المكونات النشطة: لقاح فيروس الورم الحليمي البشري [الأنواع 6 ، 11 ، 16 ، 18] (المؤتلف ، الممتز)
جارداسيل ، معلق للحقن
نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.
01.0 اسم المنتج الطبي
جارداسيل معلق عن طريق الحقن
02.0 التركيب النوعي والكمي
جرعة واحدة (0.5 مل) تحتوي على ما يقرب من:
فيروس الورم الحليمي البشري 1 نوع 6 L1 بروتين 20 ميكروغرام
فيروس الورم الحليمي البشري 1 نوع 11 L1 بروتين 40 ميكروغرام
فيروس الورم الحليمي البشري 1 نوع 16 L1 بروتين 40 ميكروغرام
فيروس الورم الحليمي البشري 1 نوع 18 L1 بروتين 20 ميكروغرام
1 فيروس الورم الحليمي البشري = فيروس الورم الحليمي البشري.
بروتين 2 L1 على شكل جزيئات تشبه الفيروسات تنتجها خلايا الخميرة (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (سلالة 1895)) بواسطة تقنية DNA المؤتلف.
3 كثف على مادة مساعدة كبريتات الألومنيوم هيدروكسيفوسفات غير متبلورة (0.225 ملليغرام من Al).
للحصول على قائمة كاملة من السواغات ، انظر القسم 6.1.
03.0 الشكل الصيدلاني
معلق للحقن.
قبل الرج ، قد يظهر جارداسيل كسائل صافٍ مع ترسبات بيضاء. بعد تقليبها جيدًا ، تظهر على شكل سائل أبيض براق.
04.0 المعلومات السريرية
04.1 المؤشرات العلاجية
جارداسيل هو لقاح محدد للاستخدام من سن 9 سنوات للوقاية من:
- الآفات التناسلية السابقة للتسرطن (عنق الرحم والفرج والمهبل) ، الآفات الشرجية السابقة للتسرطن ، سرطانات عنق الرحم وسرطان الشرج الناجم عن أنواع مختلفة من الأورام السرطانية لفيروس الورم الحليمي البشري (HPV)
- الآفات التناسلية (الورم الحميد المؤنف) التي تسببها أنواع معينة من فيروس الورم الحليمي البشري
انظر القسمين 4.4 و 5.1 للحصول على معلومات مهمة بخصوص البيانات الداعمة للاستطبابات العلاجية.
يجب إثبات استخدام Gardasil وفقًا للتوصيات الرسمية.
04.2 الجرعة وطريقة الإدارة
الجرعة
يشمل الأفراد من سن 9 إلى 13 عامًا
يمكن تناول جارداسيل وفقًا لجدول جرعتين (0.5 مل عند 0.6 شهرًا) (انظر القسم 5.1).
إذا تم إعطاء الجرعة الثانية من اللقاح قبل 6 أشهر من الجرعة الأولى ، فيجب دائمًا إعطاء جرعة ثالثة.
بدلا من ذلك يمكن أن تدار Gardasil وفقا لجدول 3 جرعات (0.5 مل في 0 ، 2 ، 6 أشهر).
يجب إعطاء الجرعة الثانية بعد شهر على الأقل من الجرعة الأولى والجرعة الثالثة بعد 3 أشهر على الأقل من الجرعة الثانية. يجب أن تدار الجرعات الثلاث في غضون فترة سنة واحدة.
الأفراد الذين تبلغ أعمارهم 14 عامًا فأكثر
يجب إعطاء جارداسيل وفقًا لجدول 3 جرعات (0.5 مل عند 0 ، 2 ، 6 أشهر).
يجب إعطاء الجرعة الثانية بعد شهر على الأقل من الجرعة الأولى والجرعة الثالثة يجب أن تعطى على الأقل بعد 3 أشهر من الجرعة الثانية. يجب أن تدار الجرعات الثلاث في غضون فترة سنة واحدة.
يجب أن يكون استخدام Gardasil وفقًا للتوصيات الرسمية.
سكان الأطفال:
لم يتم إثبات سلامة وفعالية دواء جارداسيل لدى الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 9 سنوات ، ولا توجد بيانات متاحة (انظر القسم 5.1).
من المستحسن أن يكمل الأفراد الذين يتلقون جرعة أولى من Gardasil دورة التطعيم مع Gardasil (انظر القسم 4.4).
لم يتم إثبات الحاجة إلى جرعة معززة.
طريقة الإعطاء
يجب إعطاء اللقاح عن طريق الحقن العضلي. الموقع المفضل هو المنطقة الدالية من الجزء العلوي من الذراع أو المنطقة الأمامية الجانبية الأمامية للفخذ.
لا يجوز حقن جارداسيل داخل الأوعية الدموية. لم يتم دراسة الإدارة تحت الجلد والأدمة. لا يوصى باستخدام طرق الإعطاء هذه (انظر القسم 6.6).
04.3 موانع الاستعمال
فرط الحساسية للمواد الفعالة أو لأي من السواغات.
يجب ألا يتلقى الأفراد الذين تظهر عليهم أعراض تدل على فرط الحساسية بعد تلقي جرعة من جارداسيل جرعات إضافية من جارداسيل.
يجب تأجيل إعطاء جارداسيل في الأفراد الذين يعانون من مرض الحمى الحاد. ومع ذلك ، فإن وجود عدوى طفيفة ، مثل عدوى خفيفة في الجهاز التنفسي العلوي أو حمى خفيفة ، لا يعد من موانع التطعيم.
04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام
يجب أن يأخذ قرار تطعيم الشخص في الاعتبار مخاطر التعرض السابق لفيروس الورم الحليمي البشري والفائدة المحتملة من التطعيم.
كما هو الحال مع جميع اللقاحات القابلة للحقن ، يجب أن يكون العلاج الطبي المناسب متاحًا دائمًا في حالة حدوث تفاعل تأقي نادر بعد إعطاء اللقاح.
قد يحدث الإغماء (الإغماء) بعد أو حتى قبل أي تطعيم ، وخاصة عند المراهقين كاستجابة نفسية المنشأ لحقن الإبرة ، ويمكن أن تترافق هذه الظاهرة مع اضطرابات عصبية مختلفة مثل اضطرابات بصرية عابرة وتنمل وحركات منشط. مرحلة الشفاء لذلك ، يجب إبقاء الأشخاص الملقحين تحت الملاحظة لمدة 15 دقيقة تقريبًا بعد إعطاء اللقاح.
من المهم وضع إجراءات مناسبة لتجنب الإصابات الناجمة عن الإغماء.
كما هو الحال مع أي لقاح آخر ، قد لا يضمن التطعيم بـ Gardasil حماية جميع الأفراد الذين تم تلقيحهم.
سوف تحمي Gardasil فقط من الأمراض التي تسببها أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18 ، وإلى حد محدود من الأمراض التي تسببها بعض أنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة (انظر القسم 5.1). لذلك ، يجب الاستمرار في اتباع الاحتياطات المناسبة ضد الأمراض المنقولة جنسياً.
يشار إلى جارداسيل للاستخدام الوقائي فقط وليس له تأثير على العدوى النشطة أو مرض فيروس الورم الحليمي البشري السريري. لم يظهر جارداسيل أن له تأثير علاجي. لذلك لا يُشار إلى اللقاح لعلاج سرطان عنق الرحم ، وآفات خلل التنسج عالية الدرجة في عنق الرحم ، والفرج والمهبل ، أو الثآليل التناسلية. لا يُشار إلى اللقاح أيضًا لمنع تطور الآفات الموجودة الأخرى المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري.
لا يمنع جارداسيل الإصابة بسبب لقاح من نوع فيروس الورم الحليمي البشري لدى الأفراد المصابين بنفس نوع فيروس الورم الحليمي البشري وقت التطعيم (انظر القسم 5.1).
لاستخدام جارداسيل في النساء البالغات ، يجب أن يؤخذ في الاعتبار تباين انتشار أنواع فيروس الورم الحليمي البشري في مناطق جغرافية مختلفة.
التطعيم لا يحل محل الفحص الروتيني لعنق الرحم. نظرًا لعدم وجود لقاح فعال بنسبة 100٪ ولأن جارداسيل لا يحمي من جميع أنواع فيروس الورم الحليمي البشري أو عدوى فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة مسبقًا ، يظل فحص عنق الرحم الروتيني أمرًا بالغ الأهمية ويجب إجراؤه وفقًا للتوصيات المحلية.
تم تقييم سلامة ومناعة اللقاح لدى الأفراد المصابين بعدوى معروفة بفيروس العوز المناعي البشري (HIV) الذين تتراوح أعمارهم بين 7 إلى 12 عامًا (انظر القسم 5.1). الأشخاص الذين يعانون من ضعف الاستجابة المناعية ، بسبب استخدام العلاج القوي المثبط للمناعة ، أو عيب وراثي أو أسباب أخرى ، قد لا يستجيبون للقاح.
يجب إعطاء هذا اللقاح بحذر للأفراد الذين يعانون من نقص الصفيحات أو أي اضطراب تخثر آخر حيث قد يحدث نزيف لدى هؤلاء الأفراد بعد الإعطاء العضلي.
تجري حاليًا دراسات تمديد طويلة الأجل لتحديد مدة الحماية (انظر القسم 5.1).
لا توجد بيانات سلامة أو مناعة أو فعالية لدعم قابلية تبادل Gardasil مع لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري الأخرى.
04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى
في جميع الدراسات السريرية ، تم استبعاد الأشخاص الذين تلقوا الغلوبولين المناعي أو منتجات الدم البشري خلال 6 أشهر قبل جرعة اللقاح الأولى.
استخدم مع لقاحات أخرى
لا يتداخل الإعطاء المتزامن (مع ذلك ، في مواقع الحقن المختلفة للقاحات القابلة للحقن) من لقاح جارداسيل مع التهاب الكبد B (المؤتلف) مع الاستجابة المناعية لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري. لم يتأثر مستوى مضادات HBs الوقائية المصلي ≥ 10 ميكرومتر / مل (96.5٪) للقاح المصاحب و 97.5٪ للقاح التهاب الكبد B وحده).
تم تخفيض متوسط عيار الأجسام المضادة لـ HBs الهندسية عند الإدارة المشتركة ، ولكن لم يتم تحديد الأهمية السريرية لهذه الملاحظة.
يمكن إعطاء جارداسيل بالتزامن مع لقاح معزز مركب يحتوي على الدفتيريا (د) والتيتانوس (تي) مع السعال الديكي [مكون لا خلوي] (أب) و / أو [معطل] شلل الأطفال (IPV) (لقاحات dTap ، dT-IPV ، dTap- IPV) دون التدخل بأي شكل من الأشكال في الاستجابة المناعية للمكونات المختلفة لكل لقاح. ومع ذلك ، لوحظ وجود اتجاه أقل في مستويات مكافحة فيروس الورم الحليمي البشري GMT في مجموعة المرضى الذين تلقوا الإدارة المشتركة.
الأهمية السريرية لهذه الملاحظة غير معروفة. تستند هذه البيانات إلى النتائج التي تمت ملاحظتها في دراسة سريرية أجريت عن طريق إعطاء لقاح مركب dTap-IPV بالتزامن مع الجرعة الأولى من Gardasil (انظر القسم 4.8).
لم يتم دراسة الإدارة المشتركة لـ Gardasil مع لقاحات أخرى غير تلك المذكورة أعلاه.
استخدم مع موانع الحمل الهرمونية
في التجارب السريرية ، كان 57.5 ٪ من النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 و 31.2 ٪ من النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 24 و 45 عامًا اللائي تلقين Gardasil يستخدمن موانع الحمل الهرمونية خلال فترة التطعيم. لا يبدو أن استخدام موانع الحمل الهرمونية قد أثر على الاستجابة المناعية لـ Gardasil.
04.6 الحمل والرضاعة
حمل
لم يتم إجراء دراسات لقاح محددة على النساء الحوامل. خلال برنامج التطوير السريري ، أصيبت 3819 امرأة (منهن 1894 تلقيح و 1925 علاجًا وهميًا) بحمل واحد على الأقل. لم يتم الإبلاغ عن فروق ذات دلالة إحصائية في نوع التشوهات أو في نسبة حالات الحمل غير الناجحة في النساء اللواتي تلقين Gardasil وأولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي. تشير هذه البيانات الخاصة بالنساء الحوامل (أكثر من 1000 حالة مصابة) إلى عدم وجود تشوه أو تسمم للجنين / حديثي الولادة.
لم تقدم البيانات الخاصة بإدارة Gardasil أثناء الحمل أي تقارير بخصوص سلامة الاستخدام. ومع ذلك ، فإن هذه البيانات غير كافية للتوصية باستخدام جارداسيل أثناء الحمل ، لذلك يجب تأجيل التطعيم حتى اكتمال الحمل.
وقت الأكل
في الأمهات المرضعات اللواتي تلقين دواء جارداسيل أو الدواء الوهمي خلال فترة التطعيم في التجارب السريرية ، كان معدل حدوث ردود الفعل السلبية عند الأمهات والرضع مشابهًا بين اللقاح ومجموعة الدواء الوهمي. علاوة على ذلك ، كانت مناعة اللقاح قابلة للمقارنة بين الأمهات المرضعات والنساء اللائي لم تكن مرضعات أثناء إعطاء اللقاح.
لذلك يمكن استخدام جارداسيل أثناء الرضاعة الطبيعية.
خصوبة
لا تظهر الدراسات التي أجريت على الحيوانات آثارًا ضارة مباشرة أو غير مباشرة فيما يتعلق بالسمية الإنجابية (انظر القسم 5.3). لم يلاحظ أي تأثير على خصوبة الذكور في الجرذان (انظر القسم 5.3).
04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات
لم يتم إجراء أي دراسات حول التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات.
04.8 الآثار غير المرغوب فيها
أ. ملخص ملف تعريف السلامة
في 7 تجارب سريرية (بما في ذلك 6 خاضعة للتحكم الوهمي) ، تلقى الأفراد المسجلون دواء جارداسيل أو دواء وهمي في يوم التسجيل وبعد شهرين إلى ستة أشهر تقريبًا من التسجيل. توقف عدد قليل من الأفراد (0.2 ٪) عن التجربة بسبب ردود الفعل السلبية. تم تقييم السلامة ، لكل من مجتمع الدراسة بأكمله (6 دراسات) وللمجموعة الفرعية المحددة مسبقًا من مجتمع الدراسة (دراسة واحدة) ، بناءً على مراقبة بطاقة التطعيم (VRC - بطاقة تقرير التطعيم) ، في غضون 14 يومًا بعد كل حقنة من Gardasil أو الدواء الوهمي. شمل الأفراد الذين تم رصدهم على أساس المراقبة عبر بطاقة التطعيم VRC 10،088 فردًا تلقوا Gardasil (بما في ذلك 6995 أنثى تتراوح أعمارهن بين 9 و 45 عامًا و 3093 ذكرًا تتراوح أعمارهم بين 9 و 26 عامًا في وقت التسجيل) و 7995 فردًا تلقوا العلاج الوهمي ( 5692 أنثى و 2303 ذكور).
كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا هي تلك الموجودة في موقع الحقن (77.1٪ من الملقحين خلال 5 أيام بعد كل جلسة تطعيم) والصداع (16.6٪ من الملقحين). كانت هذه التفاعلات الضائرة بشكل عام خفيفة أو معتدلة الشدة.
ب. جدول موجز للتفاعلات السلبية
الدراسات السريرية
يعرض الجدول 1 التفاعلات العكسية المتعلقة باللقاح التي لوحظت في الأشخاص الذين تلقوا جارداسيل بمعدل لا يقل عن 1.0٪ ، وأيضًا بشكل متكرر أكثر من تلك التي لوحظت في الأشخاص الذين تلقوا العلاج الوهمي. تم تجميع التفاعلات حسب التكرار وفقًا للاتفاقية التالية :
[شائع جدًا (1/10) ؛ مشترك (≥ 1/100 إلى
تجربة ما بعد التسويق
يتضمن الجدول 1 أيضًا الأحداث الضائرة الإضافية التي تم الإبلاغ عنها تلقائيًا أثناء استخدام Gardasil بعد التسويق في جميع أنحاء العالم. نظرًا لأن هذه الأحداث قد تم الإبلاغ عنها طواعية من مجموعة ذات حجم غير مؤكد ، فليس من الممكن دائمًا التقدير بشكل موثوق. تواترها أو تحديد سبب سببي العلاقة مع التعرض للقاح. وبالتالي ، فإن تواتر هذه الأحداث الضائرة يعرف بأنه "غير معروف".
الجدول 1: الأحداث السلبية التالية لإدارة Gardasil أثناء الدراسات المراقبة السريرية وما بعد التسويق
* الأحداث السلبية بعد التسويق (لا يمكن تقدير التردد من البيانات المتاحة)
1 في التجارب السريرية ، لوحظ الدوخة كرد فعل سلبي شائع لدى النساء. في الذكور ، لم يتم ملاحظة الدوخة بشكل متكرر في الأشخاص الذين تم تلقيحهم أكثر من الأشخاص الذين تلقوا العلاج الوهمي.
بالإضافة إلى ذلك ، لوحظت ردود الفعل السلبية التي اعتبرها الباحثون لقاح أو دواء وهمي في التجارب السريرية بمعدل أقل من 1٪:
اضطرابات الجهاز التنفسي والصدر والمنصف
نادرة جدا: تشنج قصبي.
اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد
نادرة: خلايا.
تم الإبلاغ عن تسع حالات (0.06٪) من الأرتكاريا في مجموعة Gardasil ولوحظت 20 حالة (0.15٪) في مجموعة الدواء الوهمي المحتوية على مواد مساعدة.
خلال التجارب السريرية ، أفاد الأفراد من السكان الذين تم تقييمهم للسلامة في الاستخدام بأي حالات طبية جديدة خلال فترة المتابعة.من بين 15706 فردًا تلقوا دواء جارداسيل و 13617 فردًا تلقوا العلاج الوهمي ، تم الإبلاغ عن 39 حالة من التهاب المفاصل / اعتلال المفاصل غير المحدد ، بما في ذلك 24 في مجموعة Gardasil و 15 في مجموعة الدواء الوهمي.
في دراسة سريرية شملت 843 من المراهقين الأصحاء (ذكور وإناث) الذين تتراوح أعمارهم بين 11 و 17 عامًا ، أظهر إعطاء الجرعة الأولى من جارداسيل بالتزامن مع الخناق والكزاز والسعال الديكي [المكون اللاخلوي] و [المعطل] شلل الأطفال ، أن موقع الحقن تم الإبلاغ عن التورم والصداع بشكل متكرر أكثر بعد الإدارة المشتركة. كانت الفروق الملحوظة
الإبلاغ عن ردود الفعل السلبية المشتبه بها
يعد الإبلاغ عن التفاعلات العكسية المشتبه بها التي تحدث بعد الحصول على ترخيص من المنتج الطبي أمرًا مهمًا لأنه يسمح بالمراقبة المستمرة لتوازن الفوائد / المخاطر للمنتج الطبي. يُطلب من المتخصصين في الرعاية الصحية الإبلاغ عن أي ردود فعل سلبية مشتبه بها عبر نظام الإبلاغ الوطني.
04.9 جرعة زائدة
كانت هناك تقارير عن إعطاء جرعات أعلى من الموصى بها من جارداسيل.
بشكل عام ، كان المظهر الجانبي للحدث الضار المبلغ عنه في حالة الجرعة الزائدة مشابهًا للجرعات الفردية الموصى بها من Gardasil.
05.0 الخصائص الصيدلانية
05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية
مجموعة العلاج الدوائي: لقاح فيروسي ، كود ATC: J07BM01
آلية العمل
جارداسيل هو لقاح رباعي التكافؤ مؤتلف غير معدي محضر من جزيئات شديدة النقاء تشبه الفيروسات (VLPs) من بروتين القفيصة L1 الرئيسي لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18.
لا تحتوي VLPs على الحمض النووي الفيروسي ، ولا يمكنها إصابة الخلايا أو التكاثر أو التسبب في المرض.
يصيب فيروس الورم الحليمي البشري البشر فقط ، لكن الدراسات التي أجريت على الحيوانات مع فيروسات الورم الحليمي المماثلة تشير إلى أن فعالية لقاحات L1 VLP يتم توسطها من خلال تطوير استجابة مناعية من النوع الخلطي. ويُقدر أن فيروس الورم الحليمي البشري 16 وفيروس الورم الحليمي البشري 18 مسؤولان عن حوالي 70٪ من سرطانات عنق الرحم و 75-80٪ من سرطانات الشرج ؛ 80٪ من السرطانات الغدية الموضعية (AIS) ؛ 45-70٪ من الأورام عالية الدرجة داخل الظهارة في عنق الرحم (CIN 2/3) ؛ 25٪ من أورام عنق الرحم منخفضة الدرجة داخل الظهارة (CIN 1) ؛ ما يقرب من 70٪ من الأورام داخل الظهارة عالية الجودة المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري في الفرج (VIN 2/3) والمهبل (VaIN 2/3) و 80٪ من فيروس الورم الحليمي البشري - أورام شرجية عالية الجودة داخل الظهارة الشرجية (AIN 2/3).
فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 مسؤولان عن حوالي 90٪ من الثآليل التناسلية و 10٪ من الأورام داخل الظهارة العنقية منخفضة الدرجة (CIN 1). تم اعتبار CIN 3 و AIS من السلائف المباشرة لسرطان عنق الرحم الغازي.
يحدد مصطلح "الآفات التناسلية السابقة للتسرطن" الوارد في القسم 4.1 الأورام عالية الدرجة داخل الظهارة لعنق الرحم (CIN 2/3) ، والأورام عالية الدرجة داخل الظهارة في الفرج (VIN 2/3) والأورام داخل الظهارة ذات الدرجة العالية من المهبل (VaIN 2/3).
المصطلح "الآفات الشرجية محتملة التسرطن" المذكور في القسم 4.1 يتوافق مع الأورام الشرجية عالية الدرجة داخل الظهارة (AIN 2/3).
يعتمد المؤشر على إثبات فعالية جارداسيل لدى النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 45 عامًا والرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا ، وعلى إثبات مناعة غارداسيل لدى الأطفال والمراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 15 عامًا.
الدراسات السريرية
فعالية في النساء من سن 16 إلى 26 سنة
تم تقييم فعالية جارداسيل في النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا في 4 تجارب سريرية عشوائية ، مزدوجة التعمية ، خاضعة للتحكم الوهمي في المرحلة الثانية والثالثة والتي شملت ما مجموعه 20،541 امرأة تم تسجيلهن وتلقيهن. من عدوى فيروس الورم الحليمي البشري.
تضمنت نقاط نهاية الفعالية الأولية آفات الفرج والمهبل (الثآليل التناسلية ، VIN ، VaIN) وأي سرطانات CIN وسرطانات عنق الرحم ذات الصلة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 أو 11 أو 16 أو 18 (البروتوكول 013 ، المستقبل الأول) ، CIN 2/3 و " السرطانات الغدية الموضعية (AIS) وسرطانات عنق الرحم المتعلقة بـ "أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 16 أو 18 (البروتوكول 015 ، المستقبل الثاني) ، العدوى المستمرة والأمراض ذات الصلة أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 أو 11 أو 16 أو 18 (البروتوكول 007) ؛ والعدوى المستمرة المتعلقة نوع HPV 16 (بروتوكول 005).
يتم تقديم نتائج الفعالية بناءً على التحليل المشترك لبروتوكولات الدراسة المختلفة. وتستند فعالية HPV 16/18 ذات الصلة CIN 2/3 أو AIS إلى البيانات المستخرجة من البروتوكولات 005 (نقاط النهاية ذات الصلة من النوع 16 فقط) ، 007 ، 013 و 015. الفعالية بالنسبة لجميع نقاط النهاية الأخرى ، تستند إلى البروتوكولات 007 و 013 و 015. متوسط مدة فترة المتابعة لهذه الدراسات في البروتوكولات 005 و 007 و 013 و 015 كان 4 و 3 و 3 و 3 سنوات على التوالي. الوسيط كانت مدة متابعة البروتوكولات المدمجة (005 و 007 و 013 و 015) 3.6 سنوات. تدعم نتائج الدراسات الفردية نتائج التحليلات المجمعة. وقد أظهر Gardasil فعاليته ضد أمراض فيروس الورم الحليمي البشري التي يسببها كل من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأربعة الموجودة في اللقاح ، وفي نهاية الدراسة ، تمت متابعة الأفراد المسجلين في دراستي المرحلة الثالثة (البروتوكول 013 والبروتوكول 015) لمدة تصل إلى 4 سنوات (متوسط 3.7 سنوات).
تم استخدام الأورام داخل الظهارة العنقية من الدرجة 2/3 (CIN) (خلل التنسج المعتدل إلى الشديد) والسرطان الغدي الموضعي (AIS) في التجارب السريرية كعلامة سريرية بديلة لسرطان عنق الرحم.
الفاعلية عند النساء ساذجة لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الواردة في اللقاح
تم إجراء تحليلات الفعالية الأولية ، فيما يتعلق بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة في اللقاح (فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18) ، في السكان لكل بروتوكول (معدات الوقاية الشخصية فعالية لكل بروتوكول) (على سبيل المثال ، جميع التطعيمات الثلاثة خلال سنة واحدة من التسجيل ، لا يوجد انحراف كبير عن بروتوكول الدراسة وساذجة لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة قبل الجرعة 1 وحتى شهر واحد بعد الجرعة 3 (الشهر 7) تم قياس الفعالية من الزيارة إلى الشهر السابع. 73٪ من النساء كن ساذجات (تفاعل البوليميراز المتسلسل سلبي وسلبي) لجميع أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأربعة.
يعرض الجدول 2 نتائج الفعالية على نقاط النهاية ذات الصلة التي تم تحليلها في عامين من التسجيل وفي نهاية الدراسة (متوسط مدة المتابعة = 3.6 سنوات) في السكان لكل بروتوكول.
في تحليل تكميلي ، تم تقييم فعالية جارداسيل ضد فيروس الورم الحليمي البشري 16/18 المرتبط بـ CIN 3 و AIS.
الجدول 2: تحليل فعالية جارداسيل ضد آفات عنق الرحم عالية الجودة في سكان معدات الوقاية الشخصية
* عدد الأفراد الذين قاموا بزيارة متابعة واحدة على الأقل بعد الشهر السابع
** استنادًا إلى الأدلة الفيروسية ، من المحتمل أن تكون الحالة الأولى لـ CIN 3 في مريض مصاب بفيروس الورم الحليمي البشري 52 مصابًا بشكل مزمن بفيروس الورم الحليمي البشري 52. تم العثور على عينة واحدة فقط من 11 عينة لديها HPV 16 (في الشهر 32.5) وكانت لم يتم اكتشافه في الأنسجة التي تم جمعها وفحصها أثناء إجراء الختان الكهربائي الحلقي (LEEP). في الحالة الثانية لـ CIN 3 التي لوحظت في مريض مصاب بفيروس الورم الحليمي البشري 51 في اليوم الأول (في 2 من 9 عينات) ، تم العثور على فيروس الورم الحليمي البشري 16 في خزعة في الشهر 51 (في 1 من 9 عينات) وتم اكتشاف فيروس الورم الحليمي البشري 56 في 3 من 9 عينات في الشهر 52 على الأنسجة التي تم جمعها وفحصها خلال LEEP.
*** تمت متابعة المرضى لمدة تصل إلى 4 سنوات (متوسط 3.6 سنوات)
ملاحظة: تم تطبيع قيم النسبة المئوية وفترات الثقة فيما يتعلق بوقت المتابعة لكل شخص.
في نهاية الدراسة وفي البروتوكولات المدمجة ،
كانت فعالية Gardasil ضد فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18 ذات الصلة بـ CIN 1 95.9٪ (95٪ CI: 91.4-98.4) ، كانت فعالية Gardasil ضد CIN أو AIS ذات الصلة بـ HPV 6 ، 11 ، 16 ، 18 ، كانت 96.0٪ (95٪ CI: 92.3-98.2) ، كانت فعالية Gardasil ضد VIN2 / 3 و VaIN 2/3 المتعلقة بفيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18 ، 100٪ (95٪ CI: 67.2-100) و 100 ٪ (95٪ CI: 55.4-100) ، على التوالي.
كانت فعالية Gardasil ضد الثآليل التناسلية المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18 99.0٪ (95٪ CI: 96.2-99.9).
في البروتوكول 012 ، كانت فعالية Gardasil نحو تعريف لمدة 6 أشهر للعدوى المستمرة [عينات إيجابية في زيارتين متتاليتين أو أكثر 6 أشهر (± شهر واحد) أو أكثر على حدة] 98.7٪ (95٪ CI: 95.1-99.8) لفيروس الورم الحليمي البشري 16 و 100.0٪ (95٪ CI: 93.2-100.0) لـ HPV 18 ، بعد ما يصل إلى 4 سنوات من المتابعة (متوسط القيمة 3.6 سنوات). لتعريف 12 شهرًا للعدوى المستمرة ، كانت الفعالية 100.0٪ (95) ٪ CI: 93.9-100.0) مقابل HPV 16 و 100.0٪ (95٪ CI: 79.9-100.0) مقابل HPV 18.
الفعالية عند النساء اللواتي لديهن دليل على الإصابة بفيروس الورم الحليمي البشري 6 أو 11 أو 16 أو 18 ، في اليوم الأول ، لم يكن هناك دليل على الحماية من المرض الناجم عن أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الواردة في اللقاح ، حيث كانت النساء إيجابيات تفاعل البوليميراز المتسلسل في اليوم الأول. الذين أصيبوا بالفعل بنوع أو أكثر من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة في اللقاح قبل التطعيم ، وُجد أنهم محميون من المرض السريري الذي تسببه أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأخرى الموجودة في اللقاح.
الفعالية عند النساء المصابات وغير المصابات بفيروس الورم الحليمي البشري 6 أو 11 أو 16 أو 18 عدوى أو مرض
السكان نية العلاج المعدل (ITT) يشمل النساء اللواتي تلقين لقاحًا واحدًا على الأقل ، بغض النظر عن حالة فيروس الورم الحليمي البشري الأساسي في اليوم الأول والذين بدأ عد الحالات من الشهر الأول بعد الجرعة 1. هذه الفئة من السكان تشبه عموم السكان الإناث فيما يتعلق بانتشار فيروس الورم الحليمي البشري. عدوى فيروس الورم الحليمي البشري أو المرض عند التسجيل. النتائج موضحة في الجدول 3.
الجدول 3: فعالية جارداسيل ضد آفات عنق الرحم عالية الدرجة في السكان تم تعديل ITT الذي شمل النساء بغض النظر عن حالة فيروس الورم الحليمي البشري الأساسي
* عدد الأفراد الذين قاموا بزيارة متابعة واحدة على الأقل بعد 30 يومًا من اليوم الأول
** يتم احتساب النسبة المئوية للفعالية بناءً على البروتوكولات المدمجة. تعتمد فعالية فيروس الورم الحليمي البشري 16/18 ذات الصلة CIN 2/3 أو AIS على البيانات المستخرجة من البروتوكولات 005 (نقاط النهاية ذات الصلة من النوع 16 فقط) ، 007 ، 013 و 015. تمت متابعة المرضى لمدة تصل إلى 4 سنوات (متوسط 3.6 سنوات).
ملاحظة: تم تطبيع قيم النسبة المئوية وفترات الثقة فيما يتعلق بوقت المتابعة لكل شخص.
كانت الفعالية ضد فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18 ذات الصلة VIN 2/3 73.3٪ (95٪ CI: 40.3-89.4) ، مقابل VIN 2/3 ، 11 ، 16 ، 18 ، ذات الصلة بفيروس الورم الحليمي البشري كانت 85.7٪ ( 95٪ CI: 37.6-98.4) ، وضد الثآليل التناسلية ذات الصلة بفيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18 ، كان 80 ، 3٪ (95٪ CI: 73.9-85.3) في البروتوكولات المدمجة في نهاية الدراسة.
بشكل عام ، كان لدى 12٪ من مجتمع الدراسة مجتمعة مسحة عنق الرحم غير الطبيعية التي تشير إلى وجود CIN في اليوم الأول. "فعالية اللقاح ظلت عالية. لم يلاحظ أي فعالية للقاح لدى النساء اللواتي يعانين من مسحة عنق الرحم غير الطبيعية في اليوم الأول المصابات بالفعل بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة في اللقاح.
الحماية من التأثير العام لأمراض عنق الرحم بفيروس الورم الحليمي البشري لدى الشابات اللائي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا
تم تقييم تأثير جارداسيل على المخاطر الإجمالية لمرض عنق الرحم بفيروس الورم الحليمي البشري (مثل الأمراض التي يسببها أي نوع من فيروس الورم الحليمي البشري) بدءًا من 30 يومًا بعد الجرعة الأولى في 17599 فردًا مسجلين في الدراستين. فعالية المرحلة الثالثة (البروتوكولات 013 و 015) . من بين النساء اللواتي كن ساذجات بالنسبة للأنواع الـ 14 الشائعة من فيروس الورم الحليمي البشري والذين تعرضوا لطاخة عنق الرحم السلبية في اليوم الأول ، قلل تناول جارداسيل من حدوث CIN 2/3 أو AIS المرتبط بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة أو غير الموجودة في اللقاح .42.7٪ ( 95٪ CI: 23.7-57.3) ونسبة حدوث الثآليل التناسلية 82.8٪ (95٪ CI: 74.3-88.8) في نهاية الدراسة.
في مجموعة ITT المعدلة ، كانت فائدة اللقاح فيما يتعلق بالحدوث الإجمالي لـ CIN 2/3 أو AIS (الناجم عن أي نوع من فيروس الورم الحليمي البشري) والثآليل التناسلية أقل بكثير ، مع انخفاض بنسبة 18.4 ٪ (95 ٪ CI) ، على التوالي: 7.0-28.4) و 62.5٪ (95٪ CI: 54.0-69.5) ، حيث أن Gardasil ليس له أي تأثير على مسار العدوى أو الأمراض الموجودة بالفعل في بداية التطعيم.
التأثير على الإجراءات العلاجية القاطعة لعنق الرحم
تم تقييم تأثير Gardasil على معدل استخدام الإجراءات العلاجية الحاسمة لعنق الرحم ، بغض النظر عن أنواع فيروس الورم الحليمي البشري التي تسبب العدوى ، في 18150 فردًا مسجلين في البروتوكولات 007 و 013 و 015. إلى 14 نوعًا من أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأكثر شيوعًا ومع وجود مسحات عنق الرحم السلبية في اليوم الأول) ، خفض جارداسيل النسبة المئوية للنساء اللواتي خضعن لإجراء علاجي قاطع لعنق الرحم (إجراء الاستئصال الكهربائي الحلقي) بنسبة 41.9٪ (مجال الموثوقية 95٪: 27.7-53.5) في نهاية الدراسة ، في مجتمع ITT ، كان الانخفاض المقابل 23.9٪ (95٪ CI: 15.2–31.7).
الفعالية في الحماية المتقاطعة
فعالية Gardasil ضد CIN (أي درجة) و CIN 2/3 أو AIS الناجم عن 10 أنواع من فيروس الورم الحليمي البشري غير الواردة في اللقاح (فيروس الورم الحليمي البشري 31 ، 33 ، 35 ، 39 ، 45 ، 51 ، 52 ، 56 ، 58 ، 59) ، ذات الصلة هيكليًا بـ HPV 16 أو HPV 18 ، تم تقييمها بناءً على بيانات فعالية المرحلة الثالثة المجمعة (N = 17599) بعد متابعة متوسطة قدرها 3.7 سنوات (في نهاية الدراسة). تم تقييم الفعالية مقابل نقاط النهاية مثل الأمراض التي تسببها أنواع فيروس الورم الحليمي البشري غير الموجودة في اللقاح في مجموعات محددة مسبقًا.لم يتم تصميم الدراسات لتقييم الفعالية ضد الأمراض التي تسببها أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الفردية.
تم إجراء التحليل الأولي في مجموعات سكانية محددة النوع ، أي في النساء اللواتي كن سلبيات لنوع فيروس الورم الحليمي البشري الذي تم تحليله ولكن يمكن أن يكون مصلًا لأنواع أخرى من فيروس الورم الحليمي البشري (96 ٪ من إجمالي السكان). بعد 3 سنوات ، في المرة الأولى الفاصل الزمني ، "لم يصل التحليل الأساسي إلى دلالة إحصائية لجميع نقاط النهاية المحددة مسبقًا. النتائج النهائية في نهاية الدراسة حول معدل الإصابة المركب لـ CIN 2/3 أو AIS في هذه الفئة من السكان بعد متابعة متوسطة قدرها 3.7 سنوات موضحة في الجدول 4. بالنسبة لنقاط النهاية المركبة ، كانت الفعالية ذات الدلالة الإحصائية ضد الأمراض HPV تم إثباته ضد فيروس الورم الحليمي البشري 16 ذات الصلة نسبيًا بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري (خاصة فيروس الورم الحليمي البشري 31) ، بينما لوحظت فعالية غير ذات دلالة إحصائية لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة نسبيًا 18 (بما في ذلك فيروس الورم الحليمي البشري 45). ل HPV 31.
الجدول 4: نتائج CIN 2/3 أو AIS في الأفراد - ساذجة لأنواع معينة من فيروس الورم الحليمي البشري (النتائج في نهاية الدراسة)
فعالية في النساء الذين تتراوح أعمارهم بين 24 إلى 45 سنة
تم تقييم فعالية Gardasil في النساء من سن 24 إلى 45 عامًا في المرحلة الثالثة ، العشوائية ، مزدوجة التعمية ، تجربة سريرية خاضعة للتحكم الوهمي (البروتوكول 019 ، المستقبل الثالث) ، والتي شملت ما مجموعه 3817 امرأة تم تسجيلهن و تم تطعيمهم بدون فحص مسبق لوجود "عدوى فيروس الورم الحليمي البشري".
تضمنت نقاط نهاية الفعالية الأولية الإصابة المشتركة للعدوى المستمرة (تعريف لمدة 6 أشهر) ، والثآليل التناسلية ، وآفات الفرج والمهبل ، وجميع سرطانات CIN ، و AIS ، وسرطان عنق الرحم المتعلقة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري. لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 16 أو 18. كان متوسط مدة متابعة هذه الدراسة 4.0 سنوات.
الفاعلية عند النساء ساذجة لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الواردة في اللقاح
تم إجراء تحليلات الفعالية الأولية في السكان لكل بروتوكول (PPE) (أي جميع اللقاحات الثلاثة في غضون سنة واحدة من التسجيل ، ولا يوجد انحراف كبير عن بروتوكول الدراسة ، وساذجة لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة قبل الجرعة 1 وحتى شهر واحد بعد الجرعة 3 (الشهر 7). تم قياس الفعالية من الزيارة إلى الشهر السابع. بشكل عام ، 67٪ من النساء كن ساذجات (سلبي وسلبي مصلي من تفاعل البوليميراز المتسلسل) لجميع الأنواع الأربعة من فيروس الورم الحليمي البشري عند التسجيل. الثآليل التناسلية ، آفات الفرج والمهبل ، جميع سرطانات CIN ، AIS ، وسرطانات عنق الرحم المتعلقة بفيروس الورم الحليمي البشري من النوع 6 أو 11 أو 16 أو 18 ، كانت 88.7٪ (95٪ CI: 78.1 - 94.8).
كانت فعالية جارداسيل ضد الإصابة المشتركة للعدوى المستمرة والثآليل التناسلية وآفات الفرج والمهبل وأي درجة من CIN و AIS وسرطان عنق الرحم المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري 16 أو 18 من "84.7٪ (95٪ CI: 67.5 - 93.7).
الفعالية في النساء المصابات وغير المصابات بفيروس الورم الحليمي البشري أو المرض 6 أو 11 أو 16 أو 18 السكان قيد التحليل مجموعة كاملة (المعروف أيضًا باسم سكان ITT) شمل النساء اللائي تلقين لقاحًا واحدًا على الأقل ، بغض النظر عن حالة فيروس الورم الحليمي البشري الأساسي في اليوم الأول ، ولمن بدأ عدد الحالات من اليوم الأول. عدوى فيروس الورم الحليمي البشري أو مرض عند التسجيل.
كانت فعالية جارداسيل ضد الإصابة المشتركة للعدوى المستمرة والثآليل التناسلية وآفات الفرج والمهبل وأي درجة من CIN و AIS وسرطان عنق الرحم المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري 6 أو 11 أو 16 أو 18 ، 47.2٪ (95٪ CI : 33.5 - 58.2).
كانت فعالية جارداسيل ضد الإصابة المشتركة للعدوى المستمرة ، والثآليل التناسلية ، وآفات الفرج والمهبل ، وأي درجة من CIN ، و AIS ، وسرطان عنق الرحم المرتبط بفيروس الورم الحليمي البشري 16 أو 18 ، 41.6٪ (95٪ CI: 24.3 - 55.2).
الفعالية عند النساء (16 إلى 45 عامًا) مع وجود دليل على إصابة سابقة بنوع من اللقاح (إيجابي مصل) فيروس الورم الحليمي البشري لم يعد من الممكن اكتشافه في بداية التطعيم (تفاعل البوليميراز المتسلسل سلبيًا)
في التحليلات اللاحقة للأشخاص (الذين تلقوا جرعة واحدة على الأقل من اللقاح) مع وجود دليل على وجود عدوى سابقة بنوع لقاح (إيجابي مصل) لم يعد من الممكن اكتشافه (سلبي تفاعل البوليميراز المتسلسل) في بداية التطعيم ، فعالية جارداسيل في الوقاية كانت الحالات الناتجة عن تكرار نفس النوع من فيروس الورم الحليمي البشري 100٪ (95٪ CI: 62.8 - 100.0 ؛ 0 مقابل 12 حالة [ن = 2572 موضوعًا من الدراسات المجمعة التي أجريت على الشابات]) في مقارنات CIN 2/3 ، VIN 2/3 ، VaIN 2/3 والثآليل التناسلية المتعلقة بفيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18 في النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا. كانت الفعالية 68.2٪ (مجال الموثوقية 95٪: 17.9 - 89.5 ؛ 6 مقابل 20 حالة [ن = 832 شخصًا من الدراسات التي أجريت على النساء الشابات والبالغات مجتمعين]) ضد الالتهابات المستمرة المتعلقة بفيروس الورم الحليمي البشري 16 و 18 في النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 45 عامًا سنوات.
الفعالية عند الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 سنة
تم تقييم الفعالية ضد الثآليل التناسلية الخارجية ، الأورام داخل الظهارة القضيبية / العجانية / حول الشرج (PIN) الصف 1/2/3 ، والعدوى المستمرة ، المتعلقة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18.
تم تقييم فعالية Gardasil في الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا في دراسة سريرية واحدة عشوائية مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي (البروتوكول 020) ، والتي شملت ما مجموعه 4055 رجلاً تم تسجيلهم وتطعيمهم دون فحص مسبق لـ عدوى فيروس الورم الحليمي البشري: متوسط مدة المتابعة 2.9 سنة.
تم تقييم الفعالية ضد الأورام داخل الظهارة الشرجية (درجات AIN 1/2/3) وسرطان الشرج ، والعدوى المستمرة داخل الشرج ، في مجموعة فرعية من 598 رجلاً (GARDASIL = 299 ؛ الدواء الوهمي = 299) ، ينتمون إلى البروتوكول 020 ، الذين قد أبلغوا عن ممارسة الجنس مع رجال آخرين (السكان الذين يمارسون الجنس مع الرجال).
سكان الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال أكثر عرضة للإصابة بعدوى فيروس الورم الحليمي البشري الشرجية من عامة السكان ؛ يُفترض أن الفائدة المطلقة للتطعيم من حيث الوقاية من سرطان الشرج لدى عامة السكان منخفضة جدًا.
كانت عدوى فيروس العوز المناعي البشري معيارًا للاستبعاد (انظر أيضًا القسم 4.4).
فاعلية اللقاح عند الرجال الساذجين المصابين بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري
تم إجراء تحليلات الفعالية الأولية ، فيما يتعلق بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة في اللقاح (فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18) ، في السكان لكل بروتوكول (معدات الوقاية الشخصية - أي جميع التطعيمات الثلاثة في غضون سنة واحدة من التسجيل ، ولا يوجد انحراف أعلى بمقدار بروتوكول الدراسة وساذجة لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة قبل الجرعة 1 وحتى شهر واحد بعد الجرعة 3 (الشهر 7)). تم قياس الفعالية بدءًا من الزيارة في الشهر السابع. كانت النسبة المئوية من الأشخاص الذين ينتمون إلى مجموعة MSM) ساذجة (سلبي وسلبي PCR) لجميع أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأربعة في وقت التسجيل.
تم استخدام الأورام داخل الظهارة الشرجية من الدرجة 2/3 (AIN) (خلل التنسج المتوسط إلى الشديد) في التجارب السريرية كعلامة سريرية بديلة لسرطان الشرج.
يتم عرض نتائج الفعالية لنقاط النهاية ذات الصلة التي تم تحليلها في نهاية الدراسة (متوسط مدة المتابعة = 2.4 سنة) في السكان لكل بروتوكول في الجدول 5. لم يتم إثبات الفعالية ضد الصف 1/2/3 PIN.
الجدول 5: فعالية جارداسيل ضد آفات الأعضاء التناسلية الخارجية في معدات الوقاية الشخصية * من الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا
* تلقى الأشخاص المتضمنون في مجموعة معدات الوقاية الشخصية جميع التطعيمات الثلاثة في غضون سنة واحدة من التسجيل ، ولم يكن لديهم أي انحراف كبير عن بروتوكول الدراسة ، وكانوا ساذجين لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة قبل الجرعة 1 وحتى شهر واحد بعد الجرعة 3 (الشهر 7).
في نهاية تحليل الدراسة فيما يتعلق بالآفات الشرجية في مجتمع الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال (متوسط مدة المتابعة 2.15 سنة) ، كان التأثير الوقائي ضد AIN 2/3 المتعلق بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، 11 ، 16 ، 18 هو الحالة 74.9 ٪ (95 ٪ CI: 8.8 - 95.4 ؛ 3/194 حالة مقابل 13/208) وضد AIN 2/3 المتعلقة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري 16 أو 18 كانت 86.6 ٪ (95 ٪ CI: 0.0 - 99.7 ؛ 1/194 حالة مقابل 8 / 208).
مدة الحماية من سرطان الشرج غير معروفة حاليًا. في بروتوكول 020 دراسة تمديد طويلة الأمد للرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا ، في مجموعة السكان لكل بروتوكول من الرجال الذين تم تطعيمهم بـ Gardasil في الدراسة الأساسية ، لم تكن هناك حالات لمرض فيروس الورم الحليمي البشري (HPV 6/11 ذات الصلة بالثآليل التناسلية ، الخارجية آفات الأعضاء التناسلية من فيروس الورم الحليمي البشري 6/11/16/18 و AIN من أي درجة من فيروس الورم الحليمي البشري 6/11/16/18 في مجتمع الرجال الذين يمارسون الجنس مع الرجال قد لوحظت حتى 6 سنوات تقريبًا.
الفعالية لدى الرجال المصابين أو غير المصابين بفيروس الورم الحليمي البشري السابق 6 أو 11 أو 16 أو 18 عدوى أو مرض
السكان قيد التحليل مجموعة كاملة (المعروف أيضًا باسم سكان ITT) شمل الرجال الذين تلقوا لقاحًا واحدًا على الأقل ، بغض النظر عن حالة فيروس الورم الحليمي البشري الأساسي في اليوم الأول ، والذين بدأت أعداد الحالات من اليوم الأول. انتشار عدوى فيروس الورم الحليمي البشري أو المرض عند التسجيل.
كانت فعالية جارداسيل ضد الثآليل التناسلية الخارجية 6 ، 11 ، 16 ، 18 68.1٪ (مجال الموثوقية 95٪: 48.8 - 79.3).
كانت فعالية Gardasil ضد فيروس الورم الحليمي البشري 6 أو 11 أو 16 أو 18 و HPV 16 و 18 ذات الصلة AIN 2/3 في دراسة MSM الفرعية 54.2 ٪ ، على التوالي (95 ٪ CI: 18.0 - 75 ، 3 ؛ 18/275 حالة مقابل 39 / 276 حالة) و 57.5٪ (95٪ CI: -1.8 - 83.9 ؛ 8/275 حالة مقابل 19/276 حالة).
الحماية من التأثير العام لأمراض فيروس الورم الحليمي البشري لدى الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا
تم تقييم تأثير Gardasil على المخاطر الإجمالية للإصابة بالأعضاء التناسلية الخارجية بعد الجرعة الأولى في 2545 شخصًا مسجلين في دراسة فعالية المرحلة الثالثة (البروتوكول 020). حدوث الآفات التناسلية الخارجية المتعلقة بأنواع فيروس الورم الحليمي البشري الموجودة أو غير الموجودة في اللقاح بنسبة 81.5٪ (مجال الموثوقية 95٪: 58.0 - 93.0).
في السكان قيد التحليل مجموعة كاملة (FAS) كانت فائدة اللقاح مقارنة بالحدوث الإجمالي للآفات التناسلية الخارجية (EGL) أقل ، مع انخفاض بنسبة 59.3 ٪ (95 ٪ CI: 40.0 - 72.9) ، نظرًا لأن Gardasil ليس له أي تأثير على مسار العدوى أو الأمراض موجود بالفعل في بداية التطعيم.
التأثير على الخزعات والإجراءات العلاجية الحاسمة
تم تقييم تأثير Gardasil على معدل الخزعات التي يتم إجراؤها وعلاجات EGL بغض النظر عن أنواع فيروس الورم الحليمي البشري في 2545 فردًا مسجلين في البروتوكول 020. 54.2٪ (95٪ CI: 28.3 - 71.4) والنسبة المئوية لأولئك الذين عولجوا 47.7٪ (95٪ CI: 18.4 - 67.1) في نهاية الدراسة. في مجتمع FAS ، كان الانخفاض المقابل 45.7٪ ( 95٪ CI: 29.0 - 58.7) و 38.1٪ (95٪ CI: 19.4 - 52.6).
المناعة
اختبار لقياس الاستجابة المناعية
لم يتم تحديد الحد الأدنى من مستوى الجسم المضاد المرتبط بالحماية للقاحات فيروس الورم الحليمي البشري. تم تقييم مناعة Gardasil في 20.132 فتاة وامرأة تتراوح أعمارهم بين 9 و 26 عامًا (Gardasil n = 10.723 ؛ الدواء الوهمي = 9409) ، في 5417 فتى ورجل تتراوح أعمارهم بين 9 و 26 عامًا (Gardasil n = 3109 ؛ الدواء الوهمي n = 2308) وفي 3819 امرأة تتراوح أعمارهن بين 24 و 45 عامًا (Gardasil n = 1911 ؛ الدواء الوهمي n = 1908).
لتقييم المناعة لكل نوع من أنواع اللقاح ، تم استخدام المقايسات المناعية الخاصة بالنوع ، ولا سيما الفحص التنافسي القائم على تقنية Luminex (cLIA) مع معايير خاصة بالنوع. يقيس هذا الاختبار الأجسام المضادة مقابل حاتمة واحدة معادلة لكل نوع محدد من فيروس الورم الحليمي البشري.
الاستجابات المناعية لـ Gardasil بعد جرعة شهر واحد 3
في الدراسات السريرية التي أجريت على النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا ، تبين أن 99.8٪ ، و 99.8٪ ، و 99.8٪ ، و 99.5٪ من الأفراد الذين تلقوا جارداسيل مصليًا ، على التوالي. 16 ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 18 ، في غضون شهر واحد بعد الجرعة 3. في الدراسة السريرية التي أجريت على نساء تتراوح أعمارهن بين 24 و 45 عامًا ، أظهر 98.4٪ و 98.1٪ و 98.8٪ و 97.4٪ من الأفراد الذين عولجوا جارداسيل إيجابية مصلية تجاه مضادات فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، مضاد لفيروس الورم الحليمي البشري 11 ، مضاد لفيروس الورم الحليمي البشري 16 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 18 ، على التوالي ، بمقدار شهر واحد بعد الجرعة 3. في الدراسات السريرية في الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا ، 98.9٪ ، 99.2٪ ، 98.8٪ ، 97.4٪ من الأفراد الذين عولجوا مع جارداسيل أصبحوا إيجابيين لفيروس الورم الحليمي البشري 6 ، فيروس الورم الحليمي البشري 11 ، فيروس الورم الحليمي البشري 16 ، فيروس الورم الحليمي البشري 18 ، على التوالي ، بعد شهر من الجرعة 3. تسبب جارداسيل في "متوسط هندسي مرتفع من عيار الأجسام المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري (بتوقيت جرينتش) بعد شهر من الجرعة 3 في المجموع. تم تقييم الفئات العمرية.
كما هو متوقع بالنسبة للنساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 24 و 45 عامًا (البروتوكول 019) ، كانت عيارات الأجسام المضادة أقل من تلك التي لوحظت في النساء الشابات اللائي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا. كانت المستويات المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري لدى الأفراد في مجموعة العلاج الوهمي الذين مروا بعدوى فيروس الورم الحليمي البشري (إيجابي المصل وسلبي تفاعل البوليميراز المتسلسل) أقل بكثير من المستويات التي يسببها اللقاح.
علاوة على ذلك ، ظلت مستويات مضادات فيروس الورم الحليمي البشري (GMTs) في الأفراد الملقحين عند أو أعلى من قيمة قطع المصل أثناء متابعة دراسات المرحلة الثالثة طويلة المدى (راجع القسم الخاص بـ استمرار الاستجابة المناعية لـ Gardasil في الدراسات السريرية).
"تجسير" فعالية جارداسيل بين النساء والفتيات
قارنت دراسة سريرية (بروتوكول 016) استمناع جارداسيل في الفتيات اللائي تتراوح أعمارهن بين 10 و 15 عامًا مع تلك التي لوحظت في النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 16 و 23 عامًا. أظهر 100 ٪ إيجابية مصلية لجميع الأنماط المصلية الموجودة في اللقاح خلال شهر واحد من الجرعة 3.
يقدم الجدول 6 مقارنة بين مضادات فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18 بتوقيت جرينتش التي لوحظت بعد شهر من الجرعة 3 عند الفتيات اللائي تتراوح أعمارهن بين 9 و 15 عامًا مقابل تلك التي لوحظت عند النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا.
الجدول 6: تجسير المناعة بين الفتيات اللائي تتراوح أعمارهن بين 9 و 15 عامًا والنساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا (حسب عدد السكان في البروتوكول) بناءً على التتر المقاسة بواسطة طريقة cLIA
لم تكن الاستجابات المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري في الشهر السابع في الفتيات اللائي تتراوح أعمارهن بين 9 و 15 عامًا أقل من الاستجابات المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري في النساء اللائي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا اللائي تم تحديد فعاليتهن في دراسات المرحلة الثالثة كانت المناعة مرتبطة بالعمر وفي الشهر السابع مضاد لفيروس الورم الحليمي البشري كانت المستويات أعلى بشكل ملحوظ في الأفراد الأصغر سنًا الذين تقل أعمارهم عن 12 عامًا مقارنة بالأشخاص الأكبر سنًا.
على أساس هذا الجسر المناعي ، يتم استقراء فعالية جارداسيل في الفتيات اللواتي تتراوح أعمارهن بين 9 و 15 عامًا.
"تجسير" فعالية جارداسيل بين الرجال والفتيان
تم استخدام ثلاث دراسات سريرية (البروتوكولات 016 و 018 و 020) لمقارنة استمناع جارداسيل في الأولاد الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 15 مقابل الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا. في المجموعة التي تم تلقيحها ، منذ 97 ، أظهر 4 إلى 99.9٪ إيجابية مصلية لجميع الأنماط المصلية الموجودة في اللقاح خلال شهر واحد من الجرعة 3.
يقارن الجدول 7 مضادات فيروس الورم الحليمي البشري GMTs 6 و 11 و 16 و 18 ، في الأولاد الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 15 عامًا مقابل الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا بعد شهر واحد من الجرعة 3.
الجدول 7: تجسير المناعة بين الأولاد الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 15 عامًا والرجال الأكبر سنًا بين 16 و 26 عامًا (لكل مجموعة من السكان) بناءً على التتر المقاسة بطريقة cLIA
GMT - متوسط العيار الهندسي بوحدة mMU / ml (mMU = وحدات ملي-ميرك)
لم تكن الاستجابات المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري في الشهر السابع للأولاد الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 15 عامًا أقل من الاستجابات المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري التي لوحظت في الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا والتي ثبتت فعاليتها في دراسات المرحلة الثالثة. كان الاستمناع مرتبطًا بالعمر ومستويات مضادة لفيروس الورم الحليمي البشري في الشهر 7 كانت أعلى بشكل ملحوظ في الأفراد الأصغر سنا.
على أساس هذا الجسر المناعي ، يتم استنتاج فعالية جارداسيل في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 15 عامًا.
استمرار الاستجابة المناعية لـ Gardasil في الدراسات السريرية
بالنسبة للنساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا ، كانت أطول متابعة للمناعة في البروتوكول 007 حيث لوحظت مضادات فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 11 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 16 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 18 بتوقيت غرينتش ، في الشهر السابع. الشهر 24 ثم استقر حتى الشهر 60 على الأقل. لم يتم تحديد المدة الدقيقة للمناعة بعد جدول 3 جرعات.
في دراسات المرحلة الثالثة على النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 26 عامًا ، في نهاية الدراسة ، كان 90٪ ، 95٪ ، 98٪ ، و 60٪ من الأفراد الذين تلقوا Gardasil في مجموعة السكان وفقًا للبروتوكول التي تم تقييمها من أجل الاستمناع ، على التوالي ، مضادين لـ- فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 11 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 16 ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 18 المصل مع اختبار cLIA.
في دراسة المرحلة الثالثة على النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 24 و 45 عامًا ، بعد متابعة متوسطة تبلغ 4.0 سنوات ، كان 91.5٪ ، 92.0٪ ، 97.4٪ ، و 47.9٪ من الأفراد الذين تلقوا Gardasil في مجموعة السكان وفقًا للبروتوكول التي تم تقييمها من أجل الاستمناع ، مضادات -HPV 6 ، anti-HPV 11 ، anti-HPV 16 و anti-HPV 18 المصل مع اختبار cLIA ، على التوالي.
سيتم متابعة الرجال الذين تم تطعيمهم بـ Gardasil في سن 16-26 عامًا في الدراسة الأساسية للبروتوكول 020 لمدة تصل إلى 10 سنوات في الدراسة الموسعة. اعتمادًا على نوع فيروس الورم الحليمي البشري ، وجد أن 48-97٪ و 82-100٪ من الأشخاص لديهم مصل مع اختبارات cLIA و IgG LIA بعد 6 سنوات من التطعيم ، على التوالي.
في المتابعة طويلة المدى عند النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 16 و 45 عامًا وفي الرجال الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 26 عامًا ، تم قياس الأشخاص الذين كانوا سلبيين لمضادات فيروس الورم الحليمي البشري 6 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 11 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 16 ، ومضاد فيروس الورم الحليمي البشري 18 ، وتم قياسه باستخدام cLIA كان الاختبار ، في نهاية الدراسة ، لا يزال محميًا من المظاهر السريرية للمرض.
دليل على استجابات مؤذية (ذاكرة مناعية)
شوهد دليل على استجابة غير طبيعية في النساء اللواتي تم تلقيحهن اللواتي كن إيجابيات المصل لأنواع فيروس الورم الحليمي البشري ذات الصلة قبل التطعيم.بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت مجموعة فرعية من النساء اللواتي تلقين جرعة إضافية من جارداسيل بعد 5 سنوات من بدء دورة التطعيم. استجابة قوية للهجوم مع مستويات GMTs المضادة لفيروس الورم الحليمي البشري أعلى من تلك التي لوحظت بعد شهر من الجرعة 3.
الأشخاص المصابون بفيروس نقص المناعة البشرية
تم إجراء دراسة أكاديمية توثق سلامة ومناعة جارداسيل في 126 شخصًا مصابًا بفيروس نقص المناعة البشرية تتراوح أعمارهم بين 7 إلى 12 عامًا (بما في ذلك 96 تم تطعيمهم بـ Gardasil). حدث الانقلاب المصلي إلى جميع المستضدات الأربعة في أكثر من 96٪ من الأشخاص. وكانت توقيت جرينتش أقل قليلاً مما ورد في دراسات أخرى على أشخاص من نفس العمر دون إصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. الصلة السريرية للاستجابة الطفيفة غير معروفة. كان ملف تعريف الأمان مشابهًا لتلك الخاصة بالمواضيع الخالية من فيروس نقص المناعة البشرية في دراسات أخرى. المستويات المقاسة من CD4 أو HIV RNA في البلازما لم تتأثر بالتطعيم.
الاستجابة المناعية لـ Gardasil باستخدام جدول بجرعتين في الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 9 و 13 عامًا
أظهرت دراسة سريرية أنه من بين الفتيات اللواتي تلقين جرعتين من لقاح فيروس الورم الحليمي البشري بفارق ستة أشهر ، كانت استجابات الأجسام المضادة لـ 4 أنواع من فيروس الورم الحليمي البشري بعد شهر واحد من آخر جرعة أقل من الاستجابات التي لوحظت بين الشابات اللائي تلقين 3 جرعات من اللقاح خلال 6 اشهر.
في الشهر السابع ، في عدد السكان لكل بروتوكول ، كانت الاستجابة المناعية للفتيات من سن 9 إلى 13 عامًا (العدد = 241) اللائي تلقين جرعتين من جارداسيل (عند 0.6 شهرًا) غير أقل وأعلى عدديًا من الاستجابة عند النساء 16 حتى سن 26 عامًا (ن = 246) الذين تلقوا 3 جرعات من جارداسيل (في 0 ، 2 ، 6 أشهر).
في متابعة لمدة 36 شهرًا ، بقي توقيت جرينتش في الفتيات (جرعتان ، ن = 86) لا يقل عن توقيت جرينتش في النساء (3 جرعات ، ن = 86) لجميع أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأربعة.
في نفس الدراسة ، في الفتيات من سن 9 إلى 13 عامًا ، كانت الاستجابة المناعية بعد جدول بجرعتين أقل عدديًا من جدول 3 جرعات (ن = 248 في الشهر 7 ؛ ن = 82 في الشهر 36). الأهمية السريرية لهذه الملاحظات غير معروفة.
لم يتم تحديد مدة الحماية لجدول جرعتين من Gardasil.
05.2 "خصائص حركية الدواء
لا ينطبق.
05.3 بيانات السلامة قبل السريرية
لم تكشف دراسات السمية أحادية الجرعة والجرعة المتكررة ودراسات التحمل المحلية عن أي خطر خاص على البشر.
تسبب جارداسيل في استجابات محددة للأجسام المضادة ضد أنواع فيروس الورم الحليمي البشري 6 و 11 و 16 و 18 في الجرذان الحوامل بعد الحقن العضلي الفردي أو المتعدد. تم نقل الأجسام المضادة لجميع أنواع فيروس الورم الحليمي البشري الأربعة إلى النسل أثناء الحمل وربما أثناء الرضاعة.لم تكن هناك آثار مرتبطة بالعلاج على معايير النمو أو السلوك أو القدرة التناسلية أو خصوبة النسل.
لم يكن لإعطاء جارداسيل لجرذان ذكور الجرذان بجرعة بشرية كاملة (120 ميكروغرامًا من البروتين الكلي) أي تأثير على القدرة الإنجابية ، بما في ذلك الخصوبة وعدد الحيوانات المنوية والحركة ، ولم يلاحظ أي تغيرات واضحة في الخصيتين. على وزن الخصية.
06.0 المعلومات الصيدلانية
06.1 السواغات
كلوريد الصوديوم
L- هيستيدين
بولي سوربات 80
بلورات الصوديوم
ماء للحقن
بالنسبة للمادة المساعدة ، انظر القسم 2.
06.2 عدم التوافق
في حالة عدم وجود دراسات التوافق ، يجب عدم خلط هذا المنتج الطبي مع منتجات أخرى.
06.3 فترة الصلاحية
3 سنوات.
06.4 احتياطات خاصة للتخزين
يحفظ في الثلاجة (2 درجة مئوية - 8 درجة مئوية).
لا تجمد. احتفظ بالقنينة في الكرتون الخارجي لحمايتها من الضوء.
06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة
0.5 مل معلق في قنينة (زجاجية) مع سدادة (مطاط كلورو بيوتيل مغطى بـ FluroTec أو تفلون) وغطاء بلاستيكي قابل للفتح (ختم من الألومنيوم) ، في عبوات من 1 أو 10 أو 20 جرعة.
قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.
06.6 تعليمات الاستخدام والتداول
يجب استخدام اللقاح كما هو موفر ؛ لا يلزم التخفيف أو إعادة التكوين.
يجب إعطاء الجرعة الكاملة الموصى بها من اللقاح.
يرج جيداً قبل الاستخدام ، ويرج بعناية قبل الاستخدام مباشرة لإبقاء اللقاح معلقًا.
يجب فحص المنتجات الطبية التي يتم إعطاؤها بالحقن بصريًا بحثًا عن وجود مواد جسيمية وتغير في اللون قبل الإعطاء.
لا تستخدم اللقاح في وجود جزيئات أو إذا بدا أن اللون قد تغير.
استخدام قنينة جرعة واحدة
اسحب جرعة اللقاح 0.5 مل من القنينة أحادية الجرعة باستخدام إبرة معقمة وحقنة خالية من المواد الحافظة والمطهرات والمنظفات. بمجرد ثقب القنينة أحادية الجرعة ، يجب سحب اللقاح واستخدامه على الفور ، ويجب التخلص من القارورة.
ازالة
يجب التخلص من الأدوية غير المستخدمة والنفايات الناتجة عن هذا الدواء وفقًا للوائح المحلية.
07.0 حامل ترخيص التسويق
سانوفي باستور إم إس دي إس إن سي ، 162 شارع جان جوريس ، 69007 ليون ، فرنسا
08.0 رقم ترخيص التسويق
EU / 1/06/357/001
037311014
EU / 1/06/357/002
037311026
EU / 1/06/357/018
037311180
09.0 تاريخ أول تفويض أو تجديد التفويض
تاريخ الترخيص الأول: 20 سبتمبر 2006
تاريخ آخر تجديد: 22 سبتمبر 2011
10.0 تاريخ مراجعة النص
يونيو 2014
