زفيكس - نشرة الحزمة - منشورات

رئيسي / منشورات / 2021

زفيكس - نشرة الحزمة

دواعي الإستعمال موانع الإستعمال احتياطات الإستعمال تحذيرات التفاعلات الجرعة وطريقة الإستعمال جرعة زائدة تأثيرات غير مرغوب فيها مدة الصلاحية والتخزين

المكونات النشطة: لاميفودين

زفيكس 5 مجم / مل محلول فموي

تتوفر ملحقات عبوات Zeffix لأحجام العبوات:

زفيكس 100 مجم أقراص مغلفة
زفيكس 5 مجم / مل محلول فموي

لماذا يتم استخدام Zeffix؟ لما هذا؟

العنصر النشط الموجود في Zeffix هو لاميفودين.

يستخدم Zeffix لعلاج التهاب الكبد B المزمن (طويل الأمد) عند البالغين.

Zeffix هو دواء مضاد للفيروسات يثبط فيروس التهاب الكبد B وينتمي إلى مجموعة من الأدوية تسمى مثبطات النسخ العكسي التناظرية للنيوكليوزيد (NRTIs).

ينتج التهاب الكبد B عن فيروس يصيب الكبد ويسبب عدوى مزمنة (طويلة الأمد) ويمكن أن يتلف الكبد. يمكن استخدام زفيكس في الأشخاص الذين تضرر كبدهم ولكنهم ما زالوا يعمل بشكل طبيعي (أمراض الكبد التعويضية) وبالاقتران مع أدوية أخرى في الأشخاص الذين تضرر الكبد ولا يعمل بشكل طبيعي (مرض الكبد اللا تعويضي).

يمكن أن يقلل العلاج بزفيكس من كمية فيروس التهاب الكبد B في الجسم. يجب أن يؤدي ذلك إلى تقليل تلف الكبد وتحسين وظائف الكبد. لا يستجيب جميع الأشخاص للعلاج بزفيكس بنفس الطريقة. سيتحقق طبيبك من فعالية العلاج من خلال اختبارات الدم المنتظمة.

موانع الاستعمال عندما لا ينبغي استخدام زفيكس

لا تتناول زفيكس

إذا كنت تعاني من حساسية تجاه اللاميفودين أو أي من المكونات الأخرى لهذا الدواء
- تحدث إلى طبيبك إذا كنت تعتقد أن هذا ينطبق عليك.

احتياطات الاستخدام ما الذي يجب أن تعرفه قبل تناول زفيكس

يتعرض بعض الأشخاص الذين يتناولون زفيكس أو أدوية أخرى مماثلة لخطر متزايد من الآثار الجانبية الخطيرة. يجب أن تكون على دراية بهذه المخاطر الإضافية:

إذا كان لديك في أي وقت مضى أنواع أخرى من أمراض الكبد مثل التهاب الكبد سي
إذا كنت تعانين من السمنة المفرطة (خاصة إذا كنت امرأة).
- أخبر طبيبك إذا كان أي منها ينطبق عليك. قد تحتاج إلى مزيد من الفحوصات ، بما في ذلك اختبارات الدم ، أثناء تناول الدواء.

لا تتوقف عن تناول زفيكس بدون نصيحة طبيبك ، لأن هناك خطر أن يزداد التهاب الكبد سوءًا.إذا توقفت عن تناول زفيكس ، فسوف يراقبك طبيبك لمدة أربعة أشهر على الأقل للتحقق من أي مشاكل. سيتضمن ذلك أخذ عينات من الدم للتحقق من أي زيادات في مستويات إنزيمات الكبد ، مما قد يشير إلى تلف الكبد. انظر القسم 3 لمزيد من المعلومات حول كيفية تناول Zeffix.

حماية الآخرين

تنتشر عدوى التهاب الكبد B من خلال الاتصال الجنسي مع الأشخاص المصابين بالعدوى أو من خلال نقل الدم المصاب (على سبيل المثال ، من خلال تبادل إبر الحقن). لن يمنع Zeffix انتقال عدوى التهاب الكبد B إلى أشخاص آخرين. لحماية الأشخاص الآخرين من عدوى التهاب الكبد B.

استخدم الواقي الذكري لممارسة الجنس عن طريق الفم أو الاختراق.
لا تخاطر بالتلامس مع الدم - على سبيل المثال ، لا تتبادل الإبر.

التفاعلات: الأدوية أو الأطعمة التي قد تغير من تأثير زفيكس

أخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أو تناولت مؤخرًا أو قد تتناول أي أدوية أخرى ، بما في ذلك الأدوية العشبية أو الأدوية الأخرى التي تم شراؤها بدون وصفة طبية.

تذكر أن تخبر طبيبك أو الصيدلي إذا كنت تتناول أي دواء جديد أثناء تناول زفيكس.

يجب عدم تناول هذه الأدوية مع زفيكس:

الأدوية الأخرى التي تحتوي على لاميفودين ، تستخدم لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (تسمى أحيانًا فيروس الإيدز)
إمتريسيتابين يستخدم لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية أو عدوى فيروس التهاب الكبد ب
cladribine المُستخدم لعلاج ابيضاض الدم مشعر الخلايا
- أخبر طبيبك إذا كنت تعالج بأي من هذه الأدوية.

تحذيرات من المهم معرفة ما يلي:

حمل

إذا كنت حاملاً أو مشتبهًا به أو تخططين للحمل:

ناقش مخاطر وفوائد تناول زفيكس مع طبيبك. لا تتوقف عن تناول زفيكس بدون نصيحة طبيبك.

وقت الأكل

يمكن أن ينتقل زفيكس إلى حليب الثدي. إذا كنت ترضعين أو تخططين للإرضاع:

تحدث إلى طبيبك قبل تناول زفيكس.

السياقة واستعمال الماكنات

يمكن أن يشعرك Zeffix بالتعب ، مما قد يؤثر على قدرتك على القيادة واستخدام الآلات.

لا تقود السيارة أو تشغل الآلات إذا شعرت بالتعب.

يحتوي زفيكس على سكر ومواد حافظة

إذا كنت مصابًا بمرض السكر ، يرجى ملاحظة أن كل جرعة من Zeffix (100 مجم = 20 مل) تحتوي على 4 جم من السكروز.

زفيكس يحتوي على السكروز. إذا أخبرك طبيبك أن لديك "عدم تحمل لبعض السكريات ، فاتصل بطبيبك قبل تناول زفيكس ، فالسكروز يمكن أن يضر أسنانك.

يحتوي Zeffix أيضًا على مواد حافظة (parahydroxybenzoates) يمكن أن تسبب تفاعلات حساسية (والتي قد تحدث أيضًا مع تأخير).

الجرعة وطريقة ووقت الإدارة كيفية استخدام Zeffix: Posology

احرص دائمًا على تناول هذا الدواء تمامًا كما أخبرك طبيبك. إذا كنت في شك ، استشر طبيبك أو الصيدلي.

ابق على اتصال دائم مع طبيبك

يساعد زفيكس في السيطرة على عدوى التهاب الكبد ب ، عليك تناوله كل يوم للسيطرة على العدوى ومنع تفاقم المرض.

ابق على اتصال مع طبيبك ، ولا تتوقف عن تناول زفيكس بدون نصيحة طبيبك.

الكمية التي يجب اتخاذها

الجرعة المعتادة من زفيكس هي 20 مل (100 مجم لاميفودين) مرة واحدة في اليوم.

قد يصف لك طبيبك جرعة أقل إذا كنت تعاني من مشاكل في الكلى. يتوفر محلول Zeffix عن طريق الفم للأشخاص الذين يحتاجون إلى جرعة أقل من الموصى بها أو الذين لا يستطيعون تناول أقراص.

تحدث إلى طبيبك إذا كان هذا ينطبق عليك.

إذا كنت تتناول بالفعل دواء آخر يحتوي على لاميفودين لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، فسيستمر طبيبك في علاجك بجرعة أعلى (عادة 150 مجم مرتين في اليوم) ، لأن جرعة لاميفودين من زفيكس (100 مجم) لا تكفي للعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. إذا كنت تخطط لتغيير علاج فيروس نقص المناعة البشرية الخاص بك ، فتحدث إلى طبيبك حول هذا التغيير أولاً.

ابتلع القرص كاملاً بالماء. يمكن تناول زفيكس مع الطعام أو بدونه.

إذا نسيت تناول زفيكس

إذا نسيت تناول جرعة ، فتناولها حالما تتذكرها. ثم استمر في العلاج كما كان من قبل. لا تأخذ جرعة مضاعفة لتعويض الجرعة المنسية.

لا تتوقف عن تناول زفيكس

لا يجب أن تتوقف عن تناول زفيكس دون استشارة الطبيب ، فهناك خطر أن يزداد التهاب الكبد سوءًا (انظر القسم 2). عندما تتوقف عن تناول Zeffix ، سيراقبك طبيبك لمدة أربعة أشهر على الأقل للتحقق من أي مشاكل. سيتضمن ذلك أخذ عينات من الدم للتحقق من أي زيادات في مستويات إنزيمات الكبد ، مما قد يشير إلى تلف الكبد.

الجرعة الزائدة ماذا تفعل إذا كنت قد تناولت الكثير من زفيكس

من غير المحتمل أن يسبب تناول الكثير من زفيكس عن طريق الصدفة أي مشاكل خطيرة.إذا تناولت الكثير عن طريق الخطأ ، أخبر طبيبك أو الصيدلي ، أو اتصل بأقرب قسم للطوارئ في المستشفى للحصول على مزيد من النصائح.

الآثار الجانبية ما هي الآثار الجانبية لزفيكس

مثل جميع الأدوية ، يمكن أن يسبب هذا الدواء آثارًا جانبية ، على الرغم من عدم حدوثها لدى الجميع.

كانت الآثار الجانبية التي تم الإبلاغ عنها بشكل شائع في التجارب السريرية لـ Zeffix هي الإرهاق والتهابات الجهاز التنفسي والتهاب الحلق والصداع واضطراب المعدة والألم والغثيان والقيء والإسهال وزيادة إنزيمات الكبد والإنزيمات والمنتجات في العضلات (انظر أدناه).

رد فعل تحسسي

هذه نادرة (قد تؤثر على ما يصل إلى 1 من كل 1000 شخص). تشمل العلامات ما يلي:

انتفاخ الجفون أو الوجه أو الشفتين
صعوبة في البلع أو التنفس.
- اتصل بطبيبك على الفور إذا ظهرت عليك هذه الأعراض. توقف عن تناول زفيكس.

يعتقد أن الآثار الجانبية التي تسببها Zeffix

من الآثار الجانبية الشائعة جدًا (قد تؤثر على أكثر من 1 من كل 10 أشخاص) والتي قد تظهر في اختبارات الدم هي:

زيادة في مستوى بعض إنزيمات الكبد (الترانساميناسات) والتي قد تكون علامة على التهاب أو تلف الكبد.

أحد الآثار الجانبية الشائعة (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10 أشخاص) هو:

تشنجات وآلام في العضلات
طفح جلدي أو خلايا في أي مكان من الجسم

من الآثار الجانبية الشائعة التي قد تظهر في اختبارات الدم:

زيادة في مستوى الإنزيم المنتج في العضلات (كرياتين فوسفوكيناز) ، والذي يمكن أن يكون علامة على تلف الأنسجة.

من الآثار الجانبية النادرة جدًا (قد تظهر لدى حتى 1 من كل 10000 شخص):

الحماض اللبني (حمض اللاكتيك الزائد في الدم).

أعراض جانبية أخرى

حدثت آثار جانبية أخرى في أعداد صغيرة جدًا من الناس ولكن شيوعها الدقيق غير معروف:

انهيار الأنسجة العضلية
تفاقم مرض الكبد بعد إيقاف زفيكس أو أثناء العلاج إذا أصبح فيروس التهاب الكبد بي مقاومًا لزفيكس ، وقد يكون هذا مميتًا عند بعض الأشخاص.

من الآثار الجانبية التي قد تظهر في اختبارات الدم:

انخفاض في عدد الخلايا المسؤولة عن تخثر الدم (قلة الصفيحات الدموية).

إذا كنت تعاني من آثار جانبية

أخبر طبيبك أو الصيدلي. يتضمن ذلك أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة.

التبليغ عن الأعراض الجانبية

إذا ظهرت لديك أي أعراض جانبية ، تحدث إلى طبيبك أو الصيدلي ، وهذا يشمل أي آثار جانبية محتملة غير مذكورة في هذه النشرة. يمكنك أيضًا الإبلاغ عن الآثار الجانبية مباشرةً عبر نظام الإبلاغ الوطني. من خلال الإبلاغ عن الآثار الجانبية ، يمكنك المساعدة في توفير مزيد من المعلومات حول سلامة هذا الدواء.

انتهاء الصلاحية والاحتفاظ

احفظ هذا الدواء بعيدًا عن رؤية ومتناول أيدي الأطفال.

لا تستخدم هذا الدواء بعد تاريخ انتهاء الصلاحية المدون على العبوة الكرتونية والبليستر.

لا يجوز التخزين فوق 30 درجة مئوية.

لا تقم بإلقاء أي أدوية في مياه الصرف الصحي أو النفايات المنزلية ، اسأل الصيدلي عن كيفية التخلص من الأدوية التي لم تعد تستخدمها ، فهذا سيساعد في حماية البيئة.

معلومات أخرى

ما يحتويه زفيكس

العنصر النشط هو لاميفودين. كل قرص مغلف يحتوي على 100 ملغ لاميفودين.

المكونات الأخرى هي: السليلوز الجريزوفولفين ، نشا الصوديوم جلايكولات ، ستيرات المغنيسيوم ، هيدروكسي بروبيل ، ثاني أكسيد التيتانيوم ، ماكروغول 400 ، بولي سوربات 80 ، أكاسيد الحديد الأصفر والأحمر الاصطناعية.

كيف يبدو Zeffix وما هي محتويات العبوة

يتم توفير أقراص زفيكس المغلفة بالفيلم في عبوات كرتونية محكمة الغلق تحتوي على بثور ألومنيوم بها 28 أو 84 قرصًا.

الأقراص ملونة بالكراميل ، مغلفة بالفيلم ، على شكل كبسولة ، محدبة من الجانبين ، مع نقش "GX CG5" على جانب واحد.

قد لا يتم تسويق جميع أحجام العبوات.

نشرة حزمة المصدر: AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). تم نشر المحتوى في يناير 2016. المعلومات الموجودة قد لا تكون محدثة.
للوصول إلى أحدث إصدار ، يُنصح بالوصول إلى موقع AIFA (وكالة الأدوية الإيطالية). إخلاء المسؤولية والمعلومات المفيدة.

يمكن العثور على مزيد من المعلومات حول Zeffix في علامة التبويب "ملخص الميزات". 01.0 اسم المنتج الطبي. 02.0 التركيب النوعي والكمي. 03.0 الشكل الصيدلاني. 04.0 التفاصيل السريرية. 04.1 المؤشرات العلاجية 04.2 الجرعة وطريقة الإعطاء. 04.3 موانع الاستعمال. 04.4 التحذيرات الخاصة والاحتياطات المناسبة للاستخدام. والرضاعة 04.7 التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات 04.8 التأثيرات غير المرغوبة 04.9 الجرعة الزائدة 05.0 الخصائص الدوائية 05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية 05.2 الخصائص الحركية الدوائية 05.3 بيانات السلامة قبل السريرية 06.0 المعلومات الصيدلانية 06.1 السواغات 06.2 عدم التوافق. للتخزين 06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة. 06.6 تعليمات الاستخدام والمناولة 07.0 حامل ترخيص التسويق 08.0 رقم ترخيص التسويق 09.0 تاريخ الأول تفويض أو تجديد التفويض 10.0 تاريخ مراجعة النص 11.0 للمستحضرات الصيدلانية المشعة ، بيانات كاملة عن جرعة الإشعاع الداخلي 12.0 للأدوية الراديوية ، مزيد من التعليمات التفصيلية حول تحضير ومراقبة ESTEMPORANEA

01.0 اسم المنتج الطبي

زيفكس 5 مجم / مل محلول فموي

02.0 التركيب النوعي والكمي

يحتوي كل مل من المحلول الفموي على 5 ملغ لاميفودين

سواغ ذات تأثيرات معروفة:

السكروز 20٪ (4 جم / 20 مل)

ميثيل باراهيدروكسي بنزوات (E218) 1.5 مجم / مل

Propyl parahydroxybenzoate (E216) 0.18 مجم / مل

للحصول على القائمة الكاملة للسواغات ، انظر القسم 6.1.

03.0 الشكل الصيدلاني

حل شفهي.

واضح ، عديم اللون إلى أصفر باهت.

04.0 المعلومات السريرية

04.1 المؤشرات العلاجية

يوصف زفيكس لعلاج التهاب الكبد الوبائي ب المزمن عند المرضى البالغين الذين يعانون من:

• عوّض مرض الكبد بالدليل على التكاثر الفيروسي النشط ، وارتفاع مستويات ألانين أمينوترانسفيراز في الدم (ALT) والدليل النسيجي على التهاب الكبد النشط و / أو التليف. يجب أن يؤخذ في الاعتبار بدء العلاج باللاميفودين فقط عندما يكون استخدام عامل مضاد للفيروسات بديل مع حاجز وراثي أعلى للمقاومة غير متوفر أو مناسب (انظر القسم 5.1).

• مرض الكبد اللا تعويضي في توليفة مع عامل ثان بدون مقاومة متصالبة لللاميفودين (انظر القسم 4.2).

04.2 الجرعة وطريقة الإدارة

الجرعة

يجب أن يبدأ العلاج بزفيكس من قبل طبيب متمرس في علاج التهاب الكبد المزمن ب.

البالغون: الجرعة الموصى بها من زفيكس هي 100 مجم مرة في اليوم.

في المرضى الذين يعانون من مرض الكبد اللا تعويضي ، يجب دائمًا استخدام لاميفودين مع عامل مضاد للفيروسات آخر دون مقاومة متصالبة لللاميفودين لتقليل مخاطر المقاومة وتحقيق تثبيط سريع للفيروس.

مدة العلاج: المدة المثلى للعلاج غير معروفة.

• في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن الإيجابي HBeAg B (CHB) دون تشمع الكبد ، يجب إعطاء العلاج لمدة 6-12 شهرًا على الأقل بعد تأكيد الانقلاب المصلي HBeAg (اختفاء HBeAg و HBV DNA مع اكتشاف HBeAb) ، للحد من مخاطر الإصابة الانتكاس الفيروسي أو حتى حدوث الانقلاب المصلي HBsAg أو فقدان الفعالية (انظر القسم 4.4). يجب مراقبة مستويات مصل ALT و HBV DNA بانتظام بعد التوقف عن العلاج للكشف عن أي انتكاس فيروسي متأخر.

• في المرضى الذين يعانون من HBeAg سلبي CHB (طفرات ما قبل النواة) بدون تليف الكبد ، يجب إعطاء العلاج على الأقل حتى الانقلاب المصلي HBs أو إذا كان هناك دليل على فقدان الفعالية. مع العلاج المطول ، يوصى بالمراقبة المنتظمة للتأكد من أن استمرار العلاج المختار يظل مناسبًا للمريض.

• لا يوصى بإيقاف العلاج في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد أو تليف الكبد اللا تعويضي والمرضى الذين يخضعون لزراعة الكبد (انظر القسم 5.1).

عند التوقف عن تناول زفيكس ، يجب مراقبة المرضى بشكل دوري للتأكد من عدم انتكاس التهاب الكبد (انظر القسم 4.4).

المقاومة السريرية: في المرضى الذين يعانون من CHB ، سواء كانت إيجابية HBeAg أو HBeAg سلبية ، يمكن أن يؤدي تطوير طفرة YMDD (التيروزين-ميثيونين-أسبارتاتي-أسبارتات) لـ HBV إلى انخفاض الاستجابة العلاجية لللاميفودين ، يتضح من زيادة HBV DNA و ALT مقارنة إلى المستويات السابقة في العلاج. لتقليل خطر المقاومة في المرضى الذين عولجوا باستخدام اللاميفودين ، يجب مراعاة تعديل العلاج الأحادي إذا ظل HBV DNA قابلاً للاكتشاف بعد 24 أسبوعًا أو أكثر من العلاج.في المرضى الذين يعانون من طفرة YMDD من HBV ، يجب أخذ ذلك في الاعتبار. - مقاومة اللاميفودين (انظر القسم 5.1).

مجموعات خاصة

سكان الأطفال

لم يتم إثبات سلامة وفعالية Zeffix في الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا. يتم وصف البيانات المتاحة حاليًا في القسمين 4.4 و 5.1 ولكن لا يمكن تقديم أي توصية بشأن تحديد الوجود.

فشل كلوي

في المرضى الذين يعانون من اعتلال كلوي معتدل إلى شديد ، تزداد تركيزات اللاميفودين في مصل الدم (AUC) بسبب انخفاض التصفية الكلوية. لذلك يجب تقليل الجرعة عند المرضى الذين تقل تصفية الكرياتينين لديهم عن 50 مل / دقيقة. إذا كانت الجرعات أقل من 100 مجم مطلوبة ، فيجب استخدام محلول Zeffix عن طريق الفم (انظر الجدول 1 أدناه).

الجدول 1: جرعة Zeffix في المرضى الذين يعانون من انخفاض تصفية الكلى.

تصفية الكرياتينين (مل / دقيقة) الجرعة الأولية من محلول Zeffix عن طريق الفم جرعة الصيانة مرة واحدة في اليوم 30 - 20 مل (100 مجم) 10 مل (50 مجم) 15 - 20 مل (100 مجم) 5 مل (25 مجم) 5 - 7 مل (35 مجم) 3 مل (15 مجم) 7 مل (35 مجم) 2 مل (10 مجم)

تشير البيانات المتاحة في المرضى الذين يخضعون لغسيل الكلى المتقطع (لمدة تقل عن أو تساوي 4 ساعات من الغسيل الكلوي 2-3 مرات في الأسبوع) إلى أنه بعد تقليل جرعة اللاميفودين الأولية للتعويض عن تصفية الكرياتينين ، لا يوجد أثناء غسيل الكلى غير ذلك مطلوب تغييرات الجرعة.

قصور كبدي

تظهر البيانات التي تم الحصول عليها في المرضى الذين يعانون من قصور كبدي ، بما في ذلك مرضى الكبد المتقدم الذين ينتظرون الزرع ، أن الحرائك الدوائية لاميفودين لا تتأثر بشكل كبير بالخلل الكبدي. بناءً على هذه البيانات ، لا يلزم تعديل الجرعة عند مرضى القصور الكبدي إلا إذا كان مصحوبًا بقصور كلوي.

طريقة الإعطاء

يمكن تناول زفيكس مع الطعام أو بدونه.

04.3 موانع الاستعمال

فرط الحساسية للمادة الفعالة أو لأي من السواغات المدرجة في القسم 6.1.

04.4 تحذيرات خاصة واحتياطات مناسبة للاستخدام

تم إعطاء لاميفودين للأطفال (سنتان وما فوق) والمراهقون المصابون بالتهاب الكبد المزمن المعوض ب. ومع ذلك ، نظرًا لقيود البيانات ، لا يُنصح حاليًا بإعطاء اللاميفودين في مجموعة المرضى هذه (انظر القسم 5.1).

لم يتم إثبات فعالية اللاميفودين في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الدلتا المصاحب أو التهاب الكبد الوبائي سي ويوصى بالحذر.

توجد بيانات محدودة عن استخدام اللاميفودين في مرضى HBeAg السلبي (طفرات ما قبل النواة) وفي المرضى الذين يتلقون أنظمة مثبطة للمناعة مصاحبة ، بما في ذلك العلاج الكيميائي للسرطان.يجب استخدام لاميفودين بحذر في مثل هؤلاء المرضى.

يجب مراقبة المرضى بانتظام أثناء العلاج بزفيكس. يجب مراقبة مستويات مصل ALT و HBV DNA على فترات 3 أشهر وفي المرضى المصابين بفيروس HBeAg ، يجب تقييم HBeAg كل 6 أشهر.

اشتعال التهاب الكبد

اشتعال أثناء العلاج: تعتبر التفاقمات التلقائية لالتهاب الكبد B المزمن شائعة نسبيًا وتتميز بارتفاعات عابرة في ALT في الدم. بعد بدء العلاج المضاد للفيروسات ، قد يزيد ALT في المصل في بعض المرضى بينما تنخفض مستويات DNA HBV في الدم. في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المعوضة ، لم تكن هذه الارتفاعات في مصل ALT مصحوبة بشكل عام بزيادة تراكيز البيليروبين في الدم أو علامات عدم المعاوضة الكبدية.

مع العلاج لفترات طويلة ، تم التعرف على مجموعات فرعية من الفيروس HBV ذات قابلية منخفضة لللاميفودين (HBV YMDD mutant). في بعض المرضى يمكن أن يؤدي تطور طفرة HBV YMDD إلى تفاقم التهاب الكبد الذي يتضح بشكل رئيسي من خلال ارتفاع قيم المصل ALT وعودة HBV DNA (انظر القسم 4.2). في المرضى الذين يعانون من طفرة HBV YMDD ، ينبغي النظر في إضافة عامل ثانٍ دون مقاومة متصالبة لللاميفودين (انظر القسم 5.1).

تفاقم بعد التوقف عن العلاج: لوحظ تفاقم حاد للالتهاب الكبدي في المرضى الذين توقفوا عن علاج التهاب الكبد B وتم إثباته بشكل عام من خلال زيادة ALT في المصل وعودة ظهور HBV-DNA. في دراسات المرحلة الثالثة الخاضعة للرقابة مع عدم وجود علاج متابعة نشط ، كان معدل حدوث ارتفاعات ALT بعد العلاج (أكثر من ثلاثة أضعاف خط الأساس) أعلى في المرضى الذين عولجوا باللاميفودين (21٪) مقارنة بأولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي (8٪). ، كانت النسبة المئوية للمرضى الذين لديهم ارتفاعات بعد العلاج مرتبطة بارتفاعات البيليروبين أقل ومتشابهة في كلتا مجموعتي العلاج.انظر الجدول 3 في القسم 5.1 للحصول على مزيد من المعلومات حول تكرار ارتفاعات ALT بعد العلاج. حدثت غالبية ارتفاعات ALT بعد العلاج بين 8 و 12 أسبوعًا بعد العلاج. كانت معظم الأحداث محدودة ذاتيًا ، ولكن حدثت بعض الوفيات لوحظت. إذا تم إيقاف Zeffix ، يجب مراقبة المرضى بشكل دوري على حد سواء سريريًا ومن خلال تقييم الاختبار . وظائف الكبد في المصل (ALT ومستويات البيليروبين) لمدة أربعة أشهر على الأقل ، وبعد ذلك وفقًا لما تتطلبه الممارسة السريرية.

تفاقم في مرضى تليف الكبد اللا تعويضي: متلقي الزرع والمرضى الذين يعانون من تليف الكبد اللا تعويضي معرضون بشكل متزايد لخطر تكاثر الفيروس النشط.بسبب ضعف وظائف الكبد لدى هؤلاء المرضى ، فإن إعادة تنشيط التهاب الكبد بسبب التوقف عن تناول اللاميفودين أو فقدان الفعالية أثناء العلاج قد يؤدي إلى إزالة تعويضات شديدة ، بل ومميتة. من أجل وظائف الكلى والكبد والاستجابة المضادة للفيروسات أثناء العلاج (على الأقل كل شهر) ، وإذا توقف العلاج لأي سبب ، لمدة 6 أشهر على الأقل بعد العلاج. يجب أن تتضمن المعلمات المعملية المراد مراقبتها (كحد أدنى) مصل ALT ، البيليروبين ، الألبومين ، BUN ، الكرياتينين والحالة الفيروسية: مستضدات HBV / الأجسام المضادة ، وحيثما أمكن ، تركيزات الحمض النووي في الدم من "HBV. يجب مراقبة المرضى الذين يعانون من علامات الفشل الكبدي أثناء العلاج أو بعده بشكل متكرر حسب الاقتضاء.

بالنسبة للمرضى الذين لديهم دليل على التهاب الكبد المتكرر بعد العلاج ، لا توجد بيانات كافية حول فائدة إعادة بدء لاميفودين.

عدوى فيروس نقص المناعة البشرية

في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يتلقون ، أو على وشك تلقي ، علاج لاميفودين أو مزيج لاميفودين / زيدوفودين ، يجب الحفاظ على جرعة لاميفودين الموصوفة لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية (عادة 150 مجم مرتين يوميًا). يوم بالاشتراك مع مضادات الفيروسات القهقرية الأخرى). في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لا يحتاجون إلى علاج مضاد للفيروسات القهقرية ، هناك خطر حدوث طفرة في فيروس نقص المناعة البشرية عند استخدام لاميفودين بمفرده لعلاج التهاب الكبد المزمن ب.

انتقال التهاب الكبد ب

لا توجد معلومات عن انتقال فيروس التهاب الكبد B من الأم إلى الجنين عند النساء الحوامل المعالجين باللاميفودين ، ويجب اتباع الإجراءات العادية الموصى بها للتحصين ضد فيروس التهاب الكبد B عند الأطفال.

يجب إخطار المرضى بأن العلاج باللاميفودين لم يثبت أنه يقلل من خطر انتقال فيروس التهاب الكبد B. لذلك يجب الاستمرار في اتخاذ الاحتياطات المناسبة.

عدم تحمل السواغات

المرضى الذين يعانون من مشاكل وراثية نادرة من عدم تحمل الفركتوز أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز أو نقص السكروز - أيزومالتاز يجب ألا يتناولوا هذا الدواء.

يجب على مريض السكري أن يضع في اعتباره أن كل جرعة من المحلول الفموي (100 مجم = 20 مل) تحتوي على 4 جرام من السكروز.

يحتوي المحلول الفموي على بروبيل وميثيل باراهيدروكسي بنزوات. يمكن أن تسبب هذه المواد رد فعل تحسسي لدى بعض الأفراد. يمكن أن يتأخر رد الفعل هذا.

الحماض اللبني وتضخم الكبد الحاد مع تنكس دهني

تم الإبلاغ عن حالات الحماض اللبني (في حالة عدم وجود نقص الأكسجة في الدم) ، والتي تكون قاتلة في بعض الأحيان ، وعادة ما تكون مرتبطة بتضخم الكبد الشديد وتنكس دهني كبدي ، باستخدام نظائر النيوكليوزيد. نظرًا لأن Zeffix هو نظير نيوكليوزيد ، لا يمكن استبعاد هذا الخطر. العلاج باستخدام يجب التوقف عن استخدام نظائر النيوكليوزيد إذا كان هناك ارتفاع سريع في مستويات ناقلات الأمين ، أو تضخم الكبد التدريجي أو الحماض الاستقلابي / اللبني مجهول السبب. . ارتبطت الحالات الخطيرة ، أحيانًا ذات النتائج المميتة ، بالتهاب البنكرياس والفشل الكبدي / أمراض الكبد الدهنية والفشل الكلوي وارتفاع مستويات اللاكتات في الدم. يجب توخي الحذر عند وصف نظائر النيوكليوزيد للمرضى (خاصة النساء البدينات) الذين يعانون من تضخم الكبد أو التهاب الكبد أو عوامل الخطر الأخرى المعروفة لأمراض الكبد وأمراض الكبد الدهنية (بما في ذلك بعض الأدوية والكحول). قد يشكل المرضى المصابون بالتهاب الكبد الوبائي سي ويعالجون بألفا إنترفيرون وريبافيرين خطرًا خاصًا. يجب متابعة هؤلاء المرضى بعناية.

ضعف الميتوكوندريا

لقد ثبت أن كلا من نظائرها من النوكليوزيد والنيوكليوتيدات في الجسم الحي الذي - التي في المختبر تسبب درجة متفاوتة من ضرر الميتوكوندريا. تم الإبلاغ عن حالات خلل وظيفي في الميتوكوندريا عند الولدان المعرضين لنظائر النيوكليوزيدات في الرحم و / أو بعد الولادة. الأحداث الضائرة الرئيسية المبلغ عنها هي اضطرابات الدم (فقر الدم ، قلة العدلات) ، الاضطرابات الأيضية (فرط لاكتات الدم وفرط شحميات الدم). تم الإبلاغ عن تأخر ظهور الاضطرابات العصبية (فرط التوتر ، والتشنجات ، والتشوهات السلوكية). يمكن أن تكون الاضطرابات العصبية عابرة أو دائمة. يتعرض كل طفل في الرحم إلى نظائرها من النوكليوزيدات والنيوكليوتيدات ، يجب أن تخضع للمتابعة السريرية والمخبرية ويجب مراقبتها بدقة لاحتمال وجود خلل وظيفي في الميتوكوندريا في حالة ظهور العلامات والأعراض ذات الصلة.

يجب عدم تناول زفيكس مع أي أدوية أخرى تحتوي على لاميفودين أو أدوية تحتوي على إمتريسيتابين.

لا ينصح بتوليف لاميفودين مع كلادريبين (انظر القسم 4.5).

04.5 التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى وأشكال التفاعل الأخرى

وقد أجريت دراسات التفاعل في البالغين فقط.

احتمالية حدوث تفاعلات التمثيل الغذائي منخفضة بسبب التمثيل الغذائي المحدود ، وانخفاض الارتباط ببروتينات البلازما ، والتخلص الكلوي شبه الكامل من المادة في شكلها غير المتغير.

يتم التخلص من لاميفودين في الغالب عن طريق الإفراز الكاتيوني النشط. يجب النظر في إمكانية التفاعلات مع المنتجات الطبية الأخرى التي يتم تناولها بشكل متزامن ، خاصة إذا كان الطريق الأساسي للتخلص منها هو الإفراز الكلوي النشط عن طريق نظام نقل الكاتيونات العضوي مثل تريميثوبريم. المنتجات الطبية الأخرى (مثل رانيتيدين ، سيميتيدين) يتم التخلص منها جزئيًا فقط بهذه الآلية ولم يظهر أنها تتفاعل مع لاميفودين.

المواد التي تفرز بشكل رئيسي عن طريق نظام الأنيون العضوي النشط أو عن طريق الترشيح الكبيبي بالكاد تؤدي إلى تفاعلات مهمة سريريًا مع لاميفودين. ينتج عن إعطاء تريميثوبريم / سلفاميثوكسازول 160 مجم / 800 مجم زيادة بنسبة 40٪ تقريبًا في مستويات لاميفودين في البلازما. لاميفودين ليس له تأثير على الحرائك الدوائية لتريميثوبريم أو سلفاميثوكسازول. ومع ذلك ، لا يلزم تعديل جرعة لاميفودين إلا إذا كان المريض يعاني من قصور كلوي.

لوحظت زيادة طفيفة في Cmax (28٪) من زيدوفودين عند تناوله مع لاميفودين ؛ ومع ذلك ، فإن التعرض الكلي (AUC) لا يتغير بشكل كبير.الزيدوفودين ليس له تأثير على الحرائك الدوائية لاميفودين (انظر القسم 5.2).

لا يُظهر لاميفودين أي تفاعل حركي دوائي مع ألفا إنترفيرون عند تناول المنتجين الدوائيين بشكل مشترك ، ومع ذلك ، لم يتم إجراء دراسات تفاعلية رسمية.

كلادريبين: في المختبر اللاميفودين يثبط الفسفرة داخل الخلايا للكلادريبين مما يؤدي إلى خطر محتمل لفقدان فعالية الكلادريبين عند دمجه في الإعداد السريري.

تدعم بعض الأدلة أيضًا وجود تفاعل محتمل بين لاميفودين وكلادريبين. لذلك ، لا ينصح بالإدارة المشتركة لللاميفودين مع الكلادريبين (انظر القسم 4.4).

04.6 الحمل والرضاعة

حمل

كمية كبيرة من البيانات عن النساء الحوامل (أكثر من 1000 حالة تعرض) لا تشير إلى أي سمية مرتبطة بالتشوهات. يمكن استخدام Zeffix أثناء الحمل إذا لزم الأمر سريريًا.

بالنسبة للمرضى الذين يعالجون باللاميفودين ثم يصبحن حوامل ، ينبغي النظر في إمكانية تكرار التهاب الكبد بعد التوقف عن تناول اللاميفودين.

وقت الأكل

استنادًا إلى أكثر من 130 زوجًا من الأمهات / الأطفال الذين يتم علاجهم من فيروس نقص المناعة البشرية ، فإن تركيزات اللاميفودين في المصل عند الرضع الذين يرضعون من أمهات يخضعن للعلاج من فيروس نقص المناعة البشرية منخفضة جدًا (حوالي 0.06-4٪ من تركيزات مصل الأم) وتنخفض تدريجيًا إلى مستويات لا يمكن اكتشافها أثناء الرضاعة الطبيعية يصل الأطفال إلى عمر 24 أسبوعًا. إن الكمية الإجمالية من اللاميفودين التي يبتلعها الرضيع رضاعة طبيعية منخفضة للغاية ، وبالتالي من المحتمل أن يؤدي هذا إلى التعرض لتأثير مضاد للفيروسات دون المستوى الأمثل. لا يؤدي التهاب الكبد B للأم إلى موانع للرضاعة الطبيعية إذا تمت إدارة الرضيع بشكل مناسب للوقاية من التهاب الكبد B عند الولادة ولا يوجد دليل على أن التركيز المنخفض من اللاميفودين في حليب الثدي يؤدي إلى تأثيرات غير مرغوب فيها عند الرضع الذين يرضعون من الثدي. تؤخذ في الاعتبار عند المرضعات التي تعالج باللاميفودين من أجل HBV مع مراعاة فائدة الرضاعة الطبيعية للطفل وفائدة العلاج للأم. إذا كان هناك انتقال لفيروس التهاب الكبد B من الأم ، على الرغم من الوقاية الكافية ، ينبغي النظر في توقف الرضاعة الطبيعية لتقليل خطر ظهور طفرات مقاومة لاميفودين عند الوليد.

خصوبة

لا تتوافر بيانات.

ضعف الميتوكوندريا

04.7 التأثيرات على القدرة على السياقة واستعمال الآلات

لم يتم إجراء أي دراسات حول التأثيرات على القدرة على القيادة واستخدام الآلات.

04.8 الآثار غير المرغوب فيها

كانت حدوث التفاعلات الضائرة والتشوهات المختبرية (باستثناء الارتفاعات في ALT و CPK ، انظر أدناه) متشابهة بين المرضى الذين عولجوا بالدواء الوهمي والذين عولجوا باللاميفودين. كانت ردود الفعل السلبية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها هي الشعور بالضيق والتعب والتهابات الجهاز التنفسي والتهاب الحلق وانزعاج اللوزتين والصداع وآلام البطن أو التشنجات والغثيان والقيء والإسهال.

التفاعلات العكسية مذكورة أدناه حسب فئة الجهاز والتردد. يتم تعيين فئات التردد فقط لتلك التفاعلات الضائرة التي تعتبر على الأقل ذات صلة سببية محتملة باللاميفودين. يتم تعريف الترددات على أنها: شائعة جدًا (≥ 1/10) ، شائعة (≥ 1/100 أ

تعتمد فئات التكرار المخصصة للتفاعلات الضائرة بشكل أساسي على الخبرة المكتسبة من التجارب السريرية التي شملت ما مجموعه 1171 مريضًا مزمنًا من التهاب الكبد B تم علاجهم باستخدام لاميفودين 100 مجم.

اضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي غير معروف قلة الصفيحات اضطرابات الجهاز المناعي نادر وذمة وعائية الاضطرابات الكبدية الصفراوية شائع جدا ارتفاع مستويات ALT (انظر القسم 4.4) تم الإبلاغ عن تفاقم التهاب الكبد الذي تم اكتشافه بشكل أساسي من خلال الارتفاعات في ALT في المصل أثناء العلاج وبعد التوقف عن تناول اللاميفودين.كانت معظم الأحداث ذاتية التحديد بطبيعتها ، ولكن لوحظت الحالات المميتة نادرًا جدًا (انظر القسم 4.4). اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد مشترك طفح جلدي ، حكة الاضطرابات العضلية الهيكلية والنسيج الضام مشترك زيادة مستويات إنزيم CPK مشترك اضطرابات العضلات ، بما في ذلك ألم عضلي وتشنجات * غير معروف انحلال الربيدات

* لم يكن التردد الذي لوحظ في التجارب السريرية في المرحلة الثالثة في مجموعة اللاميفودين أكبر مما لوحظ في مجموعة الدواء الوهمي.

تم الإبلاغ عن حالات التهاب البنكرياس واعتلال الأعصاب المحيطية (أو مذل) في المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. في مرضى التهاب الكبد B المزمن ، لم يلاحظ أي اختلاف في حدوث هذه الأحداث بين المرضى الذين عولجوا باللاميفودين والعلاج الوهمي.

تم الإبلاغ عن حالات من الحماض اللبني ، التي تكون قاتلة في بعض الأحيان ، وعادة ما ترتبط بتضخم الكبد الشديد والتنكس الدهني الكبدي ، أثناء العلاج المركب مع نظائر النيوكليوزيد في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية.

تم الإبلاغ عن حالات نادرة من الحماض اللبني في المرضى الذين عولجوا مع لاميفودين لالتهاب الكبد بي.

04.9 جرعة زائدة

لم ينتج عن إعطاء اللاميفودين بجرعات عالية بشكل خاص في دراسات السمية الحيوانية الحادة أي سمية للأعضاء. تتوافر بيانات محدودة عن عواقب الجرعة الزائدة عن طريق الفم لدى البشر ، ولم تحدث وفيات وتعافى المرضى ، ولم يتم تحديد علامات أو أعراض محددة بعد تناول جرعة زائدة.

في حالة تناول جرعة زائدة ، يجب مراقبة المريض وإعطائه علاجًا داعمًا قياسيًا مناسبًا. يمكن استخدام غسيل الكلى المستمر ، على الرغم من عدم دراسته ، في علاج الجرعة الزائدة لأن لاميفودين قابل للتبديل.

05.0 الخصائص الصيدلانية

05.1 الخصائص الديناميكية الدوائية

مجموعة العلاج الدوائي: مضادات الفيروسات للاستخدام الجهازي ، ومثبطات النيوكليوسيدات والنيوكليوتيدات المنتسخة العكسية.

كود ATC: J05AF05.

لاميفودين هو عامل مضاد للفيروسات فعال ضد فيروس التهاب الكبد B في جميع خطوط الخلايا التي تم اختبارها وفي الحيوانات المصابة تجريبياً.

في كل من الخلايا السليمة والمصابة ، يتم استقلاب اللاميفودين إلى مشتق ثلاثي الفوسفات (TP) ، وهو الشكل النشط للمنتج الأصلي. يبلغ عمر النصف داخل الخلايا لثلاثي الفوسفات في خلايا الكبد 17-19 ساعة في المختبر. يعمل لاميفودين- TP كركيزة لبوليميراز HBV الفيروسي.

يتم حظر تكوين مزيد من الحمض النووي الفيروسي عن طريق دمج lamivudine-TP في السلسلة وإنهائها لاحقًا.

لا يتداخل لاميفودين- TP مع التمثيل الغذائي الخلوي الطبيعي للديوكسينوكليوتيدات. وهو أيضًا مثبط ضعيف لبوليميراز الحمض النووي للثدييات ألفا وبيتا. علاوة على ذلك ، فإن lamivudine-TP له تأثير ضئيل على محتوى الحمض النووي لخلايا الثدييات.

في الاختبارات التي أجريت على التأثيرات المحتملة للمواد على بنية الميتوكوندريا ومحتوى ووظيفة الحمض النووي ، وجد أن لاميفودين ليس له تأثيرات سامة ملحوظة. لديها قدرة منخفضة جدًا على تقليل محتوى الحمض النووي للميتوكوندريا ، ولا يتم دمجها في الحمض النووي للميتوكوندريا بشكل دائم ولا تعمل كمثبط لـ DNA polymerase gamma للميتوكوندريا.

تجربة سريرية

خبرة في المرضى الذين يعانون من HBeAg HBeAg الإيجابي وأمراض الكبد التعويضية: في الدراسات الخاضعة للرقابة ، أدت سنة واحدة من العلاج باللاميفودين إلى كبت تكرار الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B بشكل ملحوظ [كان 34-57 ٪ من المرضى أقل من حدود الكشف عن الاختبار (اختبار تهجين محلول أبوت جينوستيكس ، LLOD pg / ml)] ، مستويات ALT الطبيعية (في 40-72 ٪ من المرضى) ، التحويل المصلي المستحث HBeAg (فقدان HBeAg واكتشاف HBeAb مع فقدان الحمض النووي HBV [عن طريق الاختبارات التقليدية] ، في 16-18٪ من المرضى) ، تحسن الصورة النسيجية (38-52٪ من المرضى لديهم ≥ 2 انخفاض النقاط وفقًا لمؤشر Knodell للنسيج النسيجي [HAI]) وانخفاض التقدم إلى التليف (في 3-17٪ من المرضى) والتقدم إلى تليف الكبد.

أظهر العلاج اللاميفودين المطول لمدة عامين إضافيين في المرضى الذين لم يتمكنوا من تحقيق الانقلاب المصلي HBeAg في الدراسات الأولية الخاضعة للرقابة لمدة عام واحد مزيدًا من التحسن في سد التليف. في المرضى الذين يعانون من طفرة HBV YMDD ، كان لدى 41/82 (50 ٪) تحسن في معايير التهاب الكبد ، وكان 40/56 (71 ٪) من المرضى دون طفرة HBV YMDD تحسن. حدث تحسن في سد التليف في 19/30 (63 ٪) من المرضى الذين ليس لديهم طفرة YMDD وفي 22/44 (50 ٪) من المرضى المصابين بالطفرة. أظهر خمسة بالمائة (3/56) من المرضى الذين لا يعانون من طفرة YMDD و 13٪ (11/82) من المرضى الذين يعانون من طفرة YMDD تدهورًا في معايير التهاب الكبد مقارنة بحالة ما قبل العلاج. حدث تطور لتليف الكبد في 4/68 (6 ٪) من المرضى الذين يعانون من طفرة YMDD ، بينما لم يكن هناك مريض غير مصاب بالطفرة يتطور إلى تليف الكبد.

في دراسة علاجية موسعة في المرضى الآسيويين (NUCB3018) كان معدل التحويل المصلي HBeAg ومعدل تطبيع ALT في نهاية فترة العلاج لمدة 5 سنوات 48٪ (28/58) و 47٪ (15/32). تمت زيادة الانقلاب المصلي HBeAg في المرضى الذين يعانون من ارتفاع مستويات ALT: 77 ٪ (20/26) من المرضى الذين يعانون من ALT> 2 ULN قبل العلاج كان لديهم انقلاب مصلي. في نهاية 5 سنوات ، كان لدى جميع المرضى مستويات الحمض النووي HBV التي كانت إما غير قابلة للاكتشاف أو أقل من مستويات ما قبل العلاج.

تم تلخيص النتائج الإضافية من الدراسة الموزعة على أساس وجود متحولة YMDD في الجدول 2.

الجدول 2: فعالية 5 سنوات - النتائج بناءً على وجود / عدم وجود متحولة YMDD (دراسة آسيوية) NUCB3018

الموضوعات٪ (عدد) YMDD متحولة / غير متحولة: معلمات HBV YMDD1 ليس YMDD1 التحويل المصلي HBeAg - كل المرضى 38 (15/40) 72 (13/18) - قيم ALT الأساسية ≤ 1 ULN2 9 (1/11) 33 (2/6) - قيم ALT الأساسية> 2 لأقصى حد عادي 60 (9/15) 100 (11/11) قيم الحمض النووي HBV التي لا يمكن اكتشافها - القيمة الأساسية 3 5 (2/40) 6 (1/18) - الأسبوع 2604 نفي 8 (2/25) 0 إيجابي 92 (23/25) 100 (4/4) إيجابي> خط الأساس 0 0 تطبيع ALT - القيمة الأساسية عادي 28 (11/40) 33 (6/18) فوق المعدل الطبيعي 73 (29/40) 68 (12/18) - الأسبوع 260 عادي 46 (13/28) 50 (2/4) فوق المعدل الطبيعي 21 (6/28) 0 فوق المعدل الطبيعي> خط الأساس 32 (9/28) 50 (2/4)

1. المرضى الذين تم تصنيفهم على أنهم طفرات YMDD هم أولئك الذين لديهم طفرات HBV YMDD ≥ 5 ٪ على الأقل اختبار سنوي واحد على الأقل خلال فترة 5 سنوات. كان المرضى المصنفون على أنهم طفرات غير YMDD هم أولئك الذين لديهم نسبة مئوية من فيروس HBV البري> 95 ٪ في المجموع. الاختبارات السنوية خلال فترة الدراسة البالغة 5 سنوات.

2. الحدود العليا للقاعدة

3. اختبار تهجين محلول أبوت الوراثي (LLOD

4. اختبار Chiron Quantiplex (LLOD 0.7 Meq / ml)

كانت بيانات المقارنة المستندة إلى وجود طفرة YMDD متاحة أيضًا للتحليل النسيجي ولكن لمدة تصل إلى ثلاث سنوات فقط. في المرضى الذين يعانون من طفرة HBV YMDD ، كان لدى 18/39 (46 ٪) تحسينات في نشاط الالتهاب التنكري و 9/39 (23) ٪) في المرضى الذين ليس لديهم الطفرة ، 20/27 (74 ٪) لديهم تحسن في نشاط الالتهاب التنكري و 2/27 (7 ٪) ساءت.

بعد التحول المصلي HBeAg ، تستمر الاستجابة المصلية والمغفرة السريرية بشكل عام بعد التوقف عن تناول اللاميفودين. ومع ذلك ، قد يحدث الانتكاس بعد الانقلاب المصلي. 39٪ من الأشخاص. لذلك ، بعد الانقلاب المصلي HBeAg ، يجب مراقبة المرضى بشكل دوري لتقييم الحفاظ على الاستجابات المصلية والسريرية. يتم الحفاظ على الاستجابة المصلية لفترات طويلة.يجب النظر في إعادة المعالجة إما باللاميفودين أو دواء بديل مضاد للفيروسات لإعادة السيطرة السريرية على HBV .

في المرضى الذين تمت متابعتهم لمدة تصل إلى 16 أسبوعًا بعد التوقف عن العلاج لمدة عام واحد ، شوهدت ارتفاعات ALT بعد العلاج بشكل متكرر لدى أولئك الذين عولجوا باللاميفودين مقارنة بمن تلقوا العلاج الوهمي. يظهر الجدول 3 مقارنة بعد العلاج لارتفاعات ALT بين الأسبوع 52 والأسبوع 68 في المرضى الذين توقفوا عن تناول lamivudine في الأسبوع 52 والمرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي طوال فترة العلاج في نفس الدراسات. كانت ارتفاعات ALT مع ارتفاع مستويات البيليروبين منخفضة ومتشابهة في المرضى الذين تعرضوا لكل من لاميفودين وهمي.

الجدول 3: ارتفاعات ALT بعد العلاج في دراستين مضبوطتين بالغفل في البالغين

القيم المتطرفة المرضى الذين يعانون من ارتفاع ALT / المرضى الذين تمت ملاحظتهم * لاميفودين الوهمي ALT ≥ مرتين من خط الأساس 37/137 (27 %) 22/116 (19 %) ALT ≥ 3 مرات خط الأساس † 29/137 (21 %) 9/116 (8 %) ALT ≥ مرتين من خط الأساس وقيم ALT المطلقة> 500 وحدة دولية / لتر 21/137 (15 %) 8/116 (7 %) ALT ≥ مرتين من خط الأساس ؛ والبيليروبين> مرتين لأقصى حد عادي و≥ مرتين من خط الأساس 1/137 (0.7 %) 1/116 (0.9 %)

* يمكن تمثيل كل مريض في فئة واحدة أو أكثر

† سمية قابلة للمقارنة مع الدرجة 3 وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية المعدلة

ULN = الحد الأعلى للطبيعي

خبرة في مرضى CHB HBeAg سلبية: تشير البيانات الأولية إلى أن فعالية اللاميفودين في مرضى HBeAg السلبي CHB مماثلة لتلك الموجودة في مرضى CHB الإيجابي HBeAg مع 71 ٪ من المرضى الذين يعانون من كبت الحمض النووي HBV أقل من حد الكشف عن الاختبار ، و 67 ٪ تطبيع ALT و 38 ٪ مع تحسن في HAI بعد عام واحد من العلاج. عندما تم سحب اللاميفودين ، أظهر معظم المرضى (70 ٪) استئناف تكاثر الفيروس. البيانات مستمدة من دراسة العلاج المطولة (NUCAB3017) في المرضى السلبيين HBeAg الذين عولجوا مع لاميفودين. بعد عامين من العلاج في هذه الدراسة ، حدث تطبيع ALT و HBV DNA غير قابل للكشف في 30/69 (43 ٪) و 32/68 (47 ٪) على التوالي ، في حين تم تسليط الضوء على التحسن في درجة الالتهاب في 18/49 (37 ٪) ) المرضى. في المرضى الذين لا يعانون من طفرة HBV YMDD ، أظهر 14/22 (64 ٪) من المرضى تحسنًا في مؤشر الالتهاب التنخر و ساء 1/22 (5 ٪) من المرضى مقارنة بحالة ما قبل العلاج. في المرضى الذين يعانون من الطفرات ، أظهر 4/26 (15٪) تحسن في مؤشر الالتهاب التنخر و 8/26 (31٪) ساءت حالة المرضى مقارنة بحالة ما قبل العلاج ، ولم يتطور أي من المرضى في أي من المجموعتين إلى تليف الكبد.

تواتر الطوارئ لطفرة HBV YMDD وتأثيرها على الاستجابة للعلاج: يؤدي العلاج باللاميفودين الأحادي إلى اختيار طفرات HBV YMDD في حوالي 24٪ من المرضى بعد عام واحد من العلاج ، والتي تزيد إلى 69٪ بعد 5 سنوات من العلاج. يرتبط تطور طفرات HBV YMDD باستجابة منخفضة للعلاج لدى بعض المرضى كما يتضح من زيادة مستويات HBV DNA وارتفاع ALT مقارنة بالمستويات السابقة أثناء العلاج ، وتطور علامات وأعراض التهاب الكبد و / أو تفاقم مؤشرات التهاب الكبد. انظر القسم 4.4).

في دراسة مزدوجة التعمية ، في المرضى الذين يعانون من HBV YMDD متحولة CHB ومرض الكبد المعوض (NUC20904) ، مع استجابة فيروسية وكيميائية حيوية منخفضة لللاميفودين (ن = 95) ، إضافة أديفوفير ديبيفوكسيل 10 ملغ مرة واحدة يوميًا في الوقت الحالي أدى نظام lamivudine 100 mg لمدة 52 أسبوعًا إلى انخفاض متوسط في DNA HBV بمقدار 4.6 لوغ 10 نسخ / مل مقارنة بزيادة متوسطة قدرها 0.3 لوغ 10 نسخ / مل في المرضى الذين عولجوا باللاميفودين وحده. حدث تطبيع مستويات ALT في 31٪ (14/45) من المرضى الذين عولجوا بالعلاج المركب مقارنة بـ 6٪ (3/47) من المرضى الذين عولجوا باللاميفودين وحده. تم الحفاظ على قمع الفيروس (دراسة المتابعة NUC20917) مع العلاج المركب خلال السنة الثانية من العلاج في الأسبوع 104 مع استمرار المرضى في التحسن في الاستجابة الفيروسية والكيميائية الحيوية.

في دراسة بأثر رجعي لتحديد العوامل المرتبطة بارتفاع الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B ، تم علاج 159 مريضًا آسيويًا إيجابيًا من HBeAg باستخدام لاميفودين وتم اتباعهم لمدة 30 شهرًا على الأقل. هؤلاء المرضى الذين لديهم مستويات DNA HBV أكبر من 200 نسخة / مل في 6 أشهر (24 أسبوعًا) من العلاج باللاميفودين لديهم فرصة 60 ٪ لتطوير طفرة YMDD مقارنة مع 8 ٪ من أولئك الذين لديهم مستويات منخفضة من الحمض النووي HBV. عند 200 نسخة / مل عند 200 نسخة / مل عند 24 أسبوعًا من العلاج باللاميفودين كان خطر الإصابة بطفرة YMDD 63٪ مقارنة بـ 13٪ بحد أقصى 1000 نسخة / مل (NUCB3009 و NUCB3018).

خبرة في مرضى الكبد اللا تعويضي: لم يتم إجراء دراسات مضبوطة بالغفل في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد اللا تعويضية لأنها اعتبرت غير مناسبة. في الدراسات غير الخاضعة للرقابة ، والتي تم فيها إعطاء لاميفودين قبل وأثناء الزرع ، تم عرض "قمع فعال" لـ HBV DNA وتطبيع ALT. عندما استمر العلاج باللاميفودين بعد الزرع ، كان هناك انخفاض في معدل إعادة العدوى بواسطة HBV ، زيادة في فقدان HBsAg ومعدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام من 76-100 ٪.

كما هو متوقع ، بسبب التثبيط المناعي المصاحب ، كان معدل ظهور طفرات HBV YMDD بعد 52 أسبوعًا من العلاج أعلى (36٪ - 64٪) في مجتمع زراعة الكبد مقارنة بمرضى CHB ذوي الكفاءة المناعية (14٪ - 32٪).

تم تسجيل أربعين مريضًا (HBeAg سلبي أو إيجابي HBeAg) مع إما مرض الكبد اللا تعويضي أو تكرار HBV بعد زرع الكبد و YMDD متحولة في ذراع الدراسة المفتوحة NUC20904. إضافة 10 ملغ أديفوفير ديبيفوكسيل مرة واحدة يوميًا في نظام لاميفودين الحالي من 100 ملغ لمدة 52 أسبوعًا ، أظهر انخفاضًا متوسطًا في DNA HBV بمقدار 4.6 لوغ 10 نسخ / مل. كان هناك أيضًا تحسن في وظائف الكبد بعد عام واحد من العلاج.تم الحفاظ على كبت الفيروس (دراسة متابعة NUC20917) مع العلاج المركب أثناء العلاج. السنة الثانية من العلاج في الأسبوع 104 وكان لدى معظم المرضى تحسن في علامات وظائف الكبد واستمروا في الاستفادة من العلاج السريري.

خبرة في مرضى CHB المصابين بالتليف أو تليف الكبد المتقدم: في دراسة خاضعة للتحكم الوهمي في 651 مريضًا مصابين بالتهاب الكبد B المزمن المعوض إكلينيكيًا والتليف أو تليف الكبد المؤكد نسيجياً ، أدى العلاج باللاميفودين (متوسط المدة 32 شهرًا) إلى انخفاض كبير في مستوى تطور المرض بشكل عام (34/436 ، 7.8 ٪ لاميفودين مقابل 38 /) 215 ، 17.7 ٪ للعلاج الوهمي ، p = 0.001) ، تم إثباته من خلال انخفاض كبير في نسبة المرضى الذين زادوا من قيم Child-Pugh (15/436 ، 3 ، 4 ٪ مقابل 19/215 ، 8.8 ٪ ، p = 0.023) أو الذين أصيبوا بسرطان الخلايا الكبدية (17/436 ، 3.9٪ مقابل 16/215 ، 7.4٪ ، p = 0.047). كان معدل تطور المرض الإجمالي في مجموعة اللاميفودين أعلى في الأشخاص الذين يعانون من طفرة HBV YMDD (23/209 ، 11٪) مقارنةً بأولئك الذين لم يكن لديهم طفرات HBV YMDD (11/221 ، 5٪). ومع ذلك ، كان تطور المرض في مواضيع متحولة YMDD في مجموعة لاميفودين أقل من تطور المرض في المجموعة الثانية (23/209 ، 11٪ مقابل 38/214 ، 18٪ على التوالي). حدث التحول المصلي المؤكد لـ HBeAg في 47٪ (118/252) من الأشخاص الذين عولجوا باللاميفودين و 93٪ (320/345) من الأشخاص الذين تناولوا لاميفودين أصبحوا سلبيًا لـ HBV DNA (VERSANT [الإصدار 1] ، اختبار bDNA ، LLOD

خبرة في الأطفال والمراهقين: تم إعطاء لاميفودين للأطفال والمراهقين مع CHB المعوض في دراسة مضبوطة بالغفل على 286 مريضًا تتراوح أعمارهم بين 2-17 عامًا. يتألف هؤلاء السكان في الغالب من الأطفال المصابين بالتهاب الكبد الوبائي ب. تم استخدام جرعة 3 مجم / كجم مرة واحدة يوميًا (بحد أقصى 100 مجم يوميًا) للأطفال من عمر 2 إلى 11 عامًا والجرعة 100 مجم مرة واحدة يوميًا للمراهقين بعمر 12 عامًا أو أكبر. هذا الاختبار يحتاج إلى مزيد من التحقق من صحتها. لم يكن الاختلاف في مؤشرات التحويل المصلي HBeAg (اختفاء HBeAg و HBV DNA مع الكشف عن HBeAb) بين مجموعتي الدواء الوهمي واللاميفودين ذا دلالة إحصائية في هذه المجموعة السكانية (كانت المؤشرات بعد عام واحد 13٪ (12/95) لمجموعة الدواء الوهمي مقابل 22٪ (42/191) لمجموعة اللاميفودين ؛ p = 0.057) كانت نسبة حدوث طفرة HBV YMDD مماثلة لتلك التي لوحظت في البالغين مع نطاق من 19٪ ، في الأسبوع 52 ، حتى 45٪ في المرضى المعالجين بشكل مستمر لمدة 24 شهرًا.

05.2 خصائص حركية الدواء

الامتصاص: يمتص اللاميفودين بشكل جيد من القناة الهضمية ، والتوافر البيولوجي لللاميفودين عن طريق الفم عند البالغين عادة ما بين 80 و 85٪. بعد تناوله عن طريق الفم ، يكون متوسط الوقت حتى الذروة (Tmax) لتركيز المصل الأقصى (Cmax) حوالي ساعة واحدة. عند الجرعات العلاجية ، أي 100 مجم / يوم ، يكون Cmax في حدود 1.1-1.5 ميكروغرام / مل ، والقيم الدنيا هي 0.015-0.020 ميكروغرام / مل.

يؤدي التناول المشترك لللاميفودين مع الطعام إلى تأخير في Tmax وانخفاض في Cmax (ينخفض بنسبة تصل إلى 47٪). ومع ذلك ، نظرًا لأن معدل امتصاص اللاميفودين (المحسوب من الجامعة الأمريكية بالقاهرة) لا يتأثر ، يمكن تناول اللاميفودين مع الطعام أو بدونه.

التوزيع: تظهر الدراسات التي أعقبت الإعطاء في الوريد أن متوسط حجم التوزيع هو 1.3 لتر / كغ. يُظهر لاميفودين الحرائك الدوائية الخطية في نطاق الجرعة العلاجية ويُظهر نسبة منخفضة من ارتباط البلازما بالألبومين.

تظهر البيانات المحدودة أن اللاميفودين يدخل الجهاز العصبي المركزي ويصل إلى السائل النخاعي. متوسط النسبة بين تركيز اللاميفودين في السائل الدماغي النخاعي والمصل ، 2-4 ساعات بعد تناوله عن طريق الفم ، حوالي 0.12.

التحول الأحيائي: يُفرز اللاميفودين ، دون تغيير ، عن طريق الكلى بشكل أساسي. بسبب محدودية التمثيل الغذائي الكبدي (5-10٪) وانخفاض ارتباط بروتين البلازما ، فإن احتمالية التفاعلات الأيضية للمواد الأخرى مع لاميفودين منخفضة.

الإطراح: يبلغ متوسط التصفية الجهازي لللاميفودين حوالي 0.3 لتر / ساعة / كجم. متوسط وقت الإطراح الملاحظ هو ما بين 5 و 7 ساعات. يُفرز اللاميفودين في الغالب دون تغيير في البول عن طريق الترشيح الكبيبي والإفراز النشط (نظام نقل الكاتيون العضوي). يمثل التصفية الكلوية 70٪ من التخلص من اللاميفودين.

فئات المرضى الخاصة: أظهرت الدراسات التي أجريت على مرضى القصور الكلوي أن التخلص من اللاميفودين يتأثر بالضعف الكلوي ، ويلزم تخفيض الجرعة في المرضى الذين تقل تصفية الكرياتينين لديهم عن 50 مل / دقيقة (انظر القسم 4.2).

لا تتأثر الحرائك الدوائية لللاميفودين بالضعف الكبدي. تظهر البيانات المحدودة في مرضى زراعة الكبد أن إزالة المعاوضة الكبدية لا تؤثر بشكل كبير على الحرائك الدوائية لاميفودين إلا إذا كان مصحوبًا بخلل وظيفي كلوي.

بناءً على ملف الحرائك الدوائية لللاميفودين ، فمن المتصور أنه في المرضى المسنين ، لا يكون للشيخوخة الطبيعية مع انخفاض مصاحب في وظائف الكلى أي تأثير سريري مهم على التعرض لاميفودين ، إذا استبعدنا المرضى الذين تقل تصفية الكرياتينين لديهم عن 50 مل / دقيقة (انظر القسم 4.2).

05.3 بيانات السلامة قبل السريرية

في دراسات السمية الحيوانية ، لم يكن إعطاء اللاميفودين بجرعات عالية مرتبطًا بأي سمية عضو ذات صلة. عند الجرعات العالية ، لوحظت آثار طفيفة على مؤشرات وظائف الكبد والكلى ، وكذلك انخفاضات عرضية في وزن الكبد.

تم تحديد انخفاض في عدد كرات الدم الحمراء والعدلات باعتباره التأثير الأكثر صلة سريريًا على الأرجح ، ونادرًا ما تم الإبلاغ عن هذه الأحداث في التجارب السريرية.

لم يكن اللاميفودين مطفرًا في الاختبارات البكتيرية ، ولكن ، مثل العديد من نظائرها للنيوكليوزيدات ، أظهر نشاطًا في اختبار الوراثة الخلوية في المختبر وفي اختبار سرطان الغدد الليمفاوية في الفئران. لاميفودين ليس سامة للجينات في الجسم الحي عند الجرعات التي تحفز تركيزات البلازما أعلى بحوالي 60-70 مرة من مستويات البلازما المتوقعة في البيئة السريرية. كنشاط مطفر في المختبر من لاميفودين لم يتم تأكيده عن طريق الاختبار في الجسم الحي ، ويترتب على ذلك أنه من غير المتوقع أن يشكل اللاميفودين خطراً على السمية الجينية للمرضى الذين يخضعون للعلاج.

أظهرت دراسات التكاثر الحيواني عدم وجود مسخ أو تأثير على خصوبة الذكور أو الإناث. عند إعطائه للأرانب الحوامل ، بمستويات تعرض مماثلة لتلك التي تم الحصول عليها عند البشر ، يؤدي اللاميفودين إلى الموت المبكر للجنين. لا يحدث هذا في الفئران حتى في حالات التعرض الجهازي العالية جدًا .

لم تظهر نتائج دراسات السرطنة طويلة الأمد مع لاميفودين في الجرذان والفئران أي إمكانات مسرطنة.

06.0 المعلومات الصيدلانية

06.1 السواغات

السكروز (20٪ وزن / حجم)

ميثيل باراهيدروكسي بنزوات (E218)

بروبيل باراهيدروكسي بنزوات (E216)

حامض الستريك مائي)

البروبيلين غليكول

سترات الصوديوم

نكهة الفراولة الاصطناعية

نكهة الموز الصناعية

الماء المقطر

06.2 عدم التوافق

غير ذات صلة.

06.3 فترة الصلاحية

سنتان.

بعد الافتتاح الأول: شهر واحد

06.4 احتياطات خاصة للتخزين

يحفظ فى درجة حرارة لاتزيد عن 25 درجة مئوية

06.5 طبيعة العبوة الفورية ومحتويات العبوة

عبوة تحتوي على 240 مل من محلول لاميفودين عن طريق الفم في زجاجة بيضاء غير شفافة من البولي إيثيلين عالي الكثافة (HDPE) مع إغلاق من مادة البولي بروبيلين المقاومة للأطفال. تحتوي العبوة أيضًا على محقنة من البولي إيثيلين ومحقنة جرعات فموية سعة 10 مل تتكون من جسم أسطواني من مادة البولي بروبيلين (مع تدرجات مل) ومكبس من البولي إيثيلين.

يتم توفير حقنة الجرعات الفموية لجرعة الكمية المحددة من المحلول الفموي بدقة. تعليمات الاستخدام مرفقة بالعبوة.