكلوبيدوجريل يتحول إلى مستقلبه النشط جزئيًا بواسطة CYP2C19 ، فمن المتوقع أن يؤدي استخدام الأدوية التي تثبط نشاط هذا الإنزيم إلى انخفاض في المستويات الدوائية لمستقلب الكلوبيدوجريل النشط. الأهمية السريرية لهذا التفاعل غير مؤكد. كإجراء احترازي ، يجب عدم تشجيع الاستخدام المتزامن لمثبطات CYP2C19 القوية أو المعتدلة (انظر القسم 4.5 للحصول على قائمة مثبطات CYP2C19 ؛ انظر أيضًا القسم 5.2).

ردود الفعل المتصالبة بين thienopyridines

يجب تقييم المرضى لمعرفة التاريخ السريري لفرط الحساسية تجاه ثينوبيريدين (مثل كلوبيدوجريل ، تيكلوبيدين ، براسوغريل) حيث تم الإبلاغ عن تفاعل تبادلي بين ثينوبيريدين (انظر القسم 4.8). يمكن أن يسبب Thienopyridines تفاعلات تحسسية معتدلة إلى شديدة مثل الطفح الجلدي أو الوذمة الوعائية أو تفاعلات الدم المتصالبة مثل قلة الصفيحات ونقص العدلات. المرضى الذين عانوا من رد فعل تحسسي و / أو دموي سابق تجاه أحد ثينوبيريدين قد يكون لديهم خطر متزايد لتطوير نفس الشيء أو "رد فعل آخر" لثينوبيريدين آخر. يُنصح بمراقبة علامات فرط الحساسية لدى المرضى الذين يعانون من حساسية معروفة تجاه ثينوبيريدين.

ينصح الحذر بسبب وجود ASA

• في المرضى الذين لديهم تاريخ من الربو أو اضطرابات الحساسية ، وذلك بسبب زيادة مخاطر تفاعلات فرط الحساسية

• في مرضى النقرس ، حيث أن الجرعات المنخفضة من ASA تزيد من تراكيز البول

• عند الأطفال والشباب الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ، حيث يوجد ارتباط محتمل بين ASA ومتلازمة راي. متلازمة راي مرض نادر جدًا يمكن أن يكون قاتلاً.

• يجب إعطاء هذا المنتج الطبي تحت إشراف طبي دقيق في المرضى الذين يعانون من نقص الجلوكوز 6 فوسفات ديهيدروجينيز (G6PD) ، بسبب خطر انحلال الدم (انظر القسم 4.8).

الجهاز الهضمي (GI)

يجب استخدام DuoPlavin بحذر في المرضى الذين لديهم تاريخ من القرحة الهضمية أو نزيف معدي معدي أو مع اضطرابات معدية معوية طفيفة لأن هذه قد تكون ناجمة عن قرحة معدية يمكن أن تؤدي إلى نزيف معدي. تم الإبلاغ عن آثار جانبية على الجهاز الهضمي (GI) بما في ذلك آلام في المعدة ، وحرقان ، وغثيان ، وقيء ونزيف معدي معوي.تعد الاضطرابات الطفيفة في الجهاز الهضمي ، مثل عسر الهضم ، شائعة ويمكن أن تحدث في أي وقت أثناء العلاج. مراقبة علامات تقرح الجهاز الهضمي والنزيف ، حتى في حالة عدم وجود اضطرابات معدية معوية سابقة ، يجب إبلاغ المرضى بعلامات وأعراض الآثار الجانبية المعدية المعوية والتدابير التي يجب اتخاذها في حالة حدوثها (انظر القسم 4.8).

سواغ

يحتوي DuoPlavin على اللاكتوز. المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الجالاكتوز ، ونقص Lapp-lactase أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز يجب ألا يأخذوا الدواء. يحتوي هذا الدواء على زيت الخروع المهدرج الذي يمكن أن يسبب اضطراب المعدة والإسهال.

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

مضادات التخثر الفموية

لا ينصح بالإعطاء المشترك لـ DuoPlavin ومضادات التخثر الفموية لأنه قد يؤدي إلى زيادة شدة النزيف (انظر القسم 4.4). على أية حال, لم يغير تناول عقار كلوبيدوجريل 75 ملغ / يوم الحرائك الدوائية لـ S-warfarin أو النسبة الدولية الموحدة (INR) في المرضى الذين يتلقون علاجًا طويل الأمد مع الوارفارين ، ويزيد التناول المشترك لكلوبيدوجريل والوارفارين من خطر حدوث نزيف بسبب التأثيرات. مستقل عن الارقاء.

مثبطات بروتين سكري IIb / IIIa

يجب استخدام DuoPlavin بحذر عند المرضى الذين يتناولون مثبطات بروتين سكري IIb / IIIa المصاحبة (انظر القسم 4.4).

الهيبارين

في دراسة سريرية أجريت على الأشخاص الأصحاء ، بعد إعطاء عقار كلوبيدوجريل ، لم يكن من الضروري تعديل جرعة الهيبارين ولم يتغير تأثير الهيبارين على التخثر. لم يكن للإعطاء المشترك للهيبارين أي تأثير على تثبيط تراكم الصفائح الدموية الناجم عن عقار كلوبيدوجريل. من الممكن حدوث تفاعل ديناميكي دوائي بين DuoPlavin والهيبارين ، مع زيادة خطر حدوث نزيف ، لذلك يجب توخي الحذر عند الاستخدام المتزامن (انظر القسم 4.4).

أدوية التخثر

تمت دراسة سلامة الإعطاء المتزامن لكلوبيدوجريل أو الفيبرين أو الأدوية الحالة للخثرة مع الهيبارين في المرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب الحاد. كان حدوث نزيف مهم سريريًا مشابهًا لما لوحظ عند إعطاء الأدوية الحالة للتخثر والهيبارين مع ASA (انظر القسم 4.8). لم يتم إثبات سلامة التناول المتزامن لـ DuoPlavin والأدوية الأخرى المخثرة بشكل رسمي ويجب إجراؤها بحذر ( انظر القسم 4.4).

مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية

في دراسة سريرية أجريت على متطوعين أصحاء ، أدى تناول كلوبيدوجريل ونابروكسين المصاحب له إلى زيادة النزيف المعدي المعوي الخفي. وبالتالي ، لا يوصى بالاستخدام المتزامن لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بما في ذلك مثبطات COX-2 (انظر القسم 4.4).

تشير البيانات التجريبية إلى أن الإيبوبروفين قد يثبط تأثير جرعة منخفضة من الأسبرين على تراكم الصفائح الدموية عند تناوله بشكل متزامن. ومع ذلك ، فإن قيود هذه البيانات والشكوك المحيطة باستقراء البيانات خارج الجسم الحي من الوضع السريري يعني أنه لا يمكن استخلاص استنتاجات مؤكدة بشأن الاستخدام المنتظم للإيبوبروفين وأنه لا توجد آثار ذات صلة سريريًا تعتبر محتملة للاستخدام العرضي للإيبوبروفين (انظر القسم 5.1).

ميتاميزول

قد يقلل الميتاميزول من تأثير ASA على تراكم الصفائح الدموية عند تناوله بشكل متزامن. لذلك ، يجب استخدام هذا المزيج بحذر عند المرضى الذين يتناولون جرعات منخفضة من ASA لحماية القلب.

مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs)

نظرًا لأن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تؤثر على تنشيط الصفائح الدموية وتزيد من خطر حدوث نزيف ، يجب أن يتم التعامل مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية مع عقار كلوبيدوجريل بحذر.

العلاج المصاحب الآخر مع عقار كلوبيدوجريل

بما أن الكلوبيدوجريل يتحول إلى مستقلبه النشط جزئيًا بواسطة CYP2C19 ، فمن المتوقع أن يؤدي استخدام المنتجات الطبية التي تثبط نشاط هذا الإنزيم إلى انخفاض في المستويات الدوائية للمستقلب النشط للكلوبيدوجريل. والأهمية السريرية لهذا التفاعل هي غير مؤكد. كإجراء احترازي ، يجب عدم تشجيع الاستخدام المتزامن لمثبطات CYP2C19 القوية أو المعتدلة (انظر القسمين 4.4 و 5.2).

تشمل الأدوية التي تثبط CYP2C19 أوميبرازول وإيزوميبرازول وفلوفوكسامين وفلوكستين وموكلوبيميد وفوريكونازول وفلوكونازول وتيكلوبيدين وسيبروفلوكساسين وسيميتيدين وكاربامازيبين وأوكسكاربازيبين وكلورامفينيكول.

مثبطات مضخة البروتون (PPIs):

أدى إعطاء أوميبرازول ، جرعة واحدة 80 ملغ / يوم ، وكلوبيدوجريل بشكل متزامن و 12 ساعة على حدة ، إلى تقليل التعرض للمستقلب النشط بنسبة 45٪ (جرعة تحميل) وبنسبة 40٪ (جرعة مداومة). تقليل تثبيط تراكم الصفائح الدموية بنسبة 39٪ (جرعة تحميل) و 21٪ (جرعة صيانة) تفاعل مماثل. تم الإبلاغ عن بيانات متناقضة حول الآثار السريرية لتفاعل الحرائك الدوائية (PK) / الديناميكا الدوائية (PD) فيما يتعلق بأحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية في كل من الدراسات السريرية والمراقبة. كإجراء احترازي ، يجب عدم تشجيع الاستخدام المتزامن لأوميبرازول أو إيزوميبرازول (انظر القسم 4.4).

لوحظ انخفاض أقل في التعرض للمستقلب مع البانتوبرازول ولانسوبرازول.

تم تخفيض تركيزات المستقلب النشط في البلازما بنسبة 20٪ (جرعة تحميل) و 14٪ (جرعة صيانة) أثناء العلاج المصاحب مع بانتوبرازول 80 مجم مرة واحدة يومياً. وقد ارتبط ذلك بانخفاض متوسط تثبيط تراكم الصفائح الدموية بنسبة 15٪ و 11٪ على التوالي. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن تناول عقار كلوبيدوجريل مع البانتوبرازول.

لا يوجد دليل على أن الأدوية الأخرى الخافضة لحمض المعدة مثل حاصرات H2 (باستثناء السيميتيدين وهو مثبط CYP2C19) أو مضادات الحموضة تتداخل مع النشاط المضاد للصفيحات في عقار كلوبيدوجريل.

أدوية أخرى

تم إجراء العديد من الدراسات السريرية الأخرى باستخدام عقار كلوبيدوجريل وغيره من العلاجات المصاحبة للتحقيق في التفاعلات الدوائية والحركية الدوائية المحتملة. لم يلاحظ أي تفاعلات دوائية ذات صلة عند إعطاء عقار كلوبيدوجريل مع أتينولول أو نيفيديبين بمفرده أو معًا. علاوة على ذلك ، لم يتأثر النشاط الديناميكي الدوائي للكلوبيدوجريل بشكل كبير بالإعطاء المصاحب للفينوباربيتال أو الإستروجين.

لم تتأثر الحرائك الدوائية للديجوكسين والثيوفيلين بالإعطاء المشترك مع عقار كلوبيدوجريل. لم تغير مضادات الحموضة من امتصاص عقار كلوبيدوجريل.

تشير البيانات المأخوذة من دراسة CAPRIE إلى أن الفينيتوين وتولبوتاميد اللذين يتم استقلابهما بواسطة CYP2C9 يمكن تناولهما بأمان بالتزامن مع عقار كلوبيدوجريل.

العلاجات الأخرى المصاحبة لـ ASA

تم الإبلاغ عن تفاعلات مع المنتجات الطبية التالية مع ASA:

مبيدات الحموضة (بنزبرومارون ، بروبينيسيد ، سلفينبيرازون)

ينصح بالحذر لأن ASA قد يثبط تأثير أدوية تحفيز حمض اليوريك من خلال القضاء التنافسي على حمض البوليك.

ميثوتريكسات

نظرًا لوجود ASA ، يجب إعطاء الميثوتريكسات المستخدم بجرعات أعلى من 20 مجم / أسبوع بحذر بالتزامن مع DuoPlavin لأن الأخير قد يثبط التخلص الكلوي من الميثوتريكسات ، مما قد يؤدي إلى تسمم نخاع العظام.

تفاعلات أخرى مع ASA

تم الإبلاغ أيضًا عن تفاعلات بين الأدوية التالية والجرعات الأعلى (المضادة للالتهابات) من ASA: مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، الأسيتازولاميد ، مضادات الصرع (الفينيتوين وحمض الفالبرويك) ، حاصرات بيتا ، مدرات البول وعوامل سكر الدم عن طريق الفم.

تفاعلات أخرى مع كلوبيدوقرل و ASA

تم تضمين أكثر من 30000 مريض في الدراسات السريرية مع عقار كلوبيدوجريل + ASA بجرعات صيانة أقل من أو تساوي 325 مجم وتلقوا العديد من الأدوية المصاحبة بما في ذلك مدرات البول وحاصرات بيتا ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات قنوات الكالسيوم وعوامل خفض الكوليسترول وموسعات الأوعية التاجية والعوامل المضادة لمرض السكر (بما في ذلك الأنسولين) ومضادات الصرع ومضادات البروتين السكري IIb / IIIa دون دليل على وجود تفاعلات سلبية مهمة سريريًا.

بالإضافة إلى المعلومات الموضحة أعلاه حول التفاعلات مع منتجات طبية محددة ، لم يتم إجراء دراسات التفاعل مع DuoPlavin وبعض المنتجات الطبية التي يتم تناولها بشكل شائع للمرضى الذين يعانون من مرض تصلب الشرايين.

04.6 الحمل والرضاعة

حمل

لا توجد بيانات سريرية عن التعرض لدواء DuoPlavin أثناء الحمل. لا ينبغي استخدام DuoPlavin خلال الثلثين الأولين من الحمل إلا إذا كانت الحالة السريرية للمرأة تتطلب علاجًا بـ clopidogrel / ASA.

بسبب وجود ASA ، فإن DuoPlavin هو بطلان خلال الأشهر الثلاثة الأخيرة من الحمل.

كلوبيدوقرل:

بما أنه لا توجد بيانات سريرية عن التعرض للكلوبيدوجريل أثناء الحمل ، فمن الأفضل تجنب استخدام ديكلوبيدوجريل أثناء الحمل كإجراء وقائي.

لا تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى آثار ضارة مباشرة أو غير مباشرة على الحمل أو نمو الجنين / الجنين أو الولادة أو نمو ما بعد الولادة (انظر القسم 5.3).

ك:

الجرعات المنخفضة (حتى 100 مجم / يوم):

تشير الدراسات السريرية إلى أن الجرعات التي تصل إلى 100 ملغ / يوم تقتصر على استخدام التوليد ، والتي تتطلب مراقبة متخصصة ، تبدو آمنة.

جرعات 100-500 مجم / يوم:

لا توجد خبرة إكلينيكية كافية بشأن استخدام الجرعات التي تزيد عن 100 مجم / يوم وحتى 500 مجم / يوم.

لذلك ، فإن التوصيات أدناه لجرعات 500 ملغ / يوم وما فوق صالحة أيضًا لنطاق الجرعات هذا.

جرعات 500 مجم / يوم وما فوق:

يمكن أن يؤثر تثبيط تخليق البروستاجلاندين سلبًا على الحمل و / أو نمو الجنين. تشير البيانات المستمدة من الدراسات الوبائية إلى أن هناك خطرًا متزايدًا للإجهاض والتشوهات القلبية وانشقاق المعدة بعد استخدام مثبط تخليق. البروستاجلاندين في بداية الحمل. الخطر المطلق تزداد نسبة تشوه القلب من أقل من 1٪ إلى ما يقرب من 1.5٪ ويعتقد أن الخطر يزداد مع جرعة ومدة العلاج.

في الحيوانات ، تبين أن إعطاء مثبطات تخليق البروستاجلاندين يسبب سمية إنجابية (انظر القسم 5.3). حتى الأسبوع الرابع والعشرين من انقطاع الطمث (الشهر الخامس من الحمل) ، لا ينبغي إعطاء حمض أسيتيل ساليسيليك إلا عند الضرورة القصوى. في حالة إعطاء حمض أسيتيل الساليسيليك لامرأة تحاول الحمل ، أو حتى الأسبوع الرابع والعشرين من انقطاع الطمث (الشهر الخامس من الحمل) ) ، يجب أن تكون الجرعة منخفضة قدر الإمكان وأن تكون مدة العلاج قصيرة قدر الإمكان.

منذ بداية الشهر السادس من الحمل ، يمكن لجميع مثبطات تخليق البروستاجلاندين أن تعرض الجنين لما يلي:

• السمية القلبية الرئوية (مع الإغلاق المبكر للقناة الشريانية وارتفاع ضغط الدم الرئوي).

• القصور الكلوي ، والذي يمكن أن يتطور إلى فشل كلوي مع قلة ماء الرحم.

على الأم والمولود في نهاية الحمل:

• احتمال إطالة زمن النزف ، وهو تأثير مضاد للصفيحات يمكن أن يحدث حتى عند الجرعات المنخفضة للغاية.

• منع تقلصات الرحم مع ما يترتب على ذلك من تأخير أو إطالة أمد المخاض.

حمل

من غير المعروف ما إذا كان عقار كلوبيدوجريل يُفرز في لبن الأم. أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن عقار كلوبيدوجريل يُفرز في الحليب. من المعروف أن ASA يُفرز بكميات محدودة في لبن الأم.

يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بدواء DuoPlavin.

خصوبة

لا توجد بيانات خصوبة معروفة مع DuoPlavin. لم يثبت أن عقار كلوبيدوجريل يغير الخصوبة في الدراسات التي أجريت على الحيوانات. من غير المعروف ما إذا كانت جرعة ASA في DuoPlavin تغير الخصوبة.

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

DuoPlavin ليس له تأثير أو تأثير ضئيل على القدرة على القيادة أو استخدام الآلات.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

ملخص ملف تعريف السلامة

تم تقييم سلامة عقار كلوبيدوجريل في أكثر من 42000 مريض شاركوا في الدراسات السريرية ، بما في ذلك أكثر من 30 ألف مريض عولجوا بالكلوبيدوجريل + ASA ، وأكثر من 9000 مريض عولجوا لمدة عام أو أكثر. تمت مناقشة التفاعلات الضائرة ذات الصلة سريريًا التي لوحظت في أربع دراسات رئيسية ، دراسة CAPRIE (دراسة مقارنة بين كلوبيدوجريل و ASA) ودراسات CURE و CLARITY و COMMIT (الدراسات التي تقارن كلوبيدوجريل بالاشتراك مع ASA مقابل ASA وحدها) تناقش أدناه. في دراسة CAPRIE ، كان عقار كلوبيدوجريل 75 مجم / يوم ، بشكل عام ، مشابهًا لـ ASA 325 مجم / يوم بغض النظر عن العمر والجنس والعرق للمرضى. بالإضافة إلى تجربة التجارب السريرية ، تم الإبلاغ عن ردود فعل سلبية أخرى بشكل عفوي.

النزيف هو رد الفعل الأكثر شيوعًا في كل من الدراسات السريرية وتجربة ما بعد التسويق ، حيث تم الإبلاغ عنه بشكل أساسي خلال الشهر الأول من العلاج. في دراسة CAPRIE في كل من المرضى الذين عولجوا بالكلوبيدوجريل و ASA ، كان النزيف 9.3٪. كانت نسبة حدوث الحالات الشديدة مماثلة لكلوبيدوجريل و ASA.

في دراسة CURE ، لم يكن هناك نزيف كبير زائد مع عقار كلوبيدوجريل + ASA في الأيام السبعة التالية لتطعيم مجازة الشريان التاجي في المرضى الذين توقفوا عن العلاج أكثر من 5 أيام قبل الجراحة.أيام قبل الجراحة الالتفافية ، كانت الإصابة 9.6٪ للكلوبيدوجريل + ASA و 6.3٪ لـ ASA وحده.

في دراسة CLARITY ، كانت هناك زيادة عامة في النزيف في مجموعة كلوبيدوجريل + ASA مقارنة بمجموعة ASA وحدها. كان حدوث نزيف كبير متشابهًا عبر المجموعات. كانت هذه النتيجة متسقة عبر مجموعات المرضى الفرعية المحددة بواسطة خصائص خط الأساس ونوع العلاج بمحلول الفيبرين أو علاج الهيبارين. في دراسة COMMIT ، كان المعدل الإجمالي للنزيف الدماغي الرئيسي غير الدماغي أو غير الدماغي. كان النزيف منخفضًا ومماثلًا في المجموعتين.

جدول التفاعلات العكسية

يسرد الجدول أدناه التفاعلات الضائرة ذات الصلة سريريًا التي لوحظت في التجارب السريرية أو التي تم الإبلاغ عنها تلقائيًا باستخدام عقار كلوبيدوجريل وحده ، مع ASA وحده أو مع كلوبيدوجريل بالاشتراك مع ASA. يتم تحديد ترددها باستخدام الاصطلاحات التالية: مشترك (≥1 / 100 ،

تصنيف الجهاز والجهاز مشترك غير مألوف نادر نادر جدا ، غير معروف اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي قلة الصفيحات ، قلة الكريات البيض ، فرط الحمضات قلة العدلات ، بما في ذلك قلة العدلات الشديدة فرفرية نقص الصفيحات التخثرية (PTT) (انظر القسم 4.4) ، فشل نخاع العظم ، فقر الدم اللاتنسجي ، قلة الكريات الشاملة ، قلة الكريات الحمر ثنائية الخطوط ، ندرة المحببات ، قلة الصفيحات الشديدة ، الهيموفيليا المكتسبة ، قلة المحببات ، فقر الدم ، فقر الدم الانحلالي 6 G6 Hydrogenase) (انظر القسم 4.4) اضطرابات الجهاز المناعي صدمة تأقية * ، داء المصل ، تفاعلات تأقية ، تفاعل متصالب لفرط الحساسية بين ثينوبيريدين (مثل تيكلوبيدين ، براسوغريل) (انظر القسم 4.4) ** ، تفاقم أعراض حساسية الطعام * اضطرابات التمثيل الغذائي والأكل نقص سكر الدم * ، النقرس * (انظر القسم 4.4) اضطرابات نفسية الهلوسة والارتباك اضطرابات الجهاز العصبي نزيف داخل القحف (تم الإبلاغ عن بعض الحالات ذات النتائج المميتة ، خاصة عند كبار السن) ، صداع ، تنمل ، دوار تغيرات في الذوق اضطرابات العين نزيف باطن العين (الملتحمة ، العين ، الشبكية) اضطرابات الأذن والمتاهة دوار فقدان السمع * أو طنين الأذن * أمراض الأوعية الدموية ورم دموي نزيف حاد ، نزيف جرح جراحي ، التهاب الأوعية الدموية ، انخفاض ضغط الدم اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف رعاف نزيف الجهاز التنفسي (نفث الدم ، نزيف رئوي) ، تشنج قصبي ، الالتهاب الرئوي الخلالي ، الالتهاب الرئوي اليوزيني ، وذمة رئوية غير قلبية في سياق تفاعل فرط الحساسية بسبب الاستخدام المزمن لحمض أسيتيل الساليسيليك * اضطرابات الجهاز الهضمي نزيف الجهاز الهضمي ، الإسهال ، آلام البطن ، عسر الهضم قرحة المعدة وقرحة الاثني عشر والتهاب المعدة والقيء والغثيان والإمساك وانتفاخ البطن نزيف خلف الصفاق نزيف معدي معوي وخلفي الصفاق مع نتائج قاتلة ، التهاب البنكرياس ، اضطرابات في الجهاز الهضمي العلوي (التهاب المريء ، قرحة المريء ، انثقاب ، التهاب المعدة التآكلي ، التهاب الاثني عشر التآكلي ، قرحة / انثقاب المعدة والأمعاء) * ، اضطرابات في القناة الهضمية السفلية علوص] والأمعاء الغليظة [القولون والمستقيم] ، التهاب القولون وانثقاب الأمعاء) * ، اضطرابات في الجهاز الهضمي العلوي * ، مثل ألم المعدة (انظر القسم 4.4) ، قد تترافق أو لا ترتبط هذه التفاعلات المعوية المرتبطة بحمض أسيتيل ساليسيليك بالنزيف ، ويمكن أن يحدث مع أي جرعة من حمض أسيتيل الساليسيليك وفي المرضى الذين يعانون أو لا يعانون من أعراض إنذار أو تاريخ سابق لأحداث معدية معوية خطيرة *. التهاب القولون (بما في ذلك التهاب القولون التقرحي أو اللمفاوي) ، التهاب الفم الاضطرابات الكبدية الصفراوية فشل الكبد الحاد ، إصابة الكبد بشكل رئيسي الخلايا الكبدية * ، التهاب الكبد ، زيادة إنزيم الكبد * ، اختبار وظائف الكبد غير طبيعي ، التهاب الكبد المزمن اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد كدمات طفح جلدي ، حكة ، نزيف جلدي (فرفرية) التهاب الجلد الفقاعي (انحلال البشرة السمي ، متلازمة ستيفنز جونسون ، حمامي عديدة الأشكال) ، وذمة وعائية ، متلازمة فرط الحساسية الناتجة عن الأدوية ، طفح جلدي مع فرط الحمضات وأعراض جهازية (DRESS) ، طفح جلدي حمامي أو تقشري ، شرى ، أكزيما ، حزاز مسطح ، حمامي. الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام النزيف العضلي الهيكلي (تدمي المفصل) ، والتهاب المفاصل ، وآلام المفاصل ، وألم عضلي اضطرابات الكلى والمسالك البولية بول دموي الفشل الكلوي ، القصور الكلوي الحاد (خاصة في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الموجود مسبقًا ، أو قصور القلب ، أو المتلازمة الكلوية ، أو العلاج المصاحب بمدرات البول) * ، التهاب كبيبات الكلى ، زيادة الكرياتينين في الدم الاضطرابات العامة وظروف الموقع الإدارة نزيف موقع الحقن حمى الاختبارات التشخيصية زيادة زمن النزف ، نقص العدلات ، نقص الصفائح الدموية

* المعلومات الواردة في الأدبيات الخاصة بـ ASA بتردد "غير معروف".

** المعلومات المتعلقة بالكلوبيبدوجريل بتردد "غير معروف".

الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها

من المهم الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها التي تحدث بعد الإذن بالدواء ، فهي تتيح المراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للدواء ، ويطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني.

04.9 جرعة زائدة

كلوبيدوجريل

يمكن أن تؤدي الجرعة الزائدة من عقار كلوبيدوجريل إلى إطالة وقت النزيف ومضاعفات النزيف اللاحقة. في حالة ملاحظة النزيف ، ينبغي النظر في العلاج المناسب.

لا يوجد ترياق معروف للنشاط الدوائي للكلوبيدوجريل ، وفي حالة الحاجة إلى التصحيح السريع لوقت النزيف المطول ، فإن نقل الصفائح الدموية قد يعكس تأثير عقار كلوبيدوجريل.

ترتبط الأعراض التالية بتسمم معتدل: دوار ، صداع ، طنين ، ارتباك وأعراض معدية معوية (غثيان ، قيء ، آلام في المعدة).

في حالة التسمم الحاد تحدث اضطرابات خطيرة في التوازن الحمضي القاعدي ، يؤدي فرط التنفس الأولي إلى قلاء في الجهاز التنفسي ، ثم يحدث الحماض التنفسي بسبب التأثير المثبط على مركز الجهاز التنفسي. يحدث الحماض الاستقلابي أيضًا بسبب وجود الساليسيلات ، حيث لا يُرى الأطفال والرضع غالبًا إلا في مرحلة متقدمة من التسمم ، وعادة ما يكونون قد وصلوا بالفعل إلى مرحلة الحماض.

قد تظهر الأعراض التالية أيضًا: ارتفاع الحرارة والتعرق ، مما يؤدي إلى الجفاف ، والأرق ، والنوبات ، والهلوسة ، ونقص السكر في الدم. يمكن أن يؤدي اكتئاب الجهاز العصبي إلى حدوث غيبوبة وانهيار قلبي وعائي وتوقف تنفسي. الجرعة المميتة من حمض أسيتيل الساليسيليك هي 25-30 جم. تشير تركيزات الساليسيلات في البلازما التي تزيد عن 300 ملغم / لتر (1.67 مليمول / لتر) إلى التسمم.

قد تترافق الجرعة الزائدة من تركيبة الجرعة الثابتة من عقار كلوبيدوجريل / ASA مع زيادة النزيف ومضاعفات النزيف الناتجة عن النشاط الدوائي لكلوبيدوجريل و ASA.

قد تحدث الوذمة الرئوية غير القلبية في حالة الجرعة الزائدة الحادة والمزمنة من حمض أسيتيل الساليسيليك (انظر القسم 4.8).

إذا تم تناول جرعة سامة ، فيجب دخول المستشفى. في حالة التسمم المعتدل ، يمكن محاولة إحداث القيء ؛ في حالة الفشل ، يشار إلى غسل المعدة. ثم يتم إعطاء الفحم المنشط (الممتزات) وكبريتات الصوديوم (ملين). يشار إلى قلونة البول (250 مليمول من بيكربونات الصوديوم لمدة 3 ساعات) مع مراقبة درجة الحموضة في البول. في حالة التسمم الحاد يفضل العلاج بغسيل الكلى. يجب معالجة علامات التسمم الأخرى بناءً على الأعراض.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

مجموعة العلاج الدوائي: مضادات التخثر ، عوامل مضادة للصفيحات باستثناء الهيبارين ، كود ATC: B01AC30.

آلية العمل

عقار كلوبيدوجريل هو عقار أولي ، أحد نواتج الأيض الخاصة به هو مثبط لتكدس الصفائح الدموية ، ويجب أن يتم استقلاب الكلوبيدوجريل بواسطة إنزيمات CYP450 لإنتاج المستقلب النشط الذي يثبط تراكم الصفائح الدموية. المستقلب النشط للكلوبيدوجريل يثبط بشكل انتقائي ارتباط ثنائي فوسفات الأدينوزين (ADP) بمستقبل الصفائح الدموية P2Y12 ، وبالتالي يمنع التنشيط بوساطة ADP لمركب البروتين السكري GPIIb-IIIa ، وبالتالي يتم منع تراكم الصفائح الدموية. بسبب الارتباط الذي لا رجعة فيه ، تتأثر الصفائح الدموية المعرضة للكلوبيدوجريل لبقية حياتها (حوالي 7-10 أيام) وتحدث استعادة وظيفة الصفائح الدموية الطبيعية بدورة تعتمد على معدل دوران الصفائح الدموية. يتم أيضًا منع تراكم الصفائح الدموية الناجم عن ناهضات أخرى غير ADP عن طريق منع تضخيم تنشيط الصفائح الدموية بسبب إطلاق ADP.

نظرًا لأن المستقلب النشط ينتج عن نشاط إنزيمات CYP450 ، والتي يكون بعضها متعدد الأشكال أو عرضة للتثبيط بواسطة أدوية أخرى ، فلن يكون لدى جميع المرضى تثبيط كافٍ للصفيحات.

الخصائص الدوائية

أنتجت الجرعات المتكررة من عقار كلوبيدوجريل 75 مجم في اليوم تثبيطًا ملحوظًا لتراكم الصفائح الدموية الناجم عن ADP من اليوم الأول ؛ زاد التثبيط تدريجياً للاستقرار بين اليوم الثالث والسابع. في هذه الحالة المستقرة ، تراوح متوسط مستوى التثبيط الذي لوحظ بجرعة 75 مجم في اليوم من 40 إلى 60٪. عاد تراكم الصفائح الدموية ووقت النزف تدريجيًا إلى خط الأساس عادةً في غضون 5 أيام من إيقاف العلاج.

يمنع حمض أسيتيل الساليسيليك تراكم الصفائح الدموية عن طريق الحصار الذي لا رجعة فيه للبروستاغلاندين إنزيمات الأكسدة الحلقية وبالتالي يمنع تخليق الثرموبوكسان A2 ، وهو محفز لتكدس الصفائح الدموية وتضيق الأوعية. يستمر هذا التأثير طوال دورة حياة الصفائح الدموية.

تشير البيانات التجريبية إلى أن الإيبوبروفين قد يثبط تأثير جرعة منخفضة من الأسبرين على تراكم الصفائح الدموية عند تناوله بشكل متزامن. وجدت دراسة أنه عندما تم تناول جرعة واحدة من 400 مجم إيبوبروفين في غضون 8 ساعات قبل أو 30 دقيقة بعد الأسبرين الفوري (81 مجم) ، كان هناك انخفاض في تأثير ASA على تكوين الثرموبوكسان أو تراكم الصفائح الدموية. قيود هذه البيانات وأوجه عدم اليقين فيما يتعلق باستقراء البيانات خارج الجسم الحي يشير إلى الحالة السريرية أنه لا يمكن استخلاص استنتاجات مؤكدة بشأن الاستخدام المنتظم للإيبوبروفين وأنه لا توجد آثار ذات صلة سريرية تعتبر محتملة للاستخدام العرضي للإيبوبروفين.

الفعالية السريرية والسلامة

تم تقييم سلامة وفعالية عقار كلوبيدوجريل + ASA في ثلاث دراسات مزدوجة التعمية شملت أكثر من 61900 مريض: دراسة CURE و CLARITY و COMMIT ، مقارنة بكلوبيدوجريل + ASA مقابل ASA وحدها ، وكلاهما يُعطى بالاشتراك مع العلاجات القياسية الأخرى. أجريت الدراسة على 12562 مريضًا يعانون من متلازمة الشريان التاجي الحادة دون ارتفاع مقطع ST (الذبحة الصدرية غير المستقرة أو احتشاء عضلة القلب غير الموجي Q) ، والذين عانوا من بداية أحدث نوبة من آلام الصدر أو الأعراض المتوافقة مع نقص التروية في الـ 24 ساعة الماضية. كان يُطلب من المرضى إجراء تغييرات في مخطط كهربية القلب بما يتوافق مع نقص التروية الجديدة أو ارتفاع إنزيمات القلب أو تروبونين I أو T على الأقل مرتين من الحد الأعلى الطبيعي. تم اختيار المرضى عشوائياً إلى عقار كلوبيدوجريل (300 مجم جرعة تحميل تليها 75 مجم / يوم ، N = 6،259) + ASA (75-325 مجم مرة واحدة يوميًا) أو ASA وحده (N = 6،303) (75-325 مجم مرة واحدة يوميًا) ، وغيرها العلاجات القياسية.تم علاج المرضى لمدة تصل إلى عام واحد. في دراسة CURE ، تلقى 823 مريضًا (6.6٪) علاجًا مصاحبًا لمضادات مستقبلات GPIIb / IIIa. أُعطي الهيبارين لأكثر من 90٪ من المرضى ، ولم يتأثر معدل النزف النسبي لكلوبيدوجريل + ASA و ASA وحدهما بشكل كبير بعلاج الهيبارين المصاحب.

كان عدد المرضى الذين عانوا من نقطة النهاية الأولية [الموت القلبي الوعائي ، احتشاء عضلة القلب (MI) ، أو السكتة الدماغية] 582 (9.3 ٪) في مجموعة كلوبيدوجريل + ASA و 719 (11.4 ٪) في المجموعة التي عولجت بـ ASA وحده ، مع 20 النسبة المئوية للحد من المخاطر النسبية (RRR) (95٪ CI 10٪ to 28٪ ؛ p = 0.00009) لمجموعة كلوبيدوجريل + ASA (17٪ تقليل المخاطر النسبية عند علاج المرضى بشكل متحفظ ، 29٪ عند الخضوع لعملية رأب الأوعية التاجية عن طريق الجلد (PTCA) مع أو بدون دعامة و 10٪ عند الخضوع لعملية تطعيم مجازة الشريان التاجي (CABG). تم منع الأحداث الجديدة. القلب والأوعية الدموية (نقطة النهاية الأولية) مع تقليل المخاطر النسبية بنسبة 22٪ (CI: 8.6 إلى 33.4) ، 32٪ (CI: 12.8 إلى 46.4) ، 4٪ (CI: -26 ، 9 إلى 26.7) ، 6٪ (CI: -33.5 إلى 34.3) و 14٪ (CI: -31.6 إلى 44.2) ، خلال فترات الدراسة 0-1 ، 1-3 ، 3 -6 و 6-9 و9-12 شهرًا على التوالي ، لذلك بالإضافة إلى 3 أشهر من في العلاج ، لم تتم زيادة الفائدة الملحوظة في مجموعة كلوبيدوجريل + ASA بينما استمر خطر النزف (انظر القسم 4.4).

ارتبط استخدام عقار كلوبيدوجريل في علاج كيور بانخفاض الحاجة إلى المعالجة الحالة للتخثر (نسبة الاستجابة المئوية = 43.3٪ ؛ CI: 24.3٪ إلى 57.5٪) ومثبطات GPIIb / IIIa (نسبة المقاومة المتجاورة = 18 ، 2٪ ؛ CI: 6.5٪ ، 28.3) ٪).

كان عدد المرضى الذين عانوا من نقطة النهاية الأولية المشتركة (الموت القلبي الوعائي ، احتشاء عضلة القلب ، السكتة الدماغية أو نقص تروية الدم) 1035 (16.5٪) في مجموعة كلوبيدوجريل + ASA و 1187 (18.8٪)) في المجموعة المعالجة بـ ASA وحده ، مع انخفاض خطر نسبي بنسبة 14٪ (95٪ CI 6٪ إلى 21٪ ، p = 0.0005) للمجموعة المعالجة بالكلوبيدوجريل + ASA. تم تحديد هذه الميزة بشكل أساسي من خلال انخفاض معتد به إحصائيًا في حدوث احتشاء عضلة القلب [287 (4.6 ٪) في المجموعة التي عولجت بالكلوبيدوجريل + ASA و 363 (5.8٪) في المجموعة التي عولجت بـ ASA وحده] لم يلاحظ أي تأثير على معدل إعادة الاستشفاء للذبحة الصدرية غير المستقرة.

تم العثور على النتائج التي تم الحصول عليها في مجموعات ذات خصائص مختلفة (مثل الذبحة الصدرية غير المستقرة أو احتشاء عضلة القلب بدون موجات Q ، ومستويات منخفضة أو عالية الخطورة ، ومرض السكري ، والحاجة إلى إعادة تكوين الأوعية ، والعمر ، والجنس ، وما إلى ذلك) لتكون متوافقة مع نتائج "الأولية" التحليل. على وجه الخصوص ، في التحليل اللاحق لـ 2172 مريضًا (17 ٪ من إجمالي عدد السكان في دراسة CURE) الذين خضعوا لوضع الدعامة (Stent-CURE) ، أظهرت البيانات نسبة كبيرة من نسبة المقاومة تبلغ 26.2 ٪ لصالح عقار كلوبيدوجريل بالنسبة لنقطة النهاية الأولية المشتركة (الموت القلبي الوعائي ، احتشاء عضلة القلب ، السكتة الدماغية) ونسبة كبيرة من نسبة الإصابة تبلغ 23.9٪ لنقطة النهاية الأولية المشتركة الثانية (الموت القلبي الوعائي ، احتشاء عضلة القلب ، السكتة الدماغية أو نقص التروية الحرارية). لم تكشف هذه المجموعة الفرعية من المرضى عن أي مشاكل معينة ، وبالتالي فإن النتائج التي حصلت عليها هذه المجموعة الفرعية تتماشى مع النتائج الإجمالية للدراسة.

في المرضى الذين يعانون من ارتفاع حاد في شريحة ST MI ، تم تقييم سلامة وفعالية عقار كلوبيدوجريل في دراستين عشوائيتين ، مزدوجة التعمية ، مضبوطة بالغفل ، الوضوح والالتزام.

ضمت دراسة CLARITY 3491 مريضًا قدموا في غضون 12 ساعة من ظهور MI بارتفاع الجزء ST وكانوا مرشحين للعلاج حال التخثر. تلقى المرضى عقار كلوبيدوجريل (300 مجم جرعة تحميل ، تليها 75 مجم / يوم). ، n = 1،752) + ASA أو ASA وحده (ن = 1.739) (150 إلى 325 مجم جرعة تحميل ، تليها 75-162 مجم / يوم) ، دواء حال للفبرين ، وعند الضرورة ، الهيبارين. لوحظ لمدة 30 يومًا. كانت نقطة النهاية الأولية هي حدوث واحد من الأحداث التالية: انسداد الشريان المرتبط بالاحتشاء ، الموجود في تصوير الأوعية قبل التفريغ ، أو الوفاة ، أو تكرار احتشاء عضلة القلب قبل تصوير الأوعية التاجية. بالنسبة للمرضى الذين لم يخضعوا لتصوير الأوعية التاجية ، كانت نقطة النهاية الأولية هي الموت أو تكرار احتشاء عضلة القلب في اليوم الثامن أو عن طريق الخروج من المستشفى. شمل السكان المرضى 19.7٪ من النساء و 29 ، 2٪ من المرضى بعمر 65 سنة . بشكل عام ، تلقى 99.7٪ من المرضى مضادات الفبرين (الفيبرين النوعي: 68.7٪ ، الفيبرين غير النوعي: 31.1٪) ، 89.5٪ الهيبارين ، 78.7٪ من حاصرات بيتا ، 54.7٪ من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و 63٪ الستاتين. كان حدوث نقطة النهاية الأولية 15.0٪ في المرضى في مجموعة كلوبيدوجريل + ASA و 21.7٪ في المرضى في مجموعة ASA وحدها ، مع انخفاض مطلق بنسبة 6.7٪ وتقليل مخاطر بنسبة 36٪ لصالح عقار كلوبيدوجريل (95٪ CI: 24 ، 47٪ ؛ الشرايين المرتبطة بالنوبات القلبية. هذا كانت الفائدة متسقة عبر جميع المجموعات الفرعية المحددة مسبقًا بما في ذلك المجموعات الفرعية المرتبطة بالعمر والجنس وموقع النوبة القلبية ونوع الفيبرين أو الهيبارين المستخدم.

سجلت دراسة COMMIT بتصميم عاملي 2x2 45852 مريضًا قدموا في غضون 24 ساعة من ظهور أعراض MI المشتبه بها ، مع دعم تشوهات تخطيط القلب (على سبيل المثال ، ارتفاع مقطع ST أو خفض مقطع ST أو انسداد). الفرع الأيسر). تلقى المرضى عقار كلوبيدوجريل (75 ملغ / يوم ، العدد = 22961) بالاشتراك مع ASA (162 ملغ / يوم) ، أو ASA وحده (162 ملغ / يوم) (ن = 22891) لمدة 28 يومًا أو حتى الخروج من المستشفى. كانت نقاط النهاية الأولية هي الوفاة من أي سبب وأول ظهور لإعادة الاحتشاء أو السكتة الدماغية أو الوفاة. وشمل السكان 27.8٪ من النساء و 58.4٪ من المرضى ≥ 60 عامًا (26٪ 70 عامًا) و 54.5٪ من المرضى تلقوا مضادات الفبرين.

قلل عقار كلوبيدوجريل + ASA بشكل كبير من الخطر النسبي للوفاة من أي سبب بنسبة 7٪ (p = 0.029) ، والخطر النسبي لمزيج من إعادة الاحتشاء أو السكتة الدماغية أو الوفاة بنسبة 9٪ (p = 0.002) ، مع انخفاض مطلق 0.5٪ و 0.9٪ على التوالي. كانت هذه الفائدة متوافقة مع العمر والجنس واستخدام أو غير ذلك من الأدوية الحالة للفيبرين وشوهدت في وقت مبكر منذ 24 ساعة الأولى.

سكان الأطفال

تنازلت وكالة الأدوية الأوروبية عن التزامها بتقديم نتائج الدراسات مع DuoPlavin في جميع المجموعات الفرعية من الأطفال في علاج تصلب الشرايين التاجية (انظر القسم 4.2 للحصول على معلومات حول استخدام الأطفال).

05.2 خصائص حركية الدواء

كلوبيدوقرل:

استيعاب

بعد تناول جرعات فموية مفردة ومتكررة مقدارها 75 مجم / يوم ، يمتص عقار كلوبيدوجريل بسرعة. تحدث ذروة مستويات البلازما من الكلوبيدوجريل غير المتغيرة (حوالي 2.2-2.5 نانوغرام / مل بعد جرعة واحدة 75 مجم عن طريق الفم) بعد 45 دقيقة تقريبًا من الجرعات. يكون الامتصاص بنسبة 50٪ على الأقل بناءً على إفراز البول لمستقلبات كلوبيدوجريل.

توزيع:

في vitrأو ، كلوبيدوجريل ومستقلبه الرئيسي (غير النشط) يرتبط بشكل عكسي ببروتينات البلازما البشرية (98٪ و 94٪ على التوالي). السند غير قابل للتشبع في المختبر على مدى واسع من التركيزات.

الإستقلاب

يتم استقلاب الكلوبيدوجريل بشكل رئيسي عن طريق الكبد. في المختبر و في الجسم الحي، يتم استقلاب الكلوبيدوجريل عن طريق مسارين استقلاليين رئيسيين: إستراز واحد يؤدي إلى التحلل المائي إلى مشتق حمض الكربوكسيل غير النشط (85٪ من المستقلبات المنتشرة) ، والآخر بوساطة سيتوكروم متعددة P450. يتم استقلاب الكلوبيدوجريل أولاً إلى المستقلب الوسيط 2- أوكسو -كلوبيدوجريل التحول اللاحق للمستقلب الوسيط 2-أوكسو-كلوبيدوجريل يؤدي إلى تكوين المستقلب النشط ، وهو مشتق ثيول من كلوبيدوجريل. في المختبر يتم توسط هذا المسار الأيضي بواسطة CYP3A4 و CYP2C19 و CYP1A2 و CYP2B6. مستقلب الثيول النشط الذي تم عزله في vitrأو أنه يرتبط بسرعة وبشكل لا رجعة فيه بمستقبلات الصفائح الدموية ، مع ما يترتب على ذلك من تثبيط لتراكم الصفائح الدموية.

بعد إعطاء جرعة تحميل واحدة 300 مجم من كلوبيدوجريل ، كان Cmax للمستقلب النشط أعلى بمرتين مما بعد إعطاء جرعة صيانة 75 مجم لمدة 4 أيام. لوحظ Cmax حوالي 30 إلى 60 دقيقة بعد تناوله.

إزالة

في البشر ، بعد جرعة فموية من عقار كلوبيدوجريل المسمى 14 سي ، يتم إفراز حوالي 50٪ في البول وحوالي 46٪ في البراز خلال 120 ساعة من الجرعات. ساعات نصف عمر الإطراح للمستقلب الرئيسي المتداول (غير الفعال) هو 8 ساعات بعد كل من الجرعة المفردة والجرعة المتكررة.

علم الوراثة الدوائية

يشارك CYP2C19 في تكوين كل من المستقلب النشط والمستقلب الوسيط 2-oxo-clopidogrel. الحرائك الدوائية للمستقلب النشط للكلوبيدوجريل والتأثيرات المضادة للصفيحات ، كما تم قياسها بواسطة طرق تجميع الصفائح الدموية خارج الجسم الحي، تختلف وفقًا للنمط الجيني CYP2C19.

الأليل CYP2C19 * 1 مسؤول عن التمثيل الغذائي الوظيفي الكامل بينما تتوافق الأليلات CYP2C19 * 2 و CYP2C19 * 3 مع التمثيل الغذائي غير الوظيفي. تشكل الأليلات CYP2C19 * 2 و CYP2C19 * 3 غالبية الأليلات المعيبة في المستقلبات القوقازية (85٪) والآسيويون (99٪): الأليلات الأخرى المرتبطة بغياب أو نقص التمثيل الغذائي تكون أقل تكرارا وتشمل CYP2C19 * 4 ، * 5 ، * 6 ، * 7 و * 8. يمتلك المستقلب الضعيف أليلين غير عاملين كما هو مذكور أعلاه. تبلغ الترددات المنشورة للأنماط الجينية CYP2C19 التي تنتمي إلى مستقلبات فقيرة حوالي 2٪ للقوقازيين ، و 4٪ للسود و 14٪ للصينيين.تتوفر الاختبارات لتحديد النمط الجيني CYP2C19 للمريض.

دراسة متقاطعة لـ 40 شخصًا يتمتعون بصحة جيدة ، و 10 موضوعات لكل مجموعة من مجموعات التمثيل الغذائي لـ CYP2C19 الأربعة (فائقة السرعة ، واسعة النطاق ، متوسطة ، بطيئة) ، قيمت استجابة الحرائك الدوائية ومضادات الصفيحات باستخدام عقار كلوبيدوجريل 300 مجم تليها 75 مجم / يوم و 600 ملغ يليها 150 ملغ / يوم لمدة 5 أيام (حالة مستقرة) لكل مجموعة. لم يكن هناك اختلاف جوهري في التعرض للمستقلب النشط وتثبيط متوسط تراكم الصفائح الدموية بين المستقلبات فائقة السرعة والواسعة والمتوسطة. انخفضت استجابة مضادات الصفيحات بعد نظام جرعات 300 مجم / 75 مجم كلوبيدوجريل في المستقلبات الضعيفة بمتوسط PAH (5 ملي مولار ADP) بنسبة 24٪ (24 ساعة) و 37٪ (اليوم الخامس) مقارنة بـ "PAH الموجود في المستقلبات الواسعة بنسبة 39٪ (24 ساعة) و 58٪ (اليوم الخامس) والتي لوحظت في المستقلبات الوسيطة بنسبة 37٪ (24 ساعة) و 60٪ (اليوم الخامس) جرعة 600 مجم / 150 مجم ، كان التعرض للمستقلب النشط أعلى من التعرض وجدت في مجموعة الكلوبيدوجريل 300 مجم / 75 مجم بالإضافة إلى أن الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات كانت 32٪ (24 ساعة) و 61٪ (اليوم الخامس) ، وهي قيمة أعلى من تلك الملاحظة في مجموعة المستقلبات الضعيفة المعالجة بنظام جرعة 300 مجم / 75 مجم. وكان مشابهًا لمستقلبات CYP2C19 الأخرى التي تم علاجها بنظام جرعة 300 مجم / 75 مجم. لم تحدد نتائج التجارب السريرية جرعة مناسبة لهذه الفئة من المرضى.

تمشيا مع النتائج المذكورة أعلاه ، أظهر التحليل التلوي بما في ذلك 6 دراسات مع ما مجموعه 335 شخصًا تم علاجهم بالكلوبيدوجريل في حالة ثابتة ، انخفاضًا في التعرض للمستقلب النشط بنسبة 28٪ للمستقلبات الوسيطة و 72٪ للمستقلبات الوسيطة. بينما انخفض تثبيط تراكم الصفائح الدموية (5 ميكرومتر ADP) مع وجود اختلافات في الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات بنسبة 5.9٪ و 21.4٪ على التوالي مقارنة بالمستقلبات الواسعة.

لم يتم تقييم تأثير التركيب الوراثي CYP2C19 على النتائج السريرية في المرضى المعالجين بالكلوبيدوجريل في التجارب السريرية العشوائية المحتملين ، ومع ذلك ، يوجد عدد من التحليلات بأثر رجعي لتقييم هذا التأثير في المرضى الذين عولجوا بالكلوبيدوجريل والذين توجد لهم نتائج النمط الجيني : CURE (n = 2721) ، CHARISMA (n = 2428) ، CLARITY-TIMI 28 (N = 227) ، TRITON-TIMI 38 (N = 1477) و ACTIVE-A (n = 601) ، وعدد من المجموعات المنشورة دراسات.

في دراسة TRITON-TIMI 38 وفي 3 دراسات جماعية (Collet ، Sibbing ، Giusti) أبلغت المجموعة المشتركة من المرضى الذين يعانون من المستقلبات المتوسطة والبطيئة على حد سواء عن ارتفاع معدل الإصابة بأحداث القلب والأوعية الدموية (الموت واحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية) أو تجلط الدعامات. إلى المستقلبات واسعة النطاق.

في دراسة CHARISMA وفي دراسة جماعية (Simon) ، لوحظ حدوث زيادة في الأحداث فقط في المستقلبات الضعيفة مقارنة بالمستقلبات واسعة النطاق.

في دراسات CURE و CLARITY و ACTIVE-A وفي إحدى الدراسات الأترابية (Trenk) لم يلاحظ أي زيادة في حدوث الأحداث بناءً على حالة الأيض.

لم يكن أي من هذه التحليلات بالحجم المناسب لاكتشاف الاختلافات في النتائج في المستقلبات الضعيفة.

مجموعات خاصة

الحرائك الدوائية للمستقلب النشط للكلوبيدوجريل غير معروفة في هذه المجموعات الخاصة.

فشل كلوي

بعد تناول جرعات يومية متكررة مقدارها 75 ملغ / يوم من عقار كلوبيدوجريل في الأشخاص الذين يعانون من اختلال وظيفي كلوي حاد (تصفية الكرياتينين من 5 إلى 15 مل / دقيقة) ، كان تثبيط تراكم الصفائح الدموية الناتج عن ADP أقل (25٪) مما لوحظ في الأشخاص الأصحاء ، كان إطالة زمن النزف مشابهًا لتلك التي لوحظت في الأشخاص الأصحاء الذين تلقوا عقار كلوبيدوجريل 75 مجم / يوم. بالإضافة إلى ذلك ، كان التحمل السريري جيدًا في جميع المرضى.

قصور كبدي

بعد الجرعات المتكررة من عقار كلوبيدوجريل 75 ملغ / يوم لمدة 10 أيام في المرضى الذين يعانون من ضعف كبدي حاد ، كان تثبيط تراكم الصفائح الدموية الناجم عن ADP مشابهًا لتلك التي لوحظت في الأشخاص الأصحاء.

كان متوسط إطالة زمن النزف أيضًا متشابهًا بين المجموعتين.

العنصر

يختلف انتشار الأليلات CYP2C19 التي تؤدي إلى نشاط التمثيل الغذائي CYP2C19 المنخفض والمتوسط حسب العرق / العرق (انظر علم الوراثة الدوائية). من الأدبيات ، تتوفر بيانات محدودة في السكان الآسيويين لتقييم الآثار السريرية للتنميط الجيني لهذا CYP على الأحداث السريرية.

حمض أسيتيل الساليسيليك (ASA):

استيعاب

بعد الامتصاص ، يتم تحلل ASA الموجود في DuoPlavin إلى حمض الساليسيليك مع ذروة البلازما لحمض الساليسيليك والتي تحدث خلال ساعة واحدة من الإعطاء ؛ لم تعد مستويات البلازما من ASA قابلة للاكتشاف بعد 1.5-3 ساعات من تناوله.

توزيع:

ارتباط بروتين البلازما بـ ASA منخفض وحجم توزيعه الظاهر منخفض (10 لتر). يرتبط مستقلبه ، حمض الساليسيليك ، بشدة ببروتينات البلازما ، لكن ارتباطه يعتمد على التركيز (غير خطي). بتركيزات منخفضة (الألبومين. يتوزع حمض الساليسيليك على نطاق واسع في جميع أنسجة وسوائل الجسم. الكائن الحي ، بما في ذلك الجهاز العصبي المركزي وحليب الإنسان وأنسجة الجنين.

التحول البيولوجي والقضاء

يتم تحلل ASA الموجود في DuoPlavin بسرعة في البلازما إلى حمض الساليسيليك ، مع عمر نصف يبلغ 0.3-0.4 ساعة عند جرعات من ASA بين 75 و 100 مجم. يترافق حمض الساليسيليك بشكل أساسي في الكبد لتكوين حمض الساليسيلوريك ، وجلوكورونيد الفينول ، وأسيل جلوكورونيد ومستقلبات ثانوية أخرى. ولحمض الساليسيليك الموجود في DuoPlavin عمر نصف في البلازما يبلغ حوالي ساعتين. أيض الساليسيلات قابل للتشبع وإجمالي تنخفض تصفية الجسم عند تركيزات أعلى في المصل بسبب قدرة الكبد المحدودة على تكوين حمض الساليسيلوريك والفينول غلوكورونيد. بعد الجرعات السامة (10-20 جم) ، قد يزيد نصف عمر البلازما لأكثر من 20 ساعة. عند الجرعات العالية من ASA ، يتبع التخلص من حمض الساليسيليك حركية الترتيب الصفري (أي أن معدل التخلص ثابت بالنسبة لتركيز البلازما) ، مع عمر نصف واضح يبلغ 6 ساعات أو أكثر. يعتمد الإخراج الكلوي للمادة الفعالة غير المتغيرة على درجة الحموضة في البول. عندما يزيد الرقم الهيدروجيني في البول عن 6.5 ، تزداد تصفية الكلى من الساليسيلات الحرة بنسبة 80٪. وبعد إعطاء الجرعات العلاجية ، يتم التخلص من 10٪ تقريبًا في البول مثل الساليسيليك حمض ، 75٪ حمض الساليسيلوريك ، 10٪ كلوكورونيد الفينول و 5٪ أسيل جلوكورونيد حمض الساليسيليك. بناءً على خصائص الحرائك الدوائية والتمثيل الغذائي لكلا المركبين ، من غير المرجح أن تحدث تفاعلات حركية دوائية ذات صلة سريريًا.

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

كلوبيدوجريل

في الدراسات غير السريرية التي أجريت على الجرذان والبابون ، كان تعديل معايير الكبد هو التأثير الأكثر شيوعًا. حدث هذا لجرعات لا تقل عن 25 مرة أعلى من الجرعة السريرية المقابلة البالغة 75 مجم / يوم. إنزيمات التمثيل الغذائي الكبدي. لم يلاحظ أي تأثير للكلوبيدوجريل على إنزيمات التمثيل الغذائي الكبدي عند البشر عند الجرعات العلاجية.

في الجرعات العالية جدًا ، تم الإبلاغ عن ضعف تحمل المعدة (التهاب المعدة ، تآكل المعدة و / أو القيء) في الجرذان والبابون.

لم يلاحظ أي تأثير مسرطن بعد إعطاء عقار كلوبيدوجريل في الفئران لمدة 78 أسبوعًا وفي الفئران لمدة 104 أسبوعًا حتى جرعة 77 مجم / كجم / يوم (يمثل 25 ضعفًا على الأقل من التعرض الذي يحدث عند الجرعة السريرية 75 مجم / يوم في البشر).تم اختبار عقار كلوبيدوجريل في سلسلة من دراسات السمية الجينية في المختبر و في vivأو أنها لم تظهر أي نشاط سام للجينات.

لم يظهر عقار كلوبيدوجريل أي تأثير على الخصوبة في ذكور وإناث الجرذان ولم يظهر أي آثار ماسخة في الجرذان أو الأرانب. تسبب عقار كلوبيدوجريل عند إعطائه للفئران المرضعة في تأخير بسيط في نمو النسل. أظهرت دراسات حركية دوائية محددة أجريت باستخدام عقار كلوبيدوجريل المسمى أن المركب الرئيسي ومستقلباته تفرز في الحليب. وبالتالي ، لا يمكن استبعاد التأثير المباشر (السمية الخفيفة) أو غير المباشر (ضعف الاستساغة).

حمض أسيتيل الساليسيليك

أظهرت دراسات الجرعة الواحدة أن سمية ASA عن طريق الفم منخفضة. وقد أظهرت دراسات السمية المتكررة للجرعات أن الجرذان تصل إلى 200 مجم / كجم / يوم جيدة التحمل ؛ يبدو أن الكلب أكثر حساسية ، ربما بسبب الحساسية العالية للأنياب للتأثيرات التقرحية لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لم يتم تسليط الضوء على أي قضايا مهمة على السمية الجينية أو clastogenicity من ASA. على الرغم من عدم إجراء دراسات رسمية عن السرطنة باستخدام ASA ، إلا أنه لم يتم إثبات أنها محفز للسرطان.

أظهرت بيانات السمية الإنجابية أن ASA ماسخ في العديد من حيوانات المختبر.

في الحيوانات ، تبين أن إعطاء مثبط تخليق البروستاجلاندين يزيد من الفقد قبل وبعد الزرع وموت الجنين. علاوة على ذلك ، تم العثور على زيادة في حدوث العديد من التشوهات ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية ، في الحيوانات التي تدار بمثبط تخليق البروستاجلاندين خلال فترة التولد العضوي.