عمومية
يشمل علاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML) العديد من الخيارات العلاجية التي يمكن أن تُبقي المرض تحت السيطرة لفترات طويلة من الزمن. يمكن لاختبارات الدم ونخاع العظام الروتينية والتقييم المتكرر من قبل أخصائي أمراض الدم أو أخصائي الأورام مراقبة تطور السرطان.
من نتائج الفحوصات الطبية (تعداد الدم ، الاختبارات الوراثية الخلوية والجزيئية) يمكن فهم:
- درجة فعالية العلاج بمرور الوقت وتطور الاستجابة للعلاج ؛
- إذا لم يعد المرض مستجيبًا للأدوية (مقاومة العلاج).
المراقبة والاستجابة للعلاج
المراقبة الصحيحة لمسار المرض ضرورية للتحقق من فعالية العلاج ، وبالتالي ، لتكون قادرًا على التدخل الفوري في حالة فشل العلاج.
يستخدم التحليل الوراثي الخلوي وتحقيقات البيولوجيا الجزيئية ، وكذلك لأغراض التشخيص ، أيضًا لتقييم درجة الاستجابة للبروتوكول العلاجي وتسليط الضوء على أي استمرار للمرض بعد العلاج (دراسة الحد الأدنى من الأمراض المتبقية):
- الاستجابة الدموية الكاملة: عندما يبدأ العلاج في التأثير ، ينخفض عدد خلايا سرطان الدم. لم تعد اختبارات أمراض الدم قادرة على اكتشاف الحيوانات المستنسخة الشاذة ، ولكن هذا ممكن مع التحليل الوراثي الخلوي.
- الاستجابة الوراثية الخلوية الكاملة: يتم الحصول عليها عندما لا يتم إبراز وجود كروموسوم فيلادلفيا (Ph) من خلال التحليل الوراثي الخلوي التقليدي (نهج قياسي لمراقبة الاستجابة للعلاج) أو عن طريق التهجين الفلوري في الموقع (FISH) ، وهي تقنية تقوم بتقييم النسبة المئوية لـ Ph + خلايا نخاع العظام. يعد التحليل الوراثي الخلوي ، الذي يتم إجراؤه على عينة نخاع عظم بسحب إبرة رفيعة ، هو الطريقة الوحيدة أيضًا لتحديد وجود أي تغيرات صبغية ، بالإضافة إلى كروموسوم فيلادلفيا ، مع دور تنبؤي.
- الاستجابة الجزيئية الكاملة: يتم الوصول إليها عندما يتعذر على التحليل الجزيئي اكتشاف تعبير الجين الهجين BCR / ABL. أثبت العلاج فعاليته والإشارات الجزيئية ، التي تعزز إنتاج بروتينات bcr-abl ، منخفضة جدًا بحيث لا يمكن اكتشافها حتى مع الاختبارات شديدة الحساسية مثل الاختبارات الجزيئية. قد تشير مستويات النسخ المتزايدة ، التي تتم مراقبتها ، إلى فقدان الاستجابة للعلاج.
يمثل تحقيق هذه النتائج نتيجة مهمة للغاية: تظهر العديد من الدراسات أن المرضى ، الذين لديهم استجابة خلوية وجزيئية كاملة ، لديهم احتمالية عالية جدًا للبقاء على قيد الحياة لفترة طويلة ، دون تطور المرض إلى المرحلة المتسارعة و / أو الانفجار. .
يمكن أن تؤثر العديد من العوامل على فعالية العلاج ولهذا السبب ، في المراحل الأولية ، يوصى بإجراء الاختبارات بعد 3 و 6 و 12 و 18 شهرًا.
أدت المعلومات التي تم الحصول عليها حتى الآن من الدراسات السريرية ، والتي تحدد الاستجابة المثلى والفشل في أوقات مختلفة من العلاج ، إلى صياغة خطة مراقبة ، والتي يجب اتباعها من أجل الإدارة الصحيحة للمريض (المؤشرات المقترحة من قبل سرطان الدم الأوروبي الصافي):
سيكون اختصاصي أمراض الدم (أو أخصائي الأورام) قادرًا على تحديد بعض الأهداف والتحقق من فعالية العلاج في الحالة السريرية المحددة ، حيث يتفاعل المرضى بشكل مختلف مع العلاج ولا يتمكن الجميع من الوصول إلى المعالم العلاجية المثلى خلال الفترة الزمنية المتوقعة ..
الخيارات العلاجية
الهدف الرئيسي من علاج سرطان الدم النخاعي المزمن هو "تحقيق مغفرة جزيئية كاملة: يتم التحكم في المرض عن طريق العلاج (حتى لو لم يختفي تمامًا) وعدد الحيوانات المستنسخة المرضية التي يتم إنتاجها محدود بما يكفي لعدم التسبب في أي أعراض. معظم الناس لا يستطيعون ذلك تخلص من خلايا سرطان الدم تمامًا ، يمكن أن يساعد العلاج في تحقيق مغفرة طويلة الأمد للمرض.
قد تشمل الأهداف العلاجية ما يلي:
- الحد من ظهور أعراض ابيضاض الدم النخاعي المزمن.
- استعادة المعلمات الطبيعية المتعلقة بعدد خلايا الدم ؛
- تقليل عدد خلايا سرطان الدم الإيجابية لكروموسوم فيلادلفيا (Ph +) والإشارات الجزيئية (نسخ BCR / ABL) ؛
- الهدف هو اختفاء كروموسومات فيلادلفيا (استجابة خلوية كاملة).
الأدوية التقليدية المضادة للبلاستيك
بعض الأدوية المضادة للبلاستيك ، مثل بوسولفان (مؤلكلة) ول "هيدروكسي يوريا (مثبط محدد لتخليق الحمض النووي) ، تم استخدامه ، خاصة في الماضي ، لتحقيق التخثر الخلوي والسيطرة على المرض في المرحلة المزمنة. أدى العلاج التقليدي إلى تحسن في نوعية الحياة ، لكنه لم يكن قادرًا على تغيير التاريخ الطبيعي للمرض بشكل كبير أو منع التقدم إلى المرحلة المتسارعة / الانفجار.
المؤتلف مضاد للفيروسات ألفا
من أوائل الثمانينيات ، تم تقديم الإنترفيرون سمح بملاحظة ، بالإضافة إلى تقليل وتطبيع حصة المحببات ، تحقيق إبطال الاختبارات الوراثية الخلوية والجزيئية ، مما يؤدي إلى فترة أطول من المرحلة المزمنة ، مع ما يترتب على ذلك من انخفاض في التطور في المرحلة المتسارعة و / أو الانفجار. لقد قلل الإنترفيرون-ألفا من دور علاج سرطان الدم النخاعي المزمن التقليدي: هذا الدواء قادر على إحداث استجابة خلوية كاملة في 20-30 ٪ من المرضى ، وبالتحديد التدخل في ترجمة الإشارات التكاثرية في خلايا Ph + وتثبيط أسلاف ورم تكاثر الخلايا. يعمل Interferon-alpha أيضًا بآلية غير مباشرة على بقاء خلايا سرطان الدم ، مما يقلل من التصاق الخلايا بها ويضخم نشاط خلايا الجهاز المناعي.
يُحد من استخدام هذا الدواء بسبب سميته التي لا تكاد تذكر ، وتشمل الآثار الجانبية للإنترفيرون التعب والحمى وفقدان الوزن. من أجل تحسين النتائج المحققة ، تم دمج الإنترفيرون مع عوامل أخرى سامة للخلايا.فقط ارتباط الإنترفيرون مع سيتوزين أرابينوسايد (ARA-C) قد أظهر نتائج أفضل من مضاد للفيروسات وحده ، دون وجود ميزة بقاء واضحة.
زرع نخاع العظم الخيفي
يمثل زرع الخلايا الجذعية من متبرع سليم متوافق مع المتلقي (زرع خيفي) على مدار سنوات أكثر المؤشرات العلاجية شيوعًا ولا يزال حتى يومنا هذا العلاج الوحيد القادر على استئصال الورم نهائيًا.
يمكن أن يؤدي هذا الإجراء ، عند إجرائه في المرحلة المزمنة ، إلى البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات خالية من الأمراض في حوالي 50٪ من الحالات.
يتضمن زرع نخاع العظم الخيفي المرحلة الأولى من تدمير جميع (أو تقريبًا كل) خلايا Ph + من خلال العلاج التكييفي (العلاج الكيميائي مع تشعيع الجسم بالكامل) ، يليه إعادة تكوين النخاع المكون للدم بواسطة الخلايا الجذعية المتبرع بها. بالإضافة إلى ذلك ، تساهم الخلايا الليمفاوية لنخاع المتبرع في التحكم و / أو القضاء على أي خلايا Ph + ذات تأثير مناعي يسمى "الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا" (الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا). يمكن مراقبة الاستجابة للعلاج من خلال تقييم ما إذا كانت التغيرات الجزيئية النموذجية لسرطان الدم النخاعي المزمن قد اختفت أم لا. يمثل زرع نخاع العظم الخيفي العلاج العلاجي القادر على "علاج" سرطان الدم النخاعي المزمن ، ولكن للأسف يتضمن معدل فشل بسبب السمية القاتلة و / أو الانتكاس. هذا الإجراء ، في الواقع ، صعب للغاية ويمكن أن يتأثر بعمر المريض والمريض والوقت المبكر لعملية الزرع (أشهر أو سنوات من تشخيص المرحلة المزمنة): نظرًا لخطرها المحتمل ، فهي عملية فقط في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 55 عامًا ، دون المزيد من الأمراض المصاحبة. لذلك ، يشكل الزرع الخيفي فرصة علاجية حقيقية لأقلية فقط من المرضى المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن (أيضًا مع مراعاة الصعوبات في العثور على متبرع متوافق مع الخلايا الجذعية).
في الآونة الأخيرة ، في الأشخاص المصابين بسرطان الدم النخاعي المزمن غير المؤهلين للطعم الخيفي (العمر ، نقص المتبرع ، الرفض ، إلخ) ، تم اقتراح الزرع الذاتي. نخاع عظم المريض ، الذي يعاد دمه بعد "علاج كافٍ للمبيد الخلوي لخلايا Ph + (مع مضاد للبلاستيك + مضاد للفيروسات) ، سيعيد تكوين نفسه مع إعادة توسع سائد للخلايا Ph-.
إيماتينيب ميسيلات (Glivec ®)
شهد تاريخ علاجات ابيضاض الدم النخاعي المزمن ثورة في إدخال أول مثبط التيروزين كيناز (إيماتينيب ميسيلات) ، والذي ساهم بشكل كبير في تحسين نوعية حياة المرضى.
Imatinib هو مثبط محدد لـ BCR / ABL ، تم تصميمه بعد فهم البيولوجيا الجزيئية للمرض ويستخدم في علاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن Ph +.
الدواء قادر على إحداث مغفرة خلوية جزيئية كاملة في 80-90 ٪ من المرضى ، كما أنه نشط في الأورام النخاعية مع فرط الحمضات ومشاركة PDGRF (عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية ، وميتوجين المصل المتورط في العديد من الحالات المرضية ، مما يعزز الانجذاب الكيميائي والتكاثرية. الاهلية).
يمنع Imatinib بشكل انتقائي نشاط التيروزين كيناز لـ BCR / ABL من خلال آلية مثبطة لـ ATP: يربط الدواء الجزيء عالي الطاقة (ATP) المتاح في المجال المحدد من كيناز BCR / ABL ، مما يمنع الفسفرة من الركائز الأخرى ويمنع الشلال. من ردود الفعل التي من شأنها أن تكون مسؤولة عن عملية توليد استنساخ Ph + ابيضاض الدم. الجرعة المستخدمة من هذا الجزيء (imatinib methysilate) تختلف من 400 مجم / يوم إلى 800 مجم / يوم فيما يتعلق بمرحلة المرض والاستجابة. حاليًا ، هو الدواء المفضل لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن نظرًا لفعاليته الملحوظة. يمكن أن تكون الآثار الجانبية ، التي يمكن عكسها مع تعليق و / أو تقليل الجرعة ، مختلفة (زيادة الترانساميناسات ، والغثيان ، والطفح الجلدي ، واحتباس السوائل ، وما إلى ذلك).
وقد لوحظت الحالات التي تظهر مقاومة للدواء بمرور الوقت (على سبيل المثال المرضى الذين يعانون من مرض متقدم) وتم تحديد المعايير البيولوجية السريرية لتحديد نوع الاستجابة للعلاج. يبدو أن الآليات المسؤولة عن هذه المقاومة متعددة (طفرات مجال كيناز ، التضخيم / الإفراط في التعبير عن BCR / ABL ، التطور النسيلي ...). في هذه الحالات ، لم يعد الاستمرار في العلاج بإيماتينيب مناسبًا.
بالنسبة للمرضى الذين يعانون من هذه الحالات ، فإن الخيارات الممكنة هي:
- الزرع الخيفي.
- العلاج التقليدي (هيدروكسي يوريا ، بوسولفان ، إلخ) ؛
- لام "مضاد للفيروسات ؛
- العلاج التجريبي (مع الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كينيز).
الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كيناز
يرتبط فشل علاج إيماتينيب بتطور ابيضاض الدم النخاعي المزمن المتسارع و / أو في طور الانفجار وينطوي على تشخيص سيئ بشكل خاص. في السنوات الأخيرة ، سمحت الأبحاث الدوائية باستخدام الجيل الثاني من مثبطات التيروزين كيناز ، النشطة في المرضى الذين طوروا مقاومة لـ Imatinib: يستخدم Dasatinib (Sprycel®) و Nilotinib (Tasigna®) في المرضى الذين يعانون من المرحلة المزمنة و / أو تطور CML الحراريات إلى Glivec ® وقادرة على إعادة إحداث استجابات دموية وخلوية وجزيئية كاملة ومستمرة.ومع ذلك ، فقد أظهرت العديد من الدراسات أن استنساخ Ph + - بسبب عدم استقراره الجيني - يمكنه تطوير طفرات في مجال كيناز BCR / ABL وثبت مقاومته للعديد من الأدوية المثبطة.تهدف الجزيئات الأخرى في المرحلة التجريبية (مثبطات الجيل الثالث) إلى أهداف محددة لسرطان الدم النخاعي المزمن ؛ على وجه الخصوص ، فهي قادرة على توعية خلايا سرطان الدم Ph + مع طفرات معينة (مثال: Mk-0457 لمقاومة سرطان الدم النخاعي المزمن ومع طفرة T315I ، والتي تؤثر بشكل مباشر ر موقع ربط imatinib).
مقالات أخرى عن "علاج سرطان الدم النخاعي المزمن"
- ابيضاض الدم النخاعي المزمن: ابيضاض الدم النخاعي المزمن: التشخيص
- اللوكيميا النخاعية المزمنة: التعريف ، الأسباب ، الأعراض
